专利名称：作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的2-氨基-4-芳氧基-1-羰基吡咯烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制丝氨酸蛋白酶活性的化合物，特别是抑制丙型肝炎病毒NS3-NS4A 蛋白酶活性的化合物。照此，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期来起作用，并也可以用作抗病毒药。本发明还涉及制备这些化合物的方法。本发明也进一步涉及包含这些化合物的组合物，在活体外使用或者给予患有HCV感染的患者。本发明还涉及通过给予包含本发明化合物的组合物来治疗患者HCV感染的方法。
背景技术：
通过丙型肝炎病毒(“HCV”)的感染是引人注目的人类医学问题。HCV被认为是大部分非甲、非乙型肝炎的病原体，在世界上具有估计3%的人类血清发病率 [A. Alberti 等，“Natural History of Hepatitis C, " J. Hepatology,31. , (Suppl. 1), PP. 17-24 (1999)]。单在美国就有几乎四百万人可能被感染[M. J. Alter等，"The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am. ,23, pp.437-455(1994) ；M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States，，.L Hepatology, 31.，(Suppl. 1)，pp. 88-91 (1999)]。第一次接触HCV时，只有大约20 %的感染个体发展为急性临床肝炎，而其他个体可以自发地消除感染。然而在将近70%的事例中，病毒产生了可持续数十年的慢性感染 [S. Iwarson“The Natural Course of Chronic HepatitisnFEMS Microbiology Reviews, 14，pp.201-204(1994) ；D. Lavanchy,"Global Surveillance and Control of Hepatitis C, M. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]。这通常导致复发性并逐渐地使肝脏炎症恶化，其常常导致更严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，“!fepatitiS C and Hepatocellular Carcinoma，，，FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994)； I. Saito 等，“Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma，，，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87，pp. 6547-6549 (1990) 0 令人遗憾的是，没有使慢性HCV的发展削弱的广泛有效的治疗法。HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白[Q. L. Choo,等，“Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.，，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455(1991) ；N. Kato "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis，，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87，pp. 9524-9528 (1990) ；A· Takamizawa等，"Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers，” J. Virol.，65，pp. 1105-1113(1991)]。人们推测HCV非结构(NS)蛋白为病毒复制提供了必要的催化手段。通过多蛋白的蛋白酶剪切衍生出NS蛋白[R. Bartenschlager等，“ Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions,^T. Virol. ,67,pp. 3835-3844(1993)； A.Grakoui 等，"Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase !Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites, ” Τ. Virol. , 67, pp. 2832-2843 (1993) :A. Grakoui "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products”J. Virol. ,67, pp. 1385-1395(1993) ；L. Tomei等,“NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein”，T. Virol.