一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺。
【背景技术】
[0002 ]众所周知，茶碱乙酸氨溴索又名醋溴茶碱，为茶碱类衍生物，分子式:C22H28Br2N605，为等摩尔氨溴索和茶碱乙酸形成的复盐，因此具有氨溴索和茶碱乙酸两者的药理作用和临床疗效，是一种促进排痰、改善呼吸状况，有明显的抗炎能力;现有的茶碱乙酸氨溴索在制备工艺上发现其微粒形貌、粒度分布、以及产物得率较差。
【发明内容】
[0003]为解决上述技术问题，本发明提供一种可控制其微粒形貌、粒度分布、以及产物得率的茶碱乙酸氨溴索的制备工艺。
[0004]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，包括以下步骤:
[0005]I )、在IL的反应釜中，依次加入20g茶碱，200ml蒸馏水，12g氯乙酸，加热溶解，并加入强碱溶液调节pH= 10后，回流反应1.5h，反应过程中的搅拌速度为120r/min ；
[0006]2)、反应完毕，将反应液冷却至80°C，用强酸溶液调节pH= 1-2析出晶体，冷却至室温后，抽滤，并用蒸馏水洗涤三次，在真空度-0.08?-0.1MPa，60°C条件下减压干燥4h，得到茶碱乙酸粗品；
[0007]3)、将步骤2)所得的茶碱乙酸粗品溶于蒸馏水后，并且茶碱乙酸粗品与蒸馏水质量比为1:12，保温搅拌11!，常压过滤，用蒸馏水洗涤两次，在真空度-0.08?-0.110^，60°(:条件下减压干燥5h，得到茶碱乙酸精品；
[0008]4)、将步骤3)所得的茶碱乙酸和适量氨溴索碱用200ml有机溶剂溶解后，得到混合溶液，将CO2通入结晶釜设定压力在7Mpa?20Mpa，温度范围在30°C?70°C ;高效液相栗将混合溶液打入结晶釜同时以一定流速继续通入CO2，CO2流速0.lL/min?10L/min，混合溶液流速在0.lmL/min?3.0mL/min;待溶液进样结束，维持C02流量0.lL/min?10L/min，卸压时间为0.5h?10h，；当结晶釜内中逐步降压至大气压之后，打开结晶釜收集茶碱乙酸氨溴索。
[0009]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，所述步骤I)中的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化I丐。
[0010]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，所述步骤2)中的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化I丐。
[0011]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，所述步骤4)中的结晶釜设定压力范围在8MPa?16MPa。
[0012]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，所述步骤4)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丁醇中的一种或几种混合。
[0013]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，所述步骤4)中有机溶剂的浓度范围lmg/mL?20mg/mLo
[0014]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，所述步骤4)中的高效液相栗将混合溶液打入结晶Il同时以一定流速继续通入C02，其中的一定流速在0.lmL/min?3mL/min。
[0015]与现有技术相比本发明的有益效果为:通过上述工艺，可以达到控制其微粒形貌、粒度分布、以及产物得率的效果。
【具体实施方式】
[0016]下面结合实施例，对本发明的【具体实施方式】作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0017]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，包括以下步骤:
[0018]I )、在IL的反应釜中，依次加入20g茶碱，200ml蒸馏水，12g氯乙酸，加热溶解，并加入强碱溶液调节pH= 10后，回流反应1.5h，反应过程中的搅拌速度为120r/min ；
[0019]2)、反应完毕，将反应液冷却至80°C，用强酸溶液调节pH= 1-2析出晶体，冷却至室温后，抽滤，并用蒸馏水洗涤三次，在真空度-0.08?-0.1MPa，60°C条件下减压干燥4h，得到茶碱乙酸粗品；
[0020]3)、将步骤2)所得的茶碱乙酸粗品溶于蒸馏水后，并且茶碱乙酸粗品与蒸馏水质量比为1:12，保温搅拌11!，常压过滤，用蒸馏水洗涤两次，在真空度-0.08?-0.110^，60°(:条件下减压干燥5h，得到茶碱乙酸精品；
[0021]4)、将步骤3)所得的茶碱乙酸和适量氨溴索碱用200ml有机溶剂溶解后，得到混合溶液，将CO2通入结晶釜设定压力在7Mpa?20Mpa，温度范围在30°C?70°C ;高效液相栗将混合溶液打入结晶釜同时以一定流速继续通入CO2，CO2流速0.lL/min?10L/min，混合溶液流速在0.lmL/min?3.0mL/min;待溶液进样结束，维持C02流量0.lL/min?10L/min，卸压时间为0.5h?10h，；当结晶釜内中逐步降压至大气压之后，打开结晶釜收集茶碱乙酸氨溴索。
[0022]通过上述工艺，可以达到控制其微粒形貌、粒度分布、以及产物得率的效果。
[0023]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，所述步骤I)中的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化I丐。
