制备2－(4－n,n－二烷基氨基－2－羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的方法

专利名称：制备2－(4－n,n－二烷基氨基－2－羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的方法。
达到地球表面的日光含有UV-B射线(280-320nm)和UV-A射线(＞320nm)，后者直接邻接可见光区。在UV-B射线的情况下，对人皮肤的效果尤其表现为晒斑。因此，该行业提供了较大量的吸收UV-B射线并因此防止晒斑的物质。
皮肤病学研究已经表明UV-A射线还完全能够例如因损伤角蛋白或弹性蛋白而引起皮肤损伤和过敏。这降低了皮肤的弹性和储水能力，即皮肤变得不太柔顺并倾向于起皱。在强烈阳光辐射区中皮肤癌的显著高发生率表明对细胞中基因信息的损伤显然也是由日光引起，更具体地是由UV-A射线引起。所有这些发现因此暗示需要开发用于UV-A和UV-B区的有效滤光物质。
具有二苯甲酮结构的物质 的特征在于在UV-A区具有非常良好的吸收性能。该类物质的代表尤其是2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸烷基酯。其作为光稳定UV过滤剂在化妆品或药物制剂中的用途描述于DE-A-199 17 906中。
根据DE-A-199 17 906，上述2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸烷基酯可以通过用邻苯二甲酸酐直接酰化对应的氨基取代的苯酚以得到酮酸并随后酯化而制备。
正如已知的，氨基取代的苯酚与邻苯二甲酸酐的反应产生作为副产物的若丹明，它们导致所形成的酮酸发生不希望的变色。
为了避免/降低若丹明的形成，EP-B-0 511 019描述了一种制备下式的酮酸的方法
其中R1和R2相互独立地为具有1-6个碳原子的烷基或具有4-8个碳原子的环烷基，该方法包括使下式的间氨基苯酚 与邻苯二甲酸酐在有机溶剂存在下反应，其中有机溶剂的存在量为0.5-3重量份/1重量份间氨基苯酚，结果是所得酮酸在溶剂中沉淀，这意味着该反应在淤浆中进行。
EP-A-0 853 079同样包括一种通过使间氨基苯酚与邻苯二甲酸在有机溶剂存在下反应制备上述酮酸的方法，其中该有机溶剂的存在量低于0.5重量份/1重量份间氨基苯酚。
按照上述方法制备的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸烷基酯还经常呈现出不希望的变色并因此不能满足这些化合物在化妆品制剂中用作UV过滤剂所要求的高质量标准。
本发明的目的是提供一种制备2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的方法，该方法可以容易地进行并得到具有高纯度的无色产物。
我们发现该目的由一种制备式I的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的方法实现 其中取代基相互独立地具有下列含义R1和R2为C1-C6烷基、C3-C10环烷基；R3为C1-C12烷基、C3-C10环烷基，
该方法通过如下步骤进行I.使其中R1和R2具有上述含义的式II的3-N，N-二烷基氨基苯酚与式III的邻苯二甲酸酐反应，得到式IV的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸 和II.随后用C1-C12醇或环状C3-C10醇在酸性催化剂存在下酯化在第I步中形成的式IV的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸，得到式I的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸C1-C12烷基酯 该方法还包括通过用吸附剂处理和/或通过蒸馏而在另一工艺步骤III中提纯形成的式I酯。
可以对R1和R2提到的烷基是支化或未支化的C1-C6烷基链，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。
对R1和R2特别优选的烷基是在上组中提到的C1-C4烷基链，非常特别优选C1-C3烷基链，如甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基。
可以对R1-R3提到的环烷基优选是支化或未支化的C3-C10环烷基链，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-丁基环丙基、1，2-二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙基、环辛基、环壬基或环癸基。
