一种利伐沙班中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种利伐沙班中间体的制备方法。该中间体 可以高收率、低成本且易于工业化的方式合成利伐沙班。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效的Xa抑 制剂，2008年9月在加拿大首先上市，2008年10月获得欧盟批准，2009年获得SFDA批准进 入中国，商品名为Xarelto。利伐沙班可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活 性，以剂量依赖方式延长凝血酶原时间（PT)和活化部分凝血活酶时间（APTT)，用于预防髋 关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT)和肺栓塞（PE)的形成。利伐沙班的化学名称 为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲 基）噻吩-2-甲酰胺，其结构式如下：
TO2005/068456 报道了（S) -2- ((2-氧代-3- (4- (3-氧代-4-吗啉基）苯基）-1，3-噁 唑烷-5-基）甲基）-1H-异吲哚-1，3 (2H)-二酮脱氨基保护后与5-氯噻吩-2-甲酰氯缩 合得到利伐沙班，路线如下：
但该方法存在着有待解决的弊端，邻苯二甲酰亚胺保护氨基，分子基团大，引入再脱 去不经济，且脱除邻苯二甲酰亚胺保护基时引入了有机杂质，降低了成品的纯度，为了得到 符合药用标准的原料药需付出额外的成本。另外用于合成（S)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧 代-4-吗啉基）苯基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）-1Η-异吲哚-1，3(2H)_二酮的起始原 料2- ((2S) _2_环氧乙烷基甲基）-1-H-异Π 引哚-1，3 (2H)-二酮价格昂贵，不易制备，这都提 高了最终产品利伐沙班的成本。
[0003] 在DE10300111. 5公开了另一种以5-氯噻吩-2-甲酰氯、（2S)-3-氨基丙 烷-1，2-二醇盐酸盐、4-4-(氨基苯基）吗啉-3-酮为原料合成利伐沙班的方法，合成路线 如下：
同样该方法存在着手性原料（2S)-3-氨基丙烷-1，2-二醇盐酸盐价格昂贵，合成难度 大的缺点。且该方法需使用有毒试剂如光气等，对环境污染大，不利于环保。为了从最终产 品利伐沙班中去除有毒物质，需额外的工序和成本，这降低了总收率，增大了利伐沙班合成 成本。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种步骤简单、反应条件温和、操作简便、环境友好的利伐 沙班中间体制备新方法。该中间体可以高收率、低成本的合成出利伐沙班。
[0005] 本发明提供了一种利伐沙班中间体的制备方法，该中间体结构式为
(IV)，其中R可以为甲基、对甲苯基、苯基、三氟甲基中的一 种，其特征是按以下步骤进行： 步骤1 :适宜溶剂中4-4-(氨基苯基）吗啉-3-酮（I )与S-缩水甘油在适宜的温度下 反应得到 R-4- (4- ((2, 3-二羟基丙基）胺基）苯基）吗啉-3-酮（II ); 步骤2 :R-4- (4- ((2, 3-二羟基丙基）胺基）苯基）吗啉-3-酮（II)加入有机溶剂中， 碱为缚酸剂，适宜温度下，慢慢加入取代磺酰氯或其与有机溶剂形成的溶液，选择性保护伯 羟基得化合物(III); 步骤3 :有机溶剂中，在碱和羰基化试剂存在下，化合物(III)发生闭环反应得到化合物 (IV)； 反应方程式如下：
[0006] 更具体的，本发明所述利伐沙班中间体的合成方法为： 步骤1中所用溶剂可以是水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲 苯、丙酮、三氯甲烷中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、异丙醇或其与水的混合物。
[0007] 步骤1中反应温度为25~100°C，优选40~80°C。
[0008] 步骤1中4-4-(氨基苯基）吗啉-3-酮（I )与S-缩水甘油的摩尔比为1 : 1~ 10,优选1 : 1~2。
[0009] 步骤2中所用有机溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙 腈、乙醚中的一种或多种。
[0010] 步骤2中反应温度为-30~50°C，优选-10~20°C。
[0011] 步骤2中取代磺酰氯可以是甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯中 的一种，化合物II与取代磺酰氯的摩尔比为1 : 1. 〇~1. 2。
[0012] 步骤2中，所用缚酸剂可以是三乙胺、N，N_二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸钾、 碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或多种，化合物（II)与缚酸剂的摩尔比为 1 : 1. 0 ~2. 5〇
[0013] 步骤3中所用有机溶剂可选二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲苯、二甲苯、N，N_二甲基 甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、异丙醚、乙腈中的一种或 多种。
