一种治疗敏感菌感染性疾病的盐酸头孢他美酯化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗敏感菌感染性疾病的盐酸头孢他美 酯化合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸头孢他美酯是第三代广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水解为有 抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。盐酸头孢他美酯对链球菌属（粪链球菌除外）、肺炎球 菌等革兰阳性菌，以及对大肠杆菌、克雷伯菌属、流感杆菌、淋病奈瑟菌有很强的抗菌活性， 尤其对头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗菌 活性明显。对细菌产生的0-内酰胺酶稳定。盐酸头孢他美酯对假单孢杆菌、支原体、衣原 体、肠球菌和耐药性葡萄球菌无效。
[0003] 然而，由于其基本结构同已上市的许多半合成的0-内酰胺内抗生素一样，盐酸 头孢他美酯也会形成高分子聚合物，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害 极大。现有技术大多从提高含量、降低杂质等方面来提高其稳定性。
[0004] 研宄证明，引发0 _内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高 分子聚合物含量有关。降低盐酸头孢他美酯原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定 性，使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低是降低过敏性休克 反应发生的有效途径。因此，有必要提供一种高分子聚合物含量低、性能更加优越的盐酸头 孢他美酯化合物。
【发明内容】
[0005] 本发明的第一目的就在于提供一种盐酸头孢他美酯化合物晶体，该化合物晶体较 现有技术相比，具有较低的高分子聚合物含量，稳定性好，而且随着贮存时间的延长其高分 子聚合物含量增很少。
[0006] 本发明的第二目的在于提供一种上述盐酸头孢他美酯化合物的制备方法，该方法 工艺简单，收率高，所得产品纯度高达99. 9%。
[0007] 为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案： 一种治疗敏感菌感染性疾病的盐酸头孢他美酯化合物，其特征在于，所述的化合物具 有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
[0008] 一种上述化合物的制备方法，包括以下步骤： 取盐酸头孢他美酯原料药，加入混合溶剂A中，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水 平方向上施加恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混 合溶剂；滴加完成后，静置，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥2-4小时，得到所述的盐酸头 孢他美酯化合物。
[0009] 本发明的制备方法中，所述混合溶剂A为甲醇、二甲基甲酰胺的混合溶剂，体积比 为 1:2. 5〇
[0010] 本发明的制备方法中，所述混合溶剂A的体积为盐酸头孢他美酯重量的6-8倍。
[0011] 本发明的制备方法中，所述混合溶剂A的温度为15_25°C。
[0012] 本发明的制备方法中，所述恒定磁场的磁场强度为0. 8T-1. 5T。
[0013] 本发明的制备方法中，所述丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂体积为盐酸头孢他美 酯重量8-10倍。
[0014] 本发明的制备方法中，所述丙酮、乙酸乙酯和乙醚的体积比为2:3:5。
[0015] 本发明的制备方法中，所述静置时间为3-5小时。
[0016]固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0017] 由于盐酸头孢他美酯的基本结构同已上市的许多半合成的0-内酰胺内抗生素 一样，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。研宄证明，引发e-内酰 胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。然而现有技 术大多从提高含量、降低杂质等方面来改善其稳定性，对其中的高分子聚合物含量并未提 出任何改进。
[0018] 本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的盐酸头孢他美酯新晶型 结构，并通过试验，表明该新晶型结构不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时 间的延长其高分子聚合物含量增加很少。
[0019] 同时，本发明人通过体外抗菌试验，惊喜地发现，本发明所提供的盐酸头孢他美酯 化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性，且对现有技术报道的盐酸头孢他 美酯无抗菌活性的肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活性。
[0020] 与现有技术相比，本发明具有如下优点： (1) 本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物为新晶型化合物，是一种不同于现有技术 报道的盐酸头孢他美酯化合物，经试验发现，该盐酸头孢他美酯新晶型化合物较现有技术 的盐酸头孢他美酯化合物相比，不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的 延长其高分子聚合物含量增加很少； (2) 本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗 菌活性，且对现有技术报道的盐酸头孢他美酯无抗菌活性的肠球菌、葡萄球菌也具有较强 的抗菌活性。
【附图说明】
[0021] 图1为本发明实施例1制得的盐酸头孢他美酯化合物的X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0022] 以下为本发明的【具体实施方式】，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是 限制本发明。