[0024]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，所述步骤2)中的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化I丐。
[0025]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，所述步骤4)中的结晶釜设定压力范围在8MPa?16MPa。
[0026]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，所述步骤4)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丁醇中的一种或几种混合。
[0027]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，所述步骤4)中有机溶剂的浓度范围lmg/mL?20mg/mLo
[0028]本发明的一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，所述步骤4)中的高效液相栗将混合溶液打入结晶Il同时以一定流速继续通入C02，其中的一定流速在0.lmL/min?3mL/min。
[0029]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1.一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤: 1)、在IL的反应釜中，依次加入20g茶碱，200ml蒸馏水，12g氯乙酸，加热溶解，并加入强碱溶液调节pH= 10后，回流反应1.5h，反应过程中的搅拌速度为120r/min ； 2)、反应完毕，将反应液冷却至80°C，用强酸溶液调节pH = 1-2析出晶体，冷却至室温后，抽滤，并用蒸馏水洗涤三次，在真空度-0.08?-0.1MPa，60°C条件下减压干燥4h，得到茶碱乙酸粗品； 3)、将步骤2)所得的茶碱乙酸粗品溶于蒸馏水后，并且茶碱乙酸粗品与蒸馏水质量比为1:12，保温搅拌11!，常压过滤，用蒸馏水洗涤两次，在真空度-0.08?-0.110^，60°(:条件下减压干燥5h，得到茶碱乙酸精品； 4)、将步骤3)所得的茶碱乙酸和适量氨溴索碱用200ml有机溶剂溶解后，得到混合溶液，将CO2通入结晶釜设定压力在7Mpa?20Mpa，温度范围在30°C?70°C;高效液相栗将混合溶液打入结晶釜同时以一定流速继续通入⑶2，⑶2流速0.lL/min?10L/min，混合溶液流速在0.lmL/min?3.0mL/min;待溶液进样结束，维持C02流量0.lL/min?10L/min，卸压时间为0.5h?10h，；当结晶釜内中逐步降压至大气压之后，打开结晶釜收集茶碱乙酸氨溴索。2.如权利要求1所述的茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，其特征在于，所述步骤I)中的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化I丐。3.如权利要求2所述的茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，其特征在于，所述步骤2)中的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化I丐。4.如权利要求2所述的茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，其特征在于，所述步骤4)中的结晶釜设定压力范围在8MPa?16MPa。5.如权利要求2所述的茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，其特征在于，所述步骤4)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丁醇中的一种或几种混合。6.如权利要求2所述的茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，其特征在于，所述步骤4)中有机溶剂的浓度范围lmg/ mL?20mg/ mL。7.如权利要求2所述的茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，其特征在于，所述步骤4)中的高效液相栗将混合溶液打入结晶釜同时以一定流速继续通入C02，其中的一定流速在0.lmL/min?3mL/min。
【专利摘要】本发明涉及一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，本发明的制备工艺可控制其微粒形貌、粒度分布、以及产物得率的茶碱乙酸氨溴索；包括以下步骤：1)、在1L的反应釜中，依次加入20g茶碱，200ml蒸馏水，12g氯乙酸，加热溶解，并加入强碱溶液调节pH＝10后，回流反应1.5h，反应过程中的搅拌速度为120r/min；2)、反应完毕，将反应液冷却至80℃，用强酸溶液调节pH＝1-2析出晶体，冷却至室温后，抽滤，并用蒸馏水洗涤三次，在真空度-0.08～-0.1MPa，60℃条件下减压干燥4h，得到茶碱乙酸粗品；3)、将步骤2)所得的茶碱乙酸粗品溶于蒸馏水后，并且茶碱乙酸粗品与蒸馏水质量比为1:12，保温搅拌1h，常压过滤，用蒸馏水洗涤两次，在真空度-0.08～-0.1MPa，60℃条件下减压干燥5h，得到茶碱乙酸精品。
【IPC分类】C07D473/08
【公开号】CN105566325
【申请号】CN201610003206
【发明人】周冉, 常明, 郧海丽, 王飞, 胡瑞省, 于宏伟
【申请人】石家庄学院
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年1月4日