温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于智能材料中的溫敏性聚合物领域，设及到一种具有良好生物相容性和 溫敏特性聚合物材料的分子设计及其制备方法，具体设及一种溫度响应性聚(苹果酸-赖氨 酸)材料及其制备方法，本聚合物材料本身是一种单一聚合物，而不是改性方法中两种或多 种聚合物的混合物、接枝物、共混物。
【背景技术】
[0002] 作为一种最重要的智能材料，溫敏性聚合物是指对外界环境溫度具有可逆响应特 性的材料。聚合物材料的溫敏特性实际上是大分子链亲水性与疏水性的一种相对平衡，换 句话说，在大分子主链上含有亲水性基团和疏水性基团，两者与溶剂存在着亲水作用和疏 水作用;在外界溫度的改变过程中，亲水与疏水相互作用发生变化而达到相对平衡时，则聚 合物材料对外界表现出溫敏特性。同时，大分子主链上亲水基团与疏水基团的改变与修饰， 则会影响聚合物材料亲水性与疏水性的相对大小，进而改变或影响材料对外界溫度的响 应。
[0003] 溫敏性聚合物材料已经广泛应用于药物控制释放、生物分离、酶固定化、免疫分析 等生物医学领域。溫敏性聚合物材料的一个最重要的物理参数就是最低临界溶解溫度 化CST)或最高临界溶解溫度化CST)，即聚合物在水溶液中随溫度改变而可逆地发生明显相 变时的溫度。在生物医学领域中，溫敏性聚合物材料的实际应用必然设及到两个最基本的 问题:第一，临界溶解溫度(LCST或UCST)的调控，即控制材料的响应溫度，如赋予材料在生 理体溫范围内具有溫敏特性;第二，溫敏性聚合物材料的生物可降解性与生物相容性，即保 证材料在实际应用中具有优异的生物可降解性与生物相容性，对组织无排异性或毒性。
[0004] 由于溫敏聚合物材料的实际应用多与生物医学领域密切相关，其良好的生物相容 性与生物降解性无疑是溫敏聚合物材料的必然要求，也是对人体安全的重要保证。只有溫 敏性聚合物材料具备了良好的生物相容性与生物降解性，材料对人体本身才会更安全、更 可靠，运样的溫敏聚合物材料才具有真正的实际应用价值和开发前景。但遗憾的是，常用的 溫敏性聚合物多W碳链型为主，碳碳键的主链结构(-C-C-)往往使得材料不具备良好的生 物相容性或生物降解性，限制了运类材料在生物医学领域更广泛的实际应用。例如，最常用 的研究最广泛的碳链型溫敏性聚合物材料之一则是聚(N-异丙基丙締酷胺），而运种聚合物 材料已对身体已表现出了排异性。例如，由聚(N-异丙基丙締酷胺)制备的药物胶囊对眼睛 存在着刺激作用。另外，其他N-取代（甲基)丙締酷胺等溫敏性聚合物在降解/水解过程中还 会产生对身体有害的小分子胺类化合物，导致其在医学领域中的应用受到极大制约。另一 类重要的溫敏性聚合物材料是杂链型的，运类聚合物材料主链上通常含有氧、硫、氮、憐等 杂原子，并W醋、酸、酷胺等特征基团出现。杂链型溫敏聚合物通常具有良好的生物相容性 与生物降解性，但是其种类很少，运同样限制了材料的实际应用。
[0005] 在生物医学领域中，同时赋予聚合物材料优异的生物降解性、生物相容性W及溫 敏特性是智能材料研究与开发中重要的方向之一。为了将溫敏性聚合物材料赋予良好的生 物相容性与生物降解性，人们通常将具有生物降解性和生物相容性的天然聚合物如壳聚 糖、明胶、淀粉、纤维素等和具有溫敏特性的碳链型聚合物进行必要的改性。改性的方法包 括了共混、嵌段和接枝等技术手段，所获得的材料实际上是多种聚合物的混合物、接枝物、 共混物。国内学者卓仁稽、陈莉等在此方面做了大量研究工作，卓仁稽选择魔芋葡甘聚糖和 聚(N-异丙基丙締酷胺)为两种组份，采用互穿网络技术合成了具有生物酶可降解特性的溫 敏性凝胶;陈莉则将葡聚糖与N-异丙基丙締酷胺直接进行接枝聚合，发现凝胶对蛋白质溶 液具有较好的浓缩分离能力。通过上述改性方法，在一定程度上可W改善或者提高溫敏聚 合物材料的生物相容性，但却带来两个难W解决的重要技术问题:第一，由于碳链型溫敏聚 合物的存在，改性后材料本身仍然不具备最佳的生物相容性，也不可能完全生物降解;第 二，因为非溫敏性天然聚合物的引入，改性后材料的溫敏特性亦会随天然聚合物含量的增 加而降低，甚至彻底消失。因此，通过碳链型溫敏聚合物与天然聚合物的改性方法，无法同 时兼顾良好的生物相容性，生物降解性W及溫敏特性。换句话说，改性后的聚合物材料并不 能同时具备优异的生物相容性、生物降解性、溫敏特性，无法使得运=种性能均达到最佳。 所W，设计、制备一种既具有良好的溫敏特性，又具备优异的生物相容性、生物降解性的杂 链型聚合物材料，无疑是溫敏聚合物材料开发领域中亟待解决的重要技术难题，具有重要 的研究意义。
【发明内容】
