专利名称：一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及头孢替 法，属药物抗生素领域。
腊的制备，尤其涉及一种头孢替安酯盐酸盐的制备及纯化方
背景技术：
头孢替安(CTM)为第二代头孢菌素，其结构式如式(I)所示，头孢替安酯化可得到 头孢替安酯(Cefotiam hexetil)，其结构式如式(II)所示。
权利要求
一种如式(V)的头孢替安盐的制备方法，其特征在于包括头孢替安和酸式碳酸盐反应生成所述的头孢替安盐的步骤其中M为Na、K等。FSA00000275543300011.tif
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的酸式碳酸盐选自KHC03、NaHCO3 等常用的酸式碳酸盐；优选所述的酸式碳酸盐与头孢替安的摩尔比为头孢替安酸式碳酸 盐=1 (1 2)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于头孢替安和酸式碳酸盐进行反 应的反应溶剂可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂， 优选水、丙酮、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂，最优选丙酮和水的混合溶剂，尤其是 水丙酮体积比为1 (1 5)、优选1 (2 3)的混合溶剂。
4.一种如式(III)的头孢替安酯盐酸盐的制备方法，
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于还包括如下步骤(4)步骤(3)的酯化反应结束后，向反应液中加入还原剂水溶液/有机溶剂混合溶剂， 萃取后保留有机溶剂层；向该有机溶剂层中加入盐酸水溶液，萃取后收集盐酸层；然后用有机溶剂萃取盐酸层，收集有机层萃取液。(5)将步骤(4)得到的有机层萃取液加入到结晶溶剂中进行结晶，得到结晶悬浊液；(6)步骤(5)所得结晶悬浊液经洗涤、过滤、干燥等手段处理后得到头孢替安酯盐酸Τττ . ο
6.根据权利要求4-5所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，1-碘化乙基环己基 碳酸酯的纯化过程中采用水溶性还原剂；优选所述的还原剂可选择硫代硫酸盐、亚硫酸盐、 亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合。
7.根据权利要求4-6所述制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，所述有机溶剂可选择 乙酸乙酯，丙酮、乙腈、异丙醇，二氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙酸乙酯； 所述的还原剂水溶液可选择硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合 的水溶液，优选水溶液浓度为0. 1 lg/L，更优选0.4 0. 7g/L;所述盐酸溶液萃取，选择 萃取溶液pH为1 4、优选2 3。
8.根据权利要求4-7所述制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，用有机溶剂萃取盐酸 层之前采用碱液将酸性头孢替安酯盐酸溶液洗涤至弱碱性后，将头孢替安酯萃取到有机溶 剂中；优选碱液可用氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠中的一种或一种以上的混合碱液； 优选萃取溶液pH为7 14、优选8 9。
9.根据权利要求4-8所述制备方法，其特征在于所述步骤(5)中，所述的结晶溶剂可以 选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以 上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂；头孢 替安酯萃取液与结晶溶剂用量体积比为1 (1 5)、优选1 (2 3)；优选头孢替安酯 萃取液经渗滤膜除杂、并浓缩后加入到结晶溶剂中搅拌结晶；优选结晶溶液浓缩后静置深 度结晶；更优选结晶溶液减压浓缩至总体积的30 80%，优选50 60%;更优选静置深度 结晶温度-10 20°C，优选-5 5°C，结晶时间2 30h，优选10 15h。
10.根据权利要求4-9所述制备方法，其特征在于所述步骤(6)中，步骤(5)所得头 孢替安酯盐酸盐结晶悬浊液过滤所得滤饼可采用HCl溶解到结晶溶剂中形成的酸性结晶 溶剂进行洗涤；优选结晶溶剂可以选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲 烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的 一种或一种以上的混合溶剂；优选所述的HCl溶解到结晶溶剂中形成HCl/结晶溶剂的混合 溶液，其中HCl浓度为10 20% (重量百分比)，优选13 17%。
全文摘要
本发明公开一种头孢替安盐和头孢替胺酯盐酸盐的制备、纯化方法，该方法是采用头孢替安和酸式碳酸盐反应制备得到头孢替安盐；制备并纯化的1-碘化乙基环己基碳酸酯与头孢替安盐反应制备得到头孢替安酯。所得头孢替安酯经盐酸化、纯化后制备得到头孢替安酯盐酸盐。本发明的制备方法，制备过程简单，其纯化部分采用混合溶剂进行萃取、结晶相结合，同时在易色变步骤中加入水溶性还原剂，得到了纯度高、收率高、颜色好的成品。本发明方法制备所得头孢替安酯盐酸盐纯度大于98.5％，收率大于95％。
文档编号C07D501/12GK101948476SQ201010285979
公开日2011年1月19日 申请日期2010年9月19日 优先权日2010年9月19日
发明者史利军, 孙元强, 潘一凯, 赵申喆 申请人:苏州致君万庆药业有限公司