多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到92g固体;把所得固体加入到770g乙酸 乙酯中，反应体系降温至〇°C，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温度 不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的pH为3,反应液中含有少量的无机盐 白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件下 搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体74g，HPLC检查纯度 为99.6%。
[0019] 实施例5 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°C的条件下分批加入55g(1.35mol)氢化钠(含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃 450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.61mol)4-氯乙酰乙酸乙酯的混合 溶液，调节搅拌速率在310转/11^11左右，约411加完；内温升至20-25°(3搅拌511，11(：检测反应 完毕;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11°C的条件下补加 200mL四氢呋喃，待内温降至-5°C时缓慢加入lOOmL摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液，保持内 温在0°C以下，约20min加完，此时反应体系的pH为12,滴加过程中反应瓶中的固体大量增 多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到1 l〇g固体;把所得固体加入到770g乙 酸乙酯中，反应体系降温至〇°C，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温 度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的pH为4,反应液中含有少量的无机 盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件 下搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体81g，HPLC检查纯 度为99.2%。
[0020] 实施例6 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°C的条件下分批加入55g(1.35mol)氢化钠(含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃 450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.61mol)4-氯乙酰乙酸乙酯的混合 溶液，调节搅拌速率在310转/11^11左右，约411加完；内温升至20-25°(3搅拌511，11(：检测反应 完毕;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11°C的条件下补加 200mL四氢呋喃，待内温降至-5°C时缓慢加入lOOmL摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液，保持内 温在0°C以下，约20min加完，此时反应体系的pH为12,滴加过程中反应瓶中的固体大量增 多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到1 l〇g固体;把所得固体加入到770g乙 酸乙酯中，反应体系降温至〇°C，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温 度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的pH为2,反应液中含有少量的无机 盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件 下搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体86g，HPLC检查纯 度为98.7%。
[0021] 实施例7 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°C的条件下分批加入49g(1.22mol)氢化钠(含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃 450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.61mol)4-氯乙酰乙酸乙酯的混合 溶液，调节搅拌速率在310转/11^11左右，约411加完；内温升至20-25°(3搅拌511，11(：检测反应 完毕;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11°C的条件下补加 200mL四氢呋喃，待内温降至-5°C时缓慢加入lOOmL摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液，保持内 温在0°C以下，约20min加完，此时反应体系的pH为12,滴加过程中反应瓶中的固体大量增 多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到88g固体;把所得固体加入到770g乙酸 乙酯中，反应体系降温至〇°C，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温度 不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的pH为2,反应液中含有少量的无机盐 白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件下 搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体71g，HPLC检查纯度 为99.1%。
[0022] 实施例8 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°C的条件下分批加入61g(1.52mol)氢化钠(含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃 450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.61mol)4-氯乙酰乙酸乙酯的混合 溶液，调节搅拌速率在310转/11^11左右，约411加完；内温升至20-25°(3搅拌511，11(：检测反应 完毕;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11°C的条件下补加 200mL四氢呋喃，待内温降至0°C时缓慢加入100mL摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液，保持内温 在0°C以下，约20min加完，此时反应体系的pH为12,滴加过程中反应瓶中的固体大量增多， 加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到109g固体;把所得固体加入到770g乙酸乙 酯中，反应体系降温至〇°C，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温度不 变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的pH为2，反应液中含有少量的无机盐白 色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件下搅 拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体87g，HPLC检查纯度为 98.2%〇
[0023] 实施例9 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°C的条件下分批加入58g(1.4mol)氢化钠(含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃 450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.61mol)4-氯乙酰乙酸乙酯的混合 溶液，调节搅拌速率在310转/11^11左右，约411加完；内温升至20-25°(3搅拌511，11(：检测反应 完毕;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11°C的条件下补加 200mL四氢呋喃，待内温降至-5°C时缓慢加入100mL摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液，保持内 温在0°C以下，约20min加完，此时反应体系的pH为12,滴加过程中反应瓶中的固体大量增 多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到106g固体;把所得固体加入到770g乙 酸乙酯中，反应体系降温至〇°C，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温 度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的pH为2,反应液中含有少量的无机 盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件 下搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体89g，HPLC检查纯 度为98.5%。
[0024] 以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。
【主权项】
1. 一种4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于具体步骤为： (1) 在反应釜中预先加入四氢呋喃，通入惰性气体，设置内温15-25°C，搅拌条件下加入 氢化钠，加完后继续加入四氢呋喃，控制体系温度20°C滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸乙酯的混 合液反应4-6h，然后升温至20-25°C继续反应3-5h，TLC检测反应完毕，此时反应体系中出现 大量固体； (2) 将反应体系降温至-7-0°C，在搅拌条件下加入摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液调节 反应体系的pH=l1 -13，反应体系中的固体明显增多，抽滤反应液得到白色固体； (3) 将得到的白色固体加入到乙酸乙酯中，于0°C滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液， 固体逐渐溶解，调节反应体系的pH=2-4,抽滤反应液，滤液分出有机层，有机相经脱色剂脱 色后蒸除溶剂得到纯品4-甲氧基乙酰乙酸乙酯。2. 根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤（1)中 所述的4-氯乙酰乙酸乙酯与氢化钠的摩尔比为1:2-2.5。3. 根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤（1)中 所述的4-氯乙酰乙酸乙酯与氢化钠的摩尔比为1:2.2。4. 根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤(2)中 反应体系降温优选为-5°C，调节反应体系的pH优选为12。5. 根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤(3)中 调节反应体系的pH优选为3。6. 根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤(3)所 述的脱色剂为活性炭或娃藻土。
【专利摘要】本发明公开了一种4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法，具体步骤为：（1）在反应釜中加入四氢呋喃，通入惰性气体，设置内温15-25℃，加入氢化钠，控制体系温度20℃滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸乙酯的混合液反应4-6h，升温至20-25℃继续反应3-5h，TLC检测反应完毕；（2）将反应体系降温至-7-0℃，加入盐酸溶液调节反应体系的pH=11-13，抽滤反应液得到白色固体；（3）将得到的白色固体加入到乙酸乙酯中，于0℃滴加盐酸溶液，固体逐渐溶解，调节反应体系的pH=2-4，抽滤反应液，滤液分出有机层，有机相经脱色剂脱色后蒸除溶剂得到纯品4-甲氧基乙酰乙酸乙酯。本发明能在室温下进行反应，并且能够在较低温度下蒸出产品，直接有效的减少生产过程的危险性以及降低产品杂质含量。
【IPC分类】C07C67/31, C07C69/716, C07C67/30
【公开号】CN105481694
【申请号】CN201510877720
【发明人】李伟, 穆开蕊, 索华俊, 毛龙飞, 徐桂清, 郭晶晶, 陈长坡
【申请人】河南师范大学
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月4日