环烷基可以任选被一个或多个，例如1-3个基团取代，所述基团如卤素，例如氟、氯或溴，氰基，硝基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或其他基团，或含有1-3个其自由价可以被氢或C1-C4烷基饱和的杂原子如硫、氮，或在环中含有氧。
可以对R3提到的烷基是支化或未支化的C1-C12烷基链，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-乙基己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
对R3特别优选的烷基是在上组中提到的C3-C8烷基链，非常特别优选C4-C8烷基链，如正丁基、1，1-二甲基乙基、正戊基、正己基、正庚基、2-乙基己基和正辛基。
在工艺步骤I.中的酰化优选在溶剂存在下进行。这里使用的溶剂例如是芳族烃类如苯、甲苯或二甲苯，脂族C8-C12烃类如辛烷、异辛烷或癸烷，醚类如乙醚、二丁基醚或四氢呋喃，以及氯代烃类如全氯乙烯或氯苯。特别优选的溶剂是甲苯和二甲苯。
通常选择溶剂的用量以使形成的酮酸在反应过程中结晶出来。取决于取代基R1和R2的链长度，有机溶剂的用量可以为0.5-5重量份，优选1-4.5重量份，特别优选3.5-4.5重量份/1重量份3-N，N-二烷基氨基苯酚。由于反应混合物的搅拌性原因，对于微溶性酮酸来说，溶剂的量应为3.5-4.5重量份/1重量份3-N，N-二烷基氨基苯酚。
对于酰化还可以以大于3.5重量份/1重量份3-N，N-二烷基氨基苯酚的量使用溶剂，已经证明有利的是在这种情况下在反应过程中再蒸除某些溶剂。
进行酰化的反应温度通常为50-150℃，优选所用溶剂的沸点。
反应物邻苯二甲酸酐与3-N，N-二烷基氨基苯酚的摩尔比通常为0.7∶1-2∶1，优选1∶1-1.5∶1。
当反应完全时，形成的酮酸[2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸]可以在将反应混合物冷却到0-60℃，优选10-50℃，特别优选30-50℃的温度后滤出，用溶剂洗涤，然后在不干燥下直接用于第二步(酯化)中。
在第I步中形成的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸IV的酯化以本身已知的方式使用对应的C1-C12醇或环状C3-C10醇在酸性催化剂存在下进行(为此参见Organikum，VEB Deutscher Verlag derWissenschaften，Berlin 1986，第16版，第400-408页)。所用醇在这里可以用作试剂和溶剂。为了提高产率，有利的是通过共沸蒸馏除去在酯化过程中形成的反应水。
可以使用的酸催化剂是例如HCl，H2SO4，HNO3，磷酸，磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或这些酸的混合物，还有含磺酸基团的离子交换剂，例如LewatitS100(Bayer)。优选的酸性催化剂是HCl、H2SO4、甲磺酸和对甲苯磺酸。
本发明方法的特别优选的实施方案涉及在工艺步骤II中的酯化在作为催化剂的硫酸存在下进行。
当酯化完全时，中和反应混合物并在分离水相之后分离该酯。
用于工艺步骤III中的吸附剂通常为固体物质，这些物质由于表面积大而能够选择性地在其界面从液体混合物中吸附杂质。优选的吸附剂选自活性碳、氧化铝、沸石和硅胶。特别优选的吸附剂是活性碳和硅胶。
在氧化铝中，可以使用碱性、中性或酸性氧化铝。有利的是使用“活性”氧化铝，其例如经由热后处理的氢氧化铝凝胶得到或通过由α-氢氧化铝煅烧得到。
在沸石中，合成沸石作为吸附剂尤其令人感兴趣。有关这些沸石的组成和结构的详情在the CD Rmpp Chemie Lexikon-Version 1.0，关键词沸石，Stuttgart/New YorkGeorg Thieme Verlag 1995和其中引用的文献中给出。
适合作为吸附剂的硅胶尤其描述于the CD Rmpp Chemie Lexikon-Version 1.0，关键词硅胶，Stuttgart/New YorkGeorg Thieme Verlag 1995和其中引用的文献中。优选的硅胶为来自Merck，Darmstadt的硅胶60和来自Grace的硅胶123。
该方法的优选实施方案是通过用活性碳处理而提纯所形成的式I的酯。这里可以以粉末形式、颗粒形式或圆柱形颗粒形式使用活性碳。此时活性碳有利地以颗粒形式(颗粒状活性碳)用于固定床或流化床过滤器中。优选碳的实例是购自Chemviron Carbon的活性碳CPGLF、CAL和APC。有关所用活性碳的性能和品级的其他细节给于Ullmann’sEncyclopedia，第6版，2000电子版，第5章中。