[0014] 步骤3中反应温度可选30~120°C，优选50~80°C。
[0015] 步骤3中，所用羰基化试剂可以是羰基二咪唑或三光气，化合物(III)与羰基化试剂 的摩尔比为1 : 1~10,优选1 : 1~3。
[0016] 步骤3中，所用碱可选择有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二乙胺、N-二甲基 吡啶、吡啶中的一种或多种，或者选择无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢 钠中的一种或多种，化合物(III)与碱的摩尔比为1 : 1~3。
[0017] 本发明所述的化合物(IV)可用于合成利伐沙班。
[0018] 更进一步所述的化合物(IV)合成利伐沙班的方法为： 化合物(IV)在乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合溶剂中与叠氮化试剂如叠氮化钠反应得到下 式（V)所示的化合物。
[0019] 化合物（V)加入到乙醇、甲醇、异丙醇中的任意一种醇类溶剂中，5%的Pd/C为加 氢催化剂，20~60°C常压氢化反应完全后,过滤除去加氢催化剂，滤液滴加盐酸调节pH为 2,过滤烘干得下式(VI)所示的化合物。
[0020] 化合物(VI)加入乙酸乙酯中，三乙胺为缚酸剂与5-氯噻吩-2-甲酰氯缩合得到利 伐沙班。
[0021]
本发明所用的原料和试剂均市售可得。
[0022] 本发明的积极进步效果在于：本发明所述的制备方法原料易得，工艺简单，总收率 高，中间产物和终产品纯度高，条件温和适合工业化生产。
[0023]
【具体实施方式】： 下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但本发明的保护范 围并不限于这些实施例。
[0024] 实施例1 :R-4- (4- ((2, 3-二羟基丙基）胺基）苯基）吗啉-3-酮（II)的合成 384g(2. 0mol)4-(4-氨基苯基）吗啉-3-酮加入2400ml乙醇中，加入222g(3. Omol) S_缩水甘油，加热至回流反应30小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得450. 8 克白色固体，收率84.6%。1!1匪1?(3001抱，〇)(：13)6:2.91-3.02(111，2!1)，3.86-3.92匕2!1)，3· 95-3. 98 (m, 3H), 4. 16-4. 22 (t, 3H)，4. 34-4. 37 (m, 3H)，7. 41 (d, 2H)，7. 57 (d, 2H)。
[0025] 实施例2 :R-4_ (4- ((2, 3-二羟基丙基）胺基）苯基）吗啉-3-酮（II)的合成 192g(l. Omol) 4-(4-氨基苯基）吗啉-3-酮加入到1000ml异丙醇和200mL水配制的溶 液中，加入148g(2. 0mol)S-缩水甘油，80°C反应30小时。冷却至室温，过滤，滤饼用异丙醇 洗涤，干燥得230. 4克白色固体，收率86. 5%。
[0026] 实施例3 :R-2_羟基-3-((4-(3-氧代吗啉基）苯基）氨基）甲磺酸丙酯的合成 230g(0.86mol)R-4-(4-((2,3-二羟基丙基）胺基）苯基）吗啉-3-酮（II)加入到 1600ml二氯甲烷中，加入72. 6ml(0. 90mol)吡啶，控制0°C滴加98. 5g(0. 86mol)甲磺酰氯 和400ml二氯甲烷配制的溶液，滴毕，维持0°C搅拌反应1小时，加入2000ml水，2N盐酸调节 PH=3,搅拌分层，有机层碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后脱除二氯甲烷 得282. 5g R-2-羟基-3-((4-(3-氧代吗啉基）苯基）氨基）甲磺酸丙酯，收率95. 4%。 [0027] 实施例4 :R-2_羟基-3-((4-(3-氧代吗啉基）苯基）氨基）甲磺酸丙酯的合成 133g(0. 5mol)R-4-(4-((2, 3-二羟基丙基）胺基）苯基）吗啉-3-酮（II)加入到1400ml 四氢呋喃中，降温至-l〇°C，加入64. 6g(0. 5mol)二异丙基乙胺，慢慢滴加57. 3g(0. 5mol) 甲磺酰氯，滴毕，〇°C搅拌lh，加入2000ml乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤， 有机层无水硫酸钠干燥，减压脱除溶剂后得160. 5g R-2-羟基-3-((4-(3-氧代吗啉基）苯 基）氨基）甲磺酸丙酯，收率93. 2%。
[0028] 实施例5 :R_ (2-氧代-3- ((4- (3-氧代吗啉基）苯基）噁唑烷-5-基）甲磺酸甲 酯的合成 9001111四氢呋喃中加入172.(^(0.5111〇1)1?-2-羟基-3-((4-(3-氧代吗啉基）苯基）氨 基）甲磺酸丙酯，40.5g(0.5mol)羰基二咪唑和61.5g (0.5mol)4_二甲氨基批陡，升温至 60°C反应12小时，TLC检测反应完全，滤除不溶物，滤饼用适量四氢呋喃洗涤。滤液和洗液 合并减压浓缩至干，残余物用乙醇重结晶得白色157. 4g R-(2-氧代-3-((4-(3-氧代吗啉 基）苯基）噁唑烷-5- 基）甲磺酸甲酯，收率85.0%。4丽R