[0023] 实施例1:盐酸头孢他美酯化合物的制备 取盐酸头孢他美酯原料药，加入15°C的体积为盐酸头孢他美酯重量6倍的甲醇、二甲 基甲酰胺的混合溶剂A中，甲醇和二甲基甲酰胺体积比为1:2. 5,得到溶液；然后在所得溶 液的液面的水平方向上施加磁场强度为0. 8T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶 液中滴加体积为盐酸头孢他美酯重量8倍丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂，丙酮、乙酸乙 酯和乙醚的体积比为2:3:5 ;滴加完成后，静置3小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥2 小时，得到所述的盐酸头孢他美酯化合物。
[0024] 所得的盐酸头孢他美酯化合物使用粉末X射线粉末衍射测定法测定，得到如图1 所示的X射线粉末衍射图谱。
[0025] 实施例2:盐酸头孢他美酯化合物的制备 取盐酸头孢他美酯原料药，加入20°C的体积为盐酸头孢他美酯重量7倍的甲醇、二甲 基甲酰胺的混合溶剂A中，甲醇和二甲基甲酰胺体积比为1:2. 5,得到溶液；然后在所得 溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为I. 15T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向 溶液中滴加体积为盐酸头孢他美酯重量9倍丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂，丙酮、乙酸 乙酯和乙醚的体积比为2:3:5 ;滴加完成后，静置4小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3 小时，得到所述的盐酸头孢他美酯化合物。
[0026] 所得的盐酸头孢他美酯化合物使用粉末X射线粉末衍射测定法测定，得到的X射 线粉末衍射图谱与实施例1相似。
[0027] 实施例3:盐酸头孢他美酯化合物的制备 取盐酸头孢他美酯原料药，加入25°C的体积为盐酸头孢他美酯重量8倍的甲醇、二甲 基甲酰胺的混合溶剂A中，甲醇和二甲基甲酰胺体积比为1:2. 5,得到溶液；然后在所得溶 液的液面的水平方向上施加磁场强度为I. 5T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶 液中滴加体积为盐酸头孢他美酯重量10倍丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂，丙酮、乙酸乙 酯和乙醚的体积比为2:3:5 ;滴加完成后，静置5小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥4 小时，得到所述的盐酸头孢他美酯化合物。
[0028] 所得的盐酸头孢他美酯化合物使用粉末X射线粉末衍射测定法测定，得到的X射 线粉末衍射图谱与实施例1相似。
[0029] 试验例1:高分子聚合物含量比较试验 (1)加速试验 将下列各样品在温度40°C，相对湿度75%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月 取样，按照"HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物"【王建，王丹丹，洪利 娜.HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物（J)，药物分析杂志，2015,（2)】 测定各样品中聚合物的含量，并与〇天结果比较。试验结果见表1所示： 试验品：本发明实施例1制得的盐酸头孢他美酯晶体； 对照品：市售盐酸头孢他美酯原料，由珠海联邦制药股份有限公司提供。
[0030] 表1、加速试验各样品中高分子聚合物的含量
【主权项】
1. 一种治疗敏感菌感染性疾病的盐酸头孢他美酯化合物，其特征在于，所述的化合物 具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
2. 如权利要求1所述的盐酸头孢他美酯化合物，其特征在于，所述化合物的制备方法 包括以下步骤：取盐酸头孢他美酯原料药，加入混合溶剂A中，得到溶液；然后在所得溶液 的液面的水平方向上施加恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、乙酸乙 酯、乙醚的混合溶剂；滴加完成后，静置，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥2-4小时，得到所 述的盐酸头孢他美酯化合物。
3. 根据权利要求2所述的盐酸头孢他美酯化合物，其特征在于，所述混合溶剂A为甲 醇、二甲基甲酰胺的混合溶剂，体积比为1:2. 5。
4. 根据权利要求2所述的盐酸头孢他美酯化合物，其特征在于，所述混合溶剂A的体积 为盐酸头孢他美酯重量的6-8倍。
5. 根据权利要求2所述的盐酸头孢他美酯化合物，其特征在于，所述混合溶剂A的温度 为 15-25 °C。
6. 根据权利要求2所述的盐酸头孢他美酯化合物，其特征在于，所述恒定磁场的磁场 强度为 0.8T-1.5T。
7. 根据权利要求2所述的盐酸头孢他美酯化合物，其特征在于，所述丙酮、乙酸乙酯、 乙醚的混合溶剂体积为盐酸头孢他美酯重量8-10倍。
8. 根据权利要求2所述的盐酸头孢他美酯化合物，其特征在于，所述丙酮、乙酸乙酯和 乙醚的体积比为2:3:5。
9. 根据权利要求2所述的盐酸头孢他美酯化合物，其特征在于，所述静置时间为3-5小 时。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗敏感菌感染性疾病的盐酸头孢他美酯化合物，所述的盐酸头孢他美酯化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。该盐酸头孢他美酯化合物为新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的盐酸头孢他美酯，试验发现，该盐酸头孢他美酯新晶型化合物与现有技术相比，具有较低的高分子聚合物含量，且稳定性好，高分子聚合物的含量随着贮存时间的延长增加很少；同时，该化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性，且对肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活性。
【IPC分类】C07D501-22, A61P31-04, C07D501-12
【公开号】CN104788470
【申请号】CN201510215460
【发明人】于美莉, 吴爱丽
【申请人】苗怡文
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月30日