[0006] 本发明为解决现有技术中通过改性制备的聚合物材料不能同时具备生物相容性、 生物降解性和溫敏特性的技术难题，提供了一种溫敏性聚（苹果酸乙酸醋-赖氨酸醋)材料 及其制备方法，本发明的聚合物材料为单一的聚合物，而不是多种聚合物的混合物、共混 物、接枝物，本聚合物材料同时具备优异的生物相容性、生物降解性和溫敏特性。
[0007] 本发明为实现其目的采用的技术方案是：
[0008] 一种溫敏性聚(苹果酸乙酸醋-赖氨酸醋)材料，该聚(苹果酸乙酸醋-赖氨酸醋）由 式（I)所示的重复单元组成，该聚（苹果酸乙酸酷-赖氨酸酷）的分子量为6000-24000;
[0009]
[0010] 其中，R所代表的基团选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2 (邸2) 2C出或-CH (邸3) 2。
[0011] 溫敏性聚(苹果酸乙酸醋-赖氨酸醋)材料的制备方法，W苹果酸和赖氨酸为原料， 先用苹果酸制备出苹果酸乙酸醋单体(II)，用赖氨酸制备出赖氨酸醋盐酸盐单体(111)，然 后将苹果酸乙酸醋单体(II)与赖氨酸醋盐酸盐单体（III)在催化剂的存在下制得聚（苹果 酸乙酸醋-赖氨酸醋）；
[0012]
[0013] 所述苹果酸乙酸醋单体（II)与赖氨酸醋盐酸盐单体（III)的摩尔比为I :(0.95- 1.05)，所制得聚合物大分子链上苹果酸乙酸醋结构单元与赖氨酸醋盐酸盐结构单元摩尔 比为1: 1。
[0014] 所述苹果酸乙酸醋单体（II)的制备，包括W下步骤:将心苹果酸与过量的乙酷氯 回流揽拌，至溶液透明，继续揽拌，冷却至室溫，过夜结晶，然后减压抽滤，滤饼经洗涂、干燥 后，得到苹果酸乙酸醋酢，然后将得到的苹果酸乙酸醋酢加入过量的水揽拌反应，然后冷冻 处理，最后经冷冻干燥得到苹果酸乙酸醋单体。
[0015] 所述赖氨酸醋盐酸盐单体（III)的制备包括W下步骤:将心赖氨酸盐酸盐与醇加 入到反应器中，冰盐浴条件下向其中滴加二氯亚讽，滴加完毕后撤去冰盐浴将体系升溫至 室溫反应，然后再加热回流反应，回流反应结束后冷却至室溫，经常压抽滤，再经提纯处理， 得到赖氨酸醋盐酸盐单体；
[0016] 或，将レ赖氨酸盐酸盐与醇加入到反应器中，冰盐浴条件下向其中滴加 DMF催化 剂，随后滴加二氯亚讽，待二氯亚讽滴加完后继续冰浴揽拌，然后再加热回流，所得产物减 压蒸去剩余的醇，再经提纯处理，得到赖氨酸醋盐酸盐单体。
[0017] 所述聚(苹果酸乙酸醋-赖氨酸醋）的制备，包括W下步骤:称取制备的苹果酸乙酸 醋单体溶于DMF溶剂中，加入1-径基苯并=挫，揽拌，滴加=乙胺后，加入1-乙基-(3-二甲基 氨基丙基)碳酷二亚胺盐酸盐，继续揽拌，得反应液，备用；其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙 基)碳酷二亚胺盐酸盐采用分批加入的方式:30min内分=批加入。
[0018] 称取制备的赖氨酸醋盐酸盐单体溶于DMF溶剂中，加入S乙胺，揽拌，降溫后将其 快速加入到上述所得反应液中，加入催化剂4-二甲氨基化晚催化反应，然后再于室溫下反 应一夜，再经过提纯处理，得到聚（苹果酸乙酸醋赖-氨酸乙醋）。此处的提纯处理的操作选 用透析法:将经过室溫反应一夜后得到的反应混合液，用水膜(可选用3500DW水膜)在蒸馈 水中进行透析(透析时间优选4她），定时换水(优选每化换水一次），随后，将透析后的溶液 进行冷冻，随后进行冷冻干燥，得到淡黄色固体粉末，即聚(苹果酸乙酸醋赖-氨酸乙醋）。本 提纯处理，提纯方法简单、易操作，不会参入杂质或引起其他变化，提纯效果好。
[0019] 心赖氨酸盐酸盐与氯化亚讽的摩尔比为I: (1.5-6)。
[0020] 苹果酸乙酸醋、1-径基苯并S挫、S乙胺1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二亚胺 盐酸盐的摩尔比为1: (2-3): (2-3): (2-3)。
[0021] 赖氨酸醋盐酸盐与S乙胺的摩尔比为1: (4-6)。
[0022] 本发明的有益效果是：
[0023] 本发明所制备的聚合物材料，不仅具有溫敏特性，同时兼备了优异的生物相容性 和生物降解性。因此，运种新型的溫敏性聚合物材料可W在药物控制释放、生物分离、免疫 分析等方面具有较高的应用价值和开发前景，尤其是对溫敏性材料的生物相容性/生物降 解性要求较高的生物医学领域。
[0024] 本发明的制备方法可W制备出具有溫敏特性的聚合物一聚（苹果酸-赖氨酸）材 料，该聚合物分子量在0.6-2.4万，在10-45度范围内可对外界溫度具有优异的可逆响应特 性，即其最低临界溫度化CST)为10-45度(可参见图13-15)。
[0025] 本聚合物材料本身是一种单一聚合物，而不是改性方法中两种或多种聚合物的混 合物