，67，pp.4017—4026 (1993)]。HCV NS蛋白3(NS3)包含有助于加工大部分病毒酶的丝氨酸蛋白酶活性，并因此认为其对病毒复制和传染性是不可缺少的。众所周知，在黄热病毒NS3蛋白酶中的 ^^ 7^1 ^ [Chambers, Τ. J. ^,"Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。已经显示NS3的头181个氨基酸(病毒多蛋白的残基1027-1207)含有加工HCV多蛋白的所有四个下游位点的NS3的丝氨酸蛋白酶区域 [C. Lin等,“Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics，，，T. Virol.，68，pp. 8147-8157 (1994)]。HCV NS 3丝氨酸蛋白酶与其有关的辅助因子NS4A有助于加工全部病毒酶，并因此认为其对病毒复制是不可缺少的。这种加工似乎类似于通过人类免疫缺陷性病毒天冬氨酰基蛋白酶所进行的加工，这种蛋白酶也包含在加工HIV蛋白酶抑制剂的病毒酶中，该抑制剂抑制病毒蛋白质加工，是人类有效的抗病毒药，表明阻断病毒生活周期的此阶段可以产生治疗活性剂。因而它对于药物发现是有吸引力的靶。已经描述了一些可能的HCV蛋白酶抑制剂[PCT公开号W002/18369，W0 02/08244, WO 00/09558， WO 00/09543， WO 99/64442， WO 99/07733， WO 99/07734， WO 99/50230， WO 98/46630, WO 98/17679 和 WO 97/43310，美国专利 US 5, 990, 276, M. Llinas-Brunet 等，BioorR. Med. Chem. Lett.，8，pp. 1713-18(1998) ；W. Han 等，BioorR. Med. Chem. Lett.， 10,711-13(2000) ；R. Dunsdon 等，BioorR. Med. Chem. Lett.，10，pp. 1571—79(2000)； M. Llinas-Brunet 等，，BioorR. Med. Chem. Lett.，10，pp. 2267-70(2000)；和 S. LaPlante 等， BioorR. Med. Chem. Lett.，10，pp. 2271-74 (2000)]。目前没有任何令人满意的抗HCV药剂或治疗法。唯一确定的对于HCV疾病的疗法是干扰素治疗法。然而，干扰素具有显著的副作用[M.A.Wlaker等，“H印atitis C Virus =An Overview of Current Approaches and Progress，，DDT,4,pp. 518-29(1999) ；D. Moradpour
"Current and Evolving Therapies for Hepatitis C,，，Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. , 11, pp. 1199-1202(1999) ；H. L. A. Janssen φ, "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis, ”J.Hepatol. ,21, pp. 241-243(1994) ；P. F. Renault 等，“Side Effects of Alpha Interferon,，，Seminars in Liver Disease,9,pp. 273-277. (1989)]并只在一部分病例( 25%)中引起长期的症状缓角军
。此外，有效的抗HCV疫苗的前景仍然是不确定的。因此，存在可用于抗HCV治疗的化合物的需要。这种化合物将具有作为蛋白酶抑制剂的治疗潜力，特别是作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，且更特别是作为HCV NS3蛋白酶抑制剂。这些化合物将用作抗病毒药，特别是作为抗HCV药剂。特别需要具有改进的酶抑制作用或细胞活性的化合物。
发明内容
本发明通过提供式I的化合物来满足这些需要
权利要求
1.式I的化合物
2.式I的化合物
3.按照权利要求1或权利要求2的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基或萘基，其中每个基团任选被1、2或3个J基团取代。
4.按照权利要求或权利要求2的化合物，其中Ar是
5.按照权利要求1或权利要求2的化合物，其中Ar是
6.按照权利要求1或权利要求2的化合物，其中Ar是含有O、1或2个氮杂原子的6或 10元芳香环，其中1、2或3个环原子任选并独立地被J取代。
7.按照权利要求1-6的任一项的化合物，其中Ar上的每个J基团独立地是OR'，NO2, CN, CF3, OCF3, R'，COR'，C (O)OR'，C (O)N(R' )2,S02R' , S02N(R' )2，1，2-亚甲基二氧基， 1，2-亚乙基二氧基，或 NR' C(O) OR' , NR' SO2R'.
