4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 在当今世界范围内，癌症已成为了快速增长的流行性疾病，严重影响着人类的健 康。因此，长期W来各国政府都对肿瘤的研究给W了高度关注，在很多方面也取得了重大进 展。药物治疗是肿瘤治疗中发展最快的，目前它已经成为了临床治疗恶性肿瘤的重要方法 之一。而从发病机理上看，酪氨酸激酶的过度表达是肿瘤发生的常见原因之一。因此发现 高效、低毒、特异性强的酪氨酸激酶抑制剂已成为当今抗肿瘤药物的研究热点。
[0003] 目前，已经上市和处于临床研究的小分子酪氨酸抑制剂较多，W布立巧布（参见 文献Expei^tOpinInvestDrugs, 2011，20(4) :577-586)为代表的化咯并S嗦衍生物，在酪 氨酸激酶的抑制过程中，表现出了较好的活性。因此合成W化咯并=嗦为母核结构的酪氨 酸激酶抑制剂成为化学界和生物界的专家学者们的研究热点之一。随着化学工作者对其祀 点和作用机理的不断研究，发明了许多合成化咯并=嗦衍生物的方法。
[0004] 2005 年，Fink(参见文献Bioorganic&medicinalchemistiTletters 2005, 15 (21) ,4774-4779)等W异氯基己酸己醋和醒类化合物为原料，在碱性条件下合成了 取代的化咯-2, 4-二甲酸二己醋，然后经N-氨基化反应、甲酯胺合环，合成了化咯并S嗦酬 结构的化合物，再WPOCI3为面代试剂发生氯代反应，最后在C-4位发生亲核取代反应完成 结构修饰，从而合成了 4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦化合物，具体合成路线如下所 示：
[0005]
【主权项】
1. 一种4-芳氨基化咯并巧，1-f] [1，2, 4]S嗦衍生物的制备方法，其特征在于它由下 述步骤组成： (1) 在氨化钢作用下，将化合物1与一氯胺发生N-氨基化反应，得到化合物2 ;
(2) 在己酸作用下，将化合物2与N，N-二甲基甲酯胺二甲缩醒在30~40°C反应，得到 化合物3 ;
(3)在对甲苯横酸存在下，将化合物3与化合物4在甲苯中回流，发生Dimroth重排反 应，其中化合物3与化合物4的摩尔比为1:1~1. 5,对甲苯横酸每隔3~5小时加一次，每 次加入的量为化合物3摩尔量的10%~20%，得到化合物5;
上述化合物1~5中的Ri、R,各自独立的代表C1~C4烷基，化合物4和化合物5中的Rs代表苯基、面代苯基、C1~C4诀基取代苯基、C1~C4締基取代苯基、节氧基取代苯基中的 任意一种。
2. 根据权利要求1所述的4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦衍生物的制备方法， 其特征在于；所述步骤（3)中，化合物4和化合物5中的Rs代表苯基、3-氯-4-氣苯基、3-己 诀基苯基、4-胆)-丙締基苯基、3-氯-4-(3-氣节氧基）苯基中的任意一种。
3. 根据权利要求1或2所述的4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦衍生物的制备方 法，其特征在于：所述步骤（1)中，化合物1与一氯胺、氨化钢的摩尔比为1:2~4:4~6。
4. 根据权利要求1或2所述的4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦衍生物的制备方 法，其特征在于：所述步骤（1)中，化合物1与一氯胺、氨化钢的摩尔比为1:3:5。
5. 根据权利要求1或2所述的4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦衍生物的制备方 法，其特征在于：所述步骤（2)中，化合物2与N，N-二甲基甲酯胺二甲缩醒、己酸的摩尔比 为1:2~3:1~2。
6. 根据权利要求1或2所述的4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦衍生物的制备方 法，其特征在于：所述步骤（2)中，化合物2与N，N-二甲基甲酯胺二甲缩醒、己酸的摩尔比 为 1:2. 2:1 ~2。
【专利摘要】本发明公开了一种4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法，该方法以3-烷基-2-氰基吡咯-4-甲酸酯为原料，依次经N-氨基化反应、与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的缩合反应、Dimroth重排反应，合成了目标化合物。与文献报道的先合成吡咯并三嗪酮，然后再进行氯代和C-4位取代基修饰的方法相比，一步实现了吡咯并三嗪环的合成以及C-4位取代基修饰，反应步骤简单，反应条件温和，同时避免了使用对人体和环境都有危害的三氯氧磷等卤代试剂，目标化合物总收率可达21.0％～36.9％。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104788460
【申请号】CN201510141633
【发明人】李宝林, 马沙沙, 李江, 王丽丽, 刘娟, 陈丽
【申请人】陕西师范大学
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年3月27日