专利名称：一种盐酸头孢他美酯化合物及其新制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸头孢他美酯化合物及其新制法，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸头孢他美酯，其化学名称为(6R，7R)-3-甲基_7_[ (Z) _2_ (2_氨基_4_噻唑 基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲 酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，分子式=C2tlH25N5O7S2 · HCl，分子量548. 04，结构式为 <formula>formula see original document page 4</formula>
为口服第三代广谱头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很强 的抗菌活性，对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。临床上适用于敏感菌引起的下呼吸道感染、 耳、鼻、喉感染和泌尿系统感染等。关于盐酸头孢他美酯的合成方法，《中国抗生素杂志》2006年5月期、《贵州医学院 学报》2006年31卷5期、《齐鲁药事》2008年均刊登了一种盐酸头孢他美酯的制备方法，合<formula>formula see original document page 4</formula>
都是以7-ADCA和特戊酸碘甲酯为中间体，以AE-活性酯作为催化剂，结果制得的 产物纯度较差，而且提纯过程较难处理，收率低，污染严重，是一种非理想的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新路线的盐酸头孢他美酯化合物的合成方法，采用对 硝基苯酚作为活化剂，收率高，污染小，得到的产物纯度高，适合于工业化生产。为实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案一种盐酸头孢他美酯的制备方法，其包括
(1)将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸和对硝基苯酚反应，再加入 7-ADCA，搅拌反应，用盐酸调节pH值，得头孢他美酸；(2)将头孢他美酸和特戊酸碘甲酯反应，再加入盐酸成盐，得到盐酸头孢他美酯。优选地，本发明制备方法的合成路线为
<formula>formula see original document page 5</formula>其中，(I)为中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸；(II)为中间体对硝基苯酚；(III)为中间体 7-ADCA ；(IV)为中间体特戊酸碘甲酯；(V)为最终产物盐酸头孢他美酯。优选地，上述所述的方法，其中整个反应过程是在含有三乙胺的溶剂中反应，步骤 (1)的反应温度控制在5-10°C，步骤(2)的反应温度为室温。进一步优选地，上述所述的方法，所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氢 呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基亚砜、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁 酯、乙酸异丙酯，优选为二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。进一步优选地，上述所述的方法，其中步骤(1)用5% -15%的盐酸溶液调节pH值 为4. 5-7，分馏，水相用溶剂洗涤，再分馏，水相再用5% -15%的盐酸溶液调节pH值为2_4， 优选为用10%的盐酸溶液调节pH值为5-6，分馏，水相用溶剂洗涤，再分馏，水相再用10% 的盐酸溶液调节PH值为2. 5-3。进一步优选地，上述所述的方法，其中步骤(2)头孢他美酸和特戊酸碘甲酯反应 后，到入冰水中，用乙酸甲酯萃取，有机层洗涤，固体干燥剂干燥，减压蒸馏，加入异丙醇溶 解，再加入盐酸反应成盐，室温静置析晶，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥，得盐酸头孢他美酯。进一步优选地，上述所述的方法，固体干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水 氯化钙、活性氧化铝等，优选为无水硫酸钠。进一步优选地，上述所述的方法，有机层依次用5%的硫代硫酸钠水溶液、5%的碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。作为本发明一优选实施方案，盐酸头孢他美酯化合物的合成方法为(1)将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸和三乙胺加入到二氯甲烷 中，冷却到5-10°C，搅拌，加入对硝基苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入7-ADCA、 二氯甲烷和三乙胺形成的溶液，在5-10°C反应2小时，搅拌，加入水，用10%的盐酸调节pH 为5-6，分层，水相再用二氯甲烷洗涤，分层，水相用10%的盐酸调节体系的pH为2. 