3-二氟烷基取代的氨基氧化吲哚衍生物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化合物技术领域，涉及药物分子AG-041R二氟类似物和3-二氟烷 基取代的氨基季碳氧化吲哚衍生物及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 药物分子AG-041R是促胃液素以及Cholecyctokinin-B受体诘抗剂，而且是修复 软骨缺陷非常有效的药物。其结构如式（1)所示：
[0003]
[0004]由于氟原子具有电负性最大、原子半径较小等特殊的性质。因此，在有机化合物 中选择性地引入氟原子或氟代烷基，是药学研究中改变化合物的物理、化学以及生物活 性的一种重要手段。尤其注意的是，许多研究结果表明在生物活性分子中引入二氟烷基 取代基往往可以明显增强其代谢稳定性，生物可利用率（生理有效性），亲脂性、膜通透性 和结合亲和力，使得近年来选择性的引入二氟烷基受到广泛重视，如式（2)所示，化合物 Pantoprazole是一种质子栗抑制剂药物，可以用于治疗由于胃食管反流而引起的食道溃疡 等疾病；化合物吉西他滨（Gemcitabine)是一种高效抗肿瘤药物；此外，二氟烷基可以增 加其邻位羰基的亲电性，从而使得二氟烷基取代的羰基容易形成水合物和半缩醛，可以 模拟酶催化的肽键断裂的四面体中间体，从而抑制一系列水解酶的活性。比如天然产物 Rhodopeptin和Docetaxel等的二氟代类似物显示出比母体分子更强的药理生物活性。除 了药学用途外，含有二氟烷基取代基的手性单元在材料以及催化方面还具有非常广阔的用 途，如在一些手性催化剂（如Difluorophos)中引入二氟烷基取代基后，通常可以使这些手 性催化剂的催化效率提高和手性诱导能力增强等。综上所述，鉴于二氟烷基对化合物性质 的显著影响，发展高效的合成方法选择性引入二氟烷基，有助于研究结构与性质的相互关 系，发现新的具有特殊性质的新药先导化合物，进而加快新药开发具有非常重要的应用价 值。
[0005]
[0006] 综上所述，基于AG-041R分子的重要药用价值，以及在化合物中选择性的引入二 氟烷基取代基可以显著改变该化合物的化学，物理，以及生物活性等性质。因此，合成二 氟烷基取代的AG-041R及其衍生物对新药开发具有相当重要的应用价值。目前为止，还没 有文献报道AG-041R二氟类似物及其衍生物的相关报道。对于3-二氟烷基取代的氧化 吲噪骨架的合成有很少的报道，仅有靛红与二氟稀醇娃醚的Mukaiyama-aldol反应来构 建3-羟基-3-二氟烷基取代的氧化吲哚衍生物，以及二氟烯醇硅醚与靛红四取代烯烃的 Mukaiyama-Michael加成反应来构建3-二氟烷基取代的全碳季碳氧化n引噪衍生物。但对于 含有C3位-二氟烷基取代的3-氨基季碳氧化吲哚衍生物骨架仍然没有报道，相比较而言， 该类化合物的合成更具有挑战性。因此，发展高效合成C3位-二氟烷基取代的氨基季碳氧 化吲哚衍生物也具有很高的实用价值。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于公开一种操作简单、高效合成的3-二氟烷基取代的氨基取代 的季碳氧化吲哚衍生物的方法；此方法底物的普适性好，反应条件温和，且使用易得的原料 和催化剂。
[0008] 本发明的另一个目的在于提供系列具生物活性和药效性的AG-041R二氟类似物 和3-二氟烷基取代的氨基取代的季碳氧化吲哚衍生物，为新药的开发提供强大的技术支 持。
[0009] 实现本发明目的的具体技术方案是：
[0010] -种合成3-二氟烷基取代的氨基取代的季碳氧化吲哚衍生物的方法，该方法包 括以下步骤：
[0011]
[0012] 在反应容器中加入x摩尔催化剂，随后依次加入靛红亚胺、溶剂以及y当量的亲核 试剂，在_78°C~KKTC下搅拌至TLC显示反应完成，通过柱层析分离得到所述产物；其中：
[0013] 所述催化剂是：酸或碱；
[0014] 所述酸是BMnMM酸或者Lewis酸；碱是三级胺或者二级胺。
[0015] 其中，本发明所使用的酸催化剂可以是BrOT:sted酸，也可以是Lewis酸；Bransted 酸可以是常见的有机酸：如乙酸、苯甲酸、对甲基苯磺酸、三氟醋酸、三氟甲磺酸等等，也可 以是常见的无机酸：如硫酸（H2S04)、盐酸（HC1)、高氯酸（HC104)、磷酸（H3P04)或者硝酸 (HN03);涉及到的手性Bn皿ted酸可以是不同手性骨架的手性磷酸，磺酸，羧酸等。Lewis酸 可以是：a)常见的金属三氟甲磺酸盐及其水合物；b)金属高氯酸盐及其水合物；c)金属四 氟硼酸盐及其水合物；d)还可以是金属氟化物，金属氯化物，金属溴化物；e)金属硝酸盐、 金属磷酸盐和金属硫酸盐等等。
[0016] 本发明所使用的碱催化剂可以是叔胺、二级胺催化剂。其中，叔胺可以是DMAP、三 乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABC0、吡啶等；二级胺可以是四氢吡咯、二乙胺、N-甲基苄胺 等。
[0017] 所述催化剂的用量为xmol%，x为0-50之间的数值；
