二苯并喹嗪类化合物实体及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供具有镇痛、镇静、催眠、安定、治疗高血 压、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂症、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药性、延缓或 减轻心肌缺血再灌注损伤等作用的二苯并喹嗪生物碱类化合物实体及其用途一盐酸罗 通定结晶水合物及其制备和用途。
【背景技术】
[0002] 化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域，药物晶型和药物 水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研 究范围。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用，譬如美 国药典36版、欧洲药典6. 1版以及中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺常温在固 体以一水合物形式存在，该化合物实体在40°C左右就开始失去结晶水，72°C左右就失去全 部结晶水。最近二十多年以来，不仅是具有同一个分子式药物的晶型不断被发现，而且具有 同一母体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进展。甚至调节血糖药物达 格列嗪都在研究以达格列嗪丙二醇水合物为核心的药物制剂，该抗糖尿病药物达格列嗪不 仅含有水，而且还含有有机溶剂丙二醇。这是一个含有两分子有机溶剂的溶剂化合物，尽管 丙二醇的毒性大于水。
[0003] 热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用 来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化（李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987 年8月第一版）。差热分析法（DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴 另IJ，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定 未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，该方法尤其对于具不同晶型的同 一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前，差热分析法在我国不仅在化工、制药系统就 已广为应用，而且在复杂的中药鉴别中也开始应用（张汉明，等，珍珠粉及其伪品的差热分 析研究，中成药，1999, 21 (4): 173-175)。在晶型研究中，差示扫描（DSC)可完成药物纯度 评估、鉴别、多晶态分析等多项研究（朱兵，刘继涛.DSC在药物分析中的应用，流程工业， 2008,15:64-66)，（林克江，陈卫，尤启冬.差示扫描量热法检测那格列奈多晶型，药学 学报，2002, 37(1) :46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂贵的溶剂中才能制备，通过常 用的溶剂、温度、时间等或其它细微的改变能出乎意料的获得化合物的多晶型（杜青，平其 能.盐酸丁螺环酮的多晶型研究，中国药科大学学报，2000,31(2):102-104)。在热分析领 域，TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分析带来更多的便利。
[0004] 盐酸罗通定系二苯并喹嗪生物碱类化合物，盐酸罗通定具有镇痛、镇静、催眠、安 定、治疗高血压、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂症、治疗海洛因等药物 依赖性、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤、钙拮抗剂、保肝作 用、防止内脏牵连反应等作用。目前公开的文献仅报道了盐酸罗通定及母体化合物罗通 定的药理与临床应用状况等，如参考文献：文献1、闵清，等，左旋四氢巴马亭对小鼠实验 性肝损伤的作用，中药药理与临床2006 ;22(3、4)99 ;文献2、杜远东，赵玉珍，罗通定的药 理作用和临床应用研究进展，西北药学杂志，2012, 27 (1) :91-93 ;文献3、赵娜，等，左旋四 氢巴马汀在治疗药物成瘾中的应用研究进展，中国药物依赖性杂志，2011，20(1) :8-12 ; 文献4、庞君，周昕，颅痛定对小儿咳嗽的疗效探讨，菏泽医专学报，1999,11(3) :39 ;文 献5、王云娇，等，罗通定片镇痛、镇静作用的实验研究，中药材，2006年第29卷第7期， P713-714 ;文献6、孙聊东，孙英国，罗通定治疗快速型心律失常76例，中国新药与临床杂 志，1999, 18(3) :185-186 ;等。但到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的盐酸 罗通定结晶水合物及其制备方法和用途。
【发明内容】
[0005] 本发明所涉及的是具有镇痛、镇静、催眠、安定、治疗高血压、抗心律失常、功能 性消化不良、止咳、抗精神分裂症、治疗海洛因等药物依赖性、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药 性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤、钙拮抗剂、保肝作用、防止内脏牵连反应等作用的 二苯并喹嗪生物碱类化合物，即盐酸罗通定结晶水合物及其制备和用途，其分子式为 C21H25N04 · HC1 · η H20,其中，η = 0· 50、0· 75 等。