5-3，搅 拌，析出固体，过滤，用丙酮洗涤，在40-50°C下真空干燥，得头孢他美酸；(2)将头孢他美酸加入到N，N- 二甲基甲酰胺中，在室温搅拌至溶液变清，加入三 乙胺，搅拌10分钟，然后加入特戊酸碘甲酯，在室温搅拌反应3小时，倒入冰水中，用乙酸甲 酯萃取，有机层依次用5%的硫代硫酸钠水溶液、5%的碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗 涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，加入异丙醇搅拌溶解，滴加浓盐酸反应成盐，室温 静置析晶，抽滤，用异丙醇洗涤，得类白色固体，在40-50°C真空干燥，得产品盐酸头孢他美 酯。本发明的优点在于通过研究(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸活化， 采用对硝基苯酚作为活化基团，避免了使用二氯亚砜成为酰氯及对无水条件的严格限制， 减小了对环境的污染；避免了采用2-巯基苯并咪唑活化酯带入新的杂质，给反应后处理带 来的麻烦，影响最终产品的提纯；而且工艺简单，成本低，得到的产物纯度高。
具体实施例方式以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。本实施例中所用的中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸购自武 汉威顺达医药科技发展有限公司；中间体对硝基苯酚购自淮阳县宏源化工有限公司；中间 体7-ADCA购自江苏海通化工有限公司；中间体特戊酸碘甲酯购自武汉远城科技发展有限 公司。实施例1盐酸头孢他美酯的合成(1)将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸201g和IlOml三乙胺加入 到500ml 二氯甲烷中，冷却到10°C，搅拌，加入167g对硝基苯酚，在此温度下搅拌反应1小 时，然后加入214g7-ADCA、500ml 二氯甲烷和200ml三乙胺形成的溶液，在10°C反应2小时， 搅拌，加入3L水，用10%的盐酸调节pH为5，分层，水相再用500ml 二氯甲烷洗涤1次，分 层，水相用10%的盐酸调节体系的pH为2.5，搅拌，析出固体，过滤，用IOOml丙酮洗涤，在 50°C下真空干燥，得头孢他美酸370g，收率93. 1% ；(2)将头孢他美酸300g加入到800mlN，N- 二甲基甲酰胺中，在室温搅拌至溶液变清，加入150ml三乙胺，搅拌10分钟，然后加入194g特戊酸碘甲酯，在室温搅拌反应3小 时，倒入4L冰水中，用1500ml乙酸甲酯萃取三次，有机层依次用5%的硫代硫酸钠水溶液、 5 %的碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，加入 1500ml异丙醇搅拌溶解，滴加90ml浓盐酸反应成盐，室温静置析晶，抽滤，用200ml异丙醇 洗涤两次，得类白色固体，在50°C真空干燥，得产品盐酸头孢他美酯379. 4g，收率91.7%， 熔点:170°C (分解)。
实施例2盐酸头孢他美酯的合成(1)将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸201g和IlOml三乙胺加入到500ml 二氯乙烷中，冷却到5°C，搅拌，加入167g对硝基苯酚，在此温度下搅拌反应1小 时，然后加入214g7-ADCA、500ml 二氯乙烷和200ml三乙胺形成的溶液，在5°C反应2小时， 搅拌，加入3L水，用5%的盐酸调节pH为6，分层，水相再用500ml 二氯乙烷洗涤1次，分层， 水相用5%的盐酸调节体系的pH为3，搅拌，析出固体，过滤，用IOOml丙酮洗涤，在40°C下 真空干燥，得头孢他美酸372g，收率93. 6% ； (2)将头孢他美酸300g加入到800mlN，N- 二 甲基乙酰胺中，在室温搅拌至溶液变清，加入150ml三乙胺，搅拌10分钟，然后加入194g特 戊酸碘甲酯，在室温搅拌反应3小时，倒入4L冰水中，用1500ml乙酸甲酯萃取三次，有机层 依次用5%的硫代硫酸钠水溶液、5%的碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁 干燥，减压蒸去乙酸乙酯，加入1500ml异丙醇搅拌溶解，滴加90ml浓盐酸反应成盐，室温静 置析晶，抽滤，用200ml异丙醇洗涤两次，得类白色固体，在40°C真空干燥，得产品盐酸头孢 他美酯382. 6g，收率92.5%，熔点169°C (分解)。实施例3盐酸头孢他美酯的合成(1)将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸201g和IlOml三乙胺加入 到500ml 二氯甲烷中，冷却到8°C，搅拌，加入167g对硝基苯酚，在此温度下搅拌反应1小 时，然后加入214g7-ADCA、500ml 二氯甲烷和200ml三乙胺形成的溶液，在8°C反应2小时， 搅拌，加入3L水，用15%的盐酸调节pH为5. 