[0018] 所述溶剂是水、甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、THF、丙酮、乙腈、DMF、硝基甲烷或 甲醇；其用量是为每毫摩尔（_〇1)靛红衍生的稀经对应使用范围为〇.lmL至50mL;
[0019] 所述亲核试剂是芳香取代的二氟烯醇硅醚或者脂肪族取代的二氟烯醇硅醚化合 物，其中硅基上的取代基R3可以是脂肪或芳香取代基，其用量为靛红衍生的烯烃物质的量 的y倍，y可以是〇. 1-100中的任意数字。该类亲核试剂二氟烯醇硅醚可按照文献方法方 便合成[(a)H.Amii，T.Kobayashi，Y.Hatamoto,K.Uneyama，Chem.Commun. 1999, 1323. (b) G.K.S.Prakash,J.Hu,G.A.Olah,J.FluorineChem. 2001, 112, 357.]其结构如下式所示：
[0020]
[0021] -种3-二氟烷基取代的氨基季碳的氧化吲哚衍生物，该类化合物的结构式如下 所示：
[0022]
[0023] 其中：R为任意烷基或芳基取代基、杂原子取代基；R1为氧化吲哚苯环上任意位置 取代基，其取代基为H、卤素、烷基、和/或烷氧基；R2为H或者是任意拉电子或给电子保护 基；R3为芳基或者苯磺酰基、酰基、碳酸酯基、或磷酸酯。
[0024] -个具生物活性和药效性的AG-041R二氟类似物，如下式所示：
[0025]
[0026] 该类化合物可以按照如下方法简单合成：
[0027]
[0028] 本发明具有以下几方面的显著特点：
[0029] 1)合成方法所需原料简单易得；
[0030] 2)合成方法反应条件温和，操作简单方便；
[0031] 3)合成方法底物的适用范围广，对一系列的产物都可以取得很高的产率；
[0032] 4)药物分子AG-041R二氟类似物及其衍生物和3-二氟烷基取代的氨基季碳的氧 化吲哚衍生物具有潜在的重要药用价值。
[0033] 具体实施方法
[0034] 下面的实施例将更好的说明本发明，但需将强调的是本发明决不仅限于这几个实 施示例所表示内容。以下实施例显示了本发明的不同侧面。
[0035] 实施例1
[0036]
[0037]在氮气条件下，往 25.QiLSchleck反应瓶中依次加入Ph3PAuCl(3. 7mg, 0. 0075nnDl) 和AgOTf(l. 9mg, 0. 0075_1)，随后加入无水二氯甲烷（5.OmL)，将反应液在室温下搅拌半小时 后。依次加入200mg5A分子筛，靛亚胺1-1 (0. 25歷1)，二氟烯醇硅醚II-1 (2. 5nmol)，TLC检测 原料基本已反应完，停止反应。直接柱层析，淋洗剂（CH2Cl2/EtOAc= 50:1~30:1)，得产 品III-1 为白色固体，产率92%。4匪1?(4001抱，〇)(：13):5 7.82-7.80(111，211)，7.60-7. 56 (m, 1H), 7. 42-7. 33 (m, 4H), 7. 03-7. 00 (m, 1H), 6. 84-6. 82 (m, 1H), 6. 18 (s, 1H), 3. 21 (s, 3H),1.27(s，9H);19FNMR(376MHz，CDCl3):S-l〇7.17(d，J= 275Hz，lF)，-108.29(d，J= 275Hz，1F)，-119.81(s，1F);13CNMR(100MHz，CDC13): 5 188. 73(t，J= 28Hz)，170. 73,153 .24, 144. 85, 134. 43, 132. 70, 130. 46, 129. 94 (t,J= 3. 6Hz), 128. 41, 125. 08, 123. 71, 122 .75, 115. 32(t,J= 265Hz),l〇8. 36, 80. 88, 65. 17(t,J= 23Hz), 27. 92, 26. 59.MS(El) : 41 6 (M+, 6)，316(2)，205(3)，161(100)，105(14)，77(16)，57(9)，44(6).HRMS(El) :Exactmass calcdforC22H22N204F2[M] + :416. 1548,Found:416. 1551。
[0038] 实施例2
[0039]
[0040] 在氮气条件下，往 25.OmLSchleck反应瓶中加入AgOTf(1. 9mg, 0? 0075mmol)， 和无水二氯甲烷（3.OmL)，随后依次加入200mg5A分子筛，靛亚胺1-2 (0. 25mmol)， 二氟烯醇硅醚11-1(0. 5_〇1)，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。直接柱层 析，淋洗剂（CH2Cl2/EtOAc= 50:1~30:1)，得产品III-2为白色固体，产率80 %。 :HNMR(400MHz,CDC13) : 8 7. 87-7. 85 (m, 2H), 7. 63-7. 59 (m, 1H), 7. 45-7. 42 (m, 2H) ,7. 17-7. 14 (m, 1H), 7. 08-7. 03 (m, 1H), 6. 79-6. 76 (m, 1H), 6. 21 (s, 1H), 3. 22 (s, 3H) ，1.31(s，9H);19FMlR(376MHz