[0006] 本发明获得的盐酸罗通定结晶水合物，令人惊奇的是，含有结晶水的盐酸罗通定 的引湿性远低于盐酸罗通定无水物，含有结晶水的盐酸罗通定水合物比盐酸罗通定无水物 更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔 绝空气防止粘连等，而结晶性的水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。再 者，结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可 表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。
[0007] 令人惊奇的是，特征性的，本发明的结晶水合物的热分析（TG-DSC或者TG-DTA等） 图谱显示出失重平台具有强烈的对应的吸热峰，热分析图谱显示出盐酸罗通定结晶水合物 [C 21H25N04 · HC1 · 0· 5H20、C21H25N04 · HC1 · 0· 75Η20]等，用卡尔费休法测定水分结果与热分 析结果相吻合。
[0008] 即使同一化合物的不同晶型的制备或获得，在药物学上都具有现实或潜在或未来 的意义或价值，更不用说是同一药物不同结晶水合物的获得对药物学上都具有现实或潜在 或未来的意义或价值，相关药物晶体和药物结晶水合物的工作已列于国家十二五重大新药 创制科技重大专项的研究范围。新的晶体的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会 一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它 期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，药物的化合物的库的建设非常重要，不仅 是对比研究用等，本领域需要盐酸罗通定新的结晶水合物或其新的晶形。
[0009] 本发明的盐酸罗通定结晶水合物，为类白色或或微黄色的结晶，能稳定存储。将 盐酸罗通定结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验：取盐酸罗通定无水物和本发明的水 合物约2g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，在25°C、相对湿度为65%，分别于试验Oh 和12h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的结晶水合物具有 显著的差异，本发明的盐酸罗通定结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。由此可见，本 发明的盐酸罗通定结晶水合物，能稳定存储。将上述盐酸罗通定结晶水合物样品分别密闭 于遮光的西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，参照盐酸罗通定的2010版中国药典二部 的含量测定方法，测定本发明不同的实施例1、实施例3法制备的盐酸罗通定结晶水合物， 出人意料地发现，实验前后本发明的盐酸罗通定结晶水合物的含量没有明显变化（40°C， RH75% ) 〇
[0010] 表ι·引湿试验结果
[0011]
[0012]
[0013] 二苯并喹嗪生物碱类化合物--盐酸罗通定结晶水合物制备方法包括：
[0014] 方法A.称取罗通定或罗通定溶剂合物（重量单位克，g)加到一反应容器中，加 2-20倍量（体积重量比=ml :g)的水、CfC6的低分子醇中的一种或几种中到反应容器中， 搅拌下加盐酸溶液或通氯化氢气体，搅拌，调节溶液pH至4. 0以下，放置、冷却，待沉淀充分 析出、过滤，将所得固体用冷的CfQ；的低分子醇、c2 c6的低分子腈、c3-cs的低分子酮、c2-c s 的低分子醚、c2-cs低分子酯中的一种或几种洗涤所得固体，过滤，干燥，得本发明的异喹啉 类化合物一盐酸罗通定结晶水合物。
[0015] 或者方法B.将罗通定或罗通定溶剂合物（重量单位克，g)加到一反应容器中，在 其中加2-20倍量（体积重量比=ml :g)的水、Q-Ce的低分子醇中的一种或几种，搅拌下加 盐酸溶液或通氯化氢气体，搅拌使溶解，使溶液pH值至4. 0以下，于滤液中加(；-(；的低分 子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C s的低分子酮、C2-Cs的低分子醚、C2-〇JS分子酯中的的一种或 几种，放置，冷却，使结晶充分析出，过滤，用冷的Ci-Q的低分子醇、C 2-Cs的低分子醚中的一 种或几种洗涤固体，过滤，得固体，将所得固体用水与CfC6的低分子醇、C 2 C6的低分子腈、 c3-cs的低分子酮、c2-cs的低分子醚、c 2-cs低分子酯中的一种或几种，进行一次或多次重结 晶，过滤，洗涤，干燥，得本发明的二苯并喹嗪类化合物一盐酸罗通定结晶水合物。
[0016] 本发明产物的结晶或重结晶溶剂优选自：水与甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、异 丙醚、丙酮、异己酮、乙酸乙酯中的一种或几种。
[0017] 本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为Ci-Q(即：1_6个碳原子的醇）， 如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；2-6个碳原子的低级腈的碳原子数定义为（：2