5，分层，水相再用500ml 二氯甲烷洗涤1次， 分层，水相用15%的盐酸调节体系的pH为2.8，搅拌，析出固体，过滤，用IOOml丙酮洗涤， 在45°C下真空干燥，得头孢他美酸3678，收率92.3% ；(2)将头孢他美酸300g加入到800mlN，N- 二甲基甲酰胺中，在室温搅拌至溶液变 清，加入150ml三乙胺，搅拌10分钟，然后加入194g特戊酸碘甲酯，在室温搅拌反应3小 时，倒入4L冰水中，用1500ml乙酸甲酯萃取三次，有机层依次用5%的硫代硫酸钠水溶液、 5 %的碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，加入 1500ml异丙醇搅拌溶解，滴加90ml浓盐酸反应成盐，室温静置析晶，抽滤，用200ml异丙醇 洗涤两次，得类白色固体，在45°C真空干燥，得产品盐酸头孢他美酯377. 7g，收率91.3%， 熔点:170°C (分解)。实施例4结构确证将实施例1-3所得的盐酸头孢他美酯进行结构测试，所得结果如下元素分析C2tlH25N5O7S2 · HCl理论值C 43. 83%, H 4. 78%, N 12. 78%, 0 20. 44%, S 11. 70%, Cl 6. 47% ；实测值C 43. 81%, H 4. 80%, N 12. 75%, 0 20. 43%, S 11. 74%, Cl 6. 45% ；核磁数据数据1HNMR (CDCl3, ppm) δ 1. 25(s，9H)，2· 14(s，3H)，3· 36(s，2H)，4· 03(s，3H)，5· 12 (d, 1H)，5. 78 (s，2H)，5. 89 (s, 2H)，6. 02 (t, 1H)，6. 68 (s, 1H)，8. 28 (d, 1H)；IR(KBncnT1)V 3421，1778，1752，1618，1535，1371。
权利要求
一种如下所示的盐酸头孢他美酯化合物的制备方法，其包括(1)将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸和对硝基苯酚反应，再加入7-ADCA，搅拌反应，用盐酸调节pH值，得头孢他美酸；(2)将头孢他美酸和特戊酸碘甲酯反应，再加入盐酸成盐，得到盐酸头孢他美酯。FSA00000111120600011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于合成路线为<formula>formula see original document page 2</formula>其中，(I)为中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸；(II)为中间体对硝基苯酚；(III)为中间体7-ADCA；(IV)为中间体特戊酸碘甲酯；(V)为最终产物盐酸头孢他美酯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于整个反应过程是在含有三乙胺的 溶剂中反应，步骤(1)的反应温度控制在5-10°C，步骤(2)的反应温度为室温。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、 乙腈、四氢呋喃、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N, N- 二甲基亚砜、甲苯、乙酸乙 酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。
5.根据权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中用5%-15%的 盐酸溶液调节PH值为4. 5-7，分馏，水相用溶剂洗涤，再分馏，水相再用5% -15%的盐酸溶 液调节PH值为2-4。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中用10%的盐酸溶液调节pH 值为5-6，分馏，水相用溶剂洗涤，再分馏，水相再用10%的盐酸溶液调节pH值为2. 5-3。
7.根据权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中头孢他美酸和 特戊酸碘甲酯反应后，到入冰水中，用乙酸甲酯萃取，有机层洗涤，固体干燥剂干燥，减压蒸 馏，加入异丙醇溶解，再加入盐酸反应成盐，室温静置析晶，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥，得 盐酸头孢他美酯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于固体干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫 酸镁、无水氯化钙或活性氧化铝。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸头孢他美酯化合物及其新制法，其包括(1)将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸和对硝基苯酚反应，再加入7-ADCA，搅拌反应，用盐酸调节pH值，得头孢他美酸；(2)将头孢他美酸和特戊酸碘甲酯反应，再加入盐酸成盐，得到盐酸头孢他美酯。
文档编号C07D501/22GK101830912SQ20101016468
公开日2010年9月15日 申请日期2010年5月7日 优先权日2010年5月7日
发明者胡建荣 申请人:胡建荣