8.按照权利要求1-6的任一项的化合物，其中Ar上的每个J基团独立地是OR'、卤素、 CN、CF3、R'或 COR'。
9.按照权利要求1-6的任一项的化合物，其中Ar上的每个J基团独立地是卤素、三氟甲基、甲基或no2。
10.按照权利要求1-9的任一项的化合物，其中W是
11.按照权利要求1-10的任一项的化合物，其中在W中，NR6I^6是
12.按照权利要求1-10的任一项的化合物，其中在W中，NR6I^6是
13.按照权利要求1-10的任一项的化合物，其中在W中，NR6I^6是
14.按照权利要求1-10的任一项的化合物，其中在W中，NR6I^6是
15.按照权利要求1-14的任一项的化合物，其中R3'是氢且R3是
16.按照权利要求1-14的任一项的化合物，其中R3'是氢且R3是
17.按照权利要求1-16的任一项的化合物，其中R2是
18.根据权利要求17的化合物，其中R2是
19.按照权利要求18的化合物，其中R2是
20.按照权利要求1-19的任一项的化合物，其中R1是
21.按照权利要求20的化合物，其中R1是
22.按照权利要求21的化合物，其中R1是环己基。
23.按照权利要求1-22的任一项的化合物，其中T是(C6-C10)-芳基-或(C5-C10)杂芳基-，其中每个T任选被1、2或3个J取代基取代。
24.按照权利要求1-22的任一项的化合物，其中T是O
25.权利要求M的化合物，其中T是
26.按照权利要求1的化合物，其中化合物是
27.一种组合物，包含以有效抑制丝氨酸蛋白酶量的按照权利要求116的任一项的化合物或其药学可接受的盐、以及可接受的载体、助剂或赋形剂。
28.按照权利要求27的组合物，其中将所述组合物配制成用于给予患者的制剂。
29.按照权利要求观的组合物，其中所述组合物包含选自下列的额外药剂免疫调节剂；抗病毒剂；HCV蛋白酶的第二抑制剂；HCV生活周期中的另一种靶向抑制剂；细胞色素 P-450抑制剂；或其组合。
30.按照权利要求四的组合物，其中所述免疫调节剂是α-、β-或Y-干扰素或胸腺素；抗病毒剂是病毒唑、氨基三环癸烷或汰比夫定；或HCV生活周期中的另一种靶向抑制剂是HCV解螺旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。
31.按照权利要求30的组合物，其中所述细胞色素Ρ-450抑制剂是利托那韦。
32.—种抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，包括将所述丝氨酸蛋白酶与按照权利要求 1-26的任一项的化合物接触的步骤。
33.按照权利要求32的方法，其中所述蛋白酶是HCVNS3蛋白酶。
34.—种治疗患者中HCV感染的方法，包括给予所述患者按照权利要求27的组合物的步骤。
35.按照权利要求34的方法，包括给予所述患者额外药剂的额外步骤，所述额外药剂选自免疫调节剂；抗病毒剂；HCV蛋白酶的第二抑制剂；HCV生活周期中的另一种靶向抑制剂；或其组合；其中所述额外药剂是作为所述按照权利要求30组合物的一部分或作为独立剂型给予所述患者的。
36.按照权利要求35的方法，其中所述免疫调节剂是α-、β-或Y-干扰素或胸腺素； 所述抗病毒剂是利巴韦林或金刚烷胺；或所述HCV生活周期中的另一种靶向抑制剂是HCV 解螺旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。
37.一种消除或减少生物样品或医学或实验室器材的HCV污染的方法，包括将所述生物样品或医学或实验室器材与按照权利要求1-26的任一项的化合物接触的步骤。
38.按照权利要求37的方法，其中所述样品或器材选自体液、生物学组织、外科器械、 外科衣装、实验室器械、实验室衣装、血液或其它体液采集装置；血液或其它体液的贮存用具。
39.按照权利要求38的方法，其中所述体液是血液。
40.一种用于制备如权利要求116的任一项所定义的式I化合物的方法，包括步骤 使式II的化合物在式III化合物的存在下反应，以提供式IV的化合物
全文摘要
本发明涉及抑制丝氨酸蛋白酶活性的化合物，特别是抑制丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶的活性的化合物。因为这样，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期来起作用，并也可以用作抗病毒药。本发明也进一步涉及包括这些化合物的组合物，在活体外给予患有HCV感染的患者。本发明还涉及通过给予包括本发明化合物的组合物来治疗患者HCV感染的方法。本发明进一步涉及制备这些化合物的方法。
文档编号C07D403/14GK102408469SQ20111026446
公开日2012年4月11日 申请日期2004年9月7日 优先权日2003年9月5日
发明者J·H·范德里, J·J·考特, J·皮特利克, R·B·佩里, S·D·布里特 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司