在氧化铝、沸石和硅胶情况下，同样有利的是将这些吸附剂用作固定床。
所用吸附剂的量在每种情况下基于1g待提纯酯I为0.001-0.2g，优选0.05-0.1g。
本发明方法还包括在用吸附剂处理和/或蒸馏之前将式I的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯从醇溶液中结晶。
本发明方法的进一步特征在于所形成的式I的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基)苯甲酰基)苯甲酸酯包含低于10ppm，优选低于5ppm，特别优选低于1ppm的若丹明。
使用活性碳的方法的特别优选的实施方案包括在工艺步骤III中，a.在10-100℃，优选20-80℃，特别优选25-50℃的温度下将该酯溶于非极性溶剂中，b.在10-100℃，优选20-80℃，特别优选25-50℃的温度下使该溶液在颗粒状活性碳床上通过，c.在通过颗粒状活性碳之后，通过蒸馏将该酯与溶剂分离。
在工艺步骤III中，还可以a.在10-100℃，优选20-80℃，特别优选25-50℃的温度下将该酯溶于非极性溶剂中，
b.在20-100℃，优选40-80℃的温度下将粉状吸附剂，尤其是粉状活性碳悬浮于该溶液中，并将该悬浮液搅拌0.1-6小时，优选1-3小时，c.滤出该吸附剂，尤其是活性碳，和d.在0-40℃，优选5-20℃的温度下将该酯从与活性碳分离的溶液中结晶出来，过滤，然后干燥。
对本发明而言，非极性溶剂是指具有低介电常数(ε＜15)和小偶极矩(μ＝0-2)的那些溶剂。实例尤其是石油醚、粗汽油、正己烷、环己烷、庚烷、二正丁基醚、二甲苯、甲苯和苯。优选用于工艺步骤IIIa中的溶剂是甲苯、己烷或环己烷，特别优选甲苯或环己烷，非常特别优选甲苯。
在工艺步骤III中，还可以a.在10-100℃，优选20-80℃，特别优选25-50℃的温度下将该酯溶于醇，尤其是己醇中，b.在10-100℃，优选20-80℃，特别优选25-50℃的温度下将该溶液通过硅胶床，c.在通过硅胶床之后通过蒸馏将该酯与该醇分离。
上述本发明方法的优选实施方案是这样一种方案，其中苯甲酸烷基酯为式Ia的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯 有利的是通过用吸附剂，尤其是活性炭处理并随后蒸馏而提纯该酯。
该方法的非常特别优选的实施方案涉及制备式Ia的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯
该方法通过如下步骤进行I.使式IIa的3-N，N-二乙基氨基苯酚与式III的邻苯二甲酸酐反应，得到式IVa的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸 II.在硫酸存在下在己醇中酯化在第I步中形成的式IVa的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸，得到式Ia的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基)苯甲酰基)苯甲酸正己酯 并以结晶形式分离该正己酯Ia，III.
a.在25-50℃的温度下将该正己酯Ia溶于甲苯或己醇中，b.在25-50℃的温度下将该溶液在颗粒状活性碳床或硅胶床上计量通过，和c.随后通过蒸馏分离甲苯和/或己醇而分离该正己酯。
蒸馏提纯通常通过首先分离溶剂，例如在减压下经由降膜或薄层蒸发器，随后在塔中蒸馏含有有价值产物的残余物而进行。
在蒸馏之后，可以优选将以此方式得到的无色酯以熔体形式包装。
下列实施例用来更详细说明本发明方法。
实施例12-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸的制备在氮气气氛下将99g(0.60mol)3-二乙基氨基苯酚、93.2g(0.63mol)邻苯二甲酸酐和460ml甲苯引入装有Teflon搅拌器、温度计和回流冷凝器的500ml四颈烧瓶中，并加热到回流温度。在反应2小时后，在30分钟内总共蒸出300g甲苯，然后将该混合物在回流下搅拌3小时。将该混合物冷却到室温并吸滤。将滤饼依次用90ml甲苯和2×90ml己醇洗涤。该己醇湿润的酸可以直接用于第二步中。产率169g(90％)粉红色2-(二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸。
实施例22-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯的制备将313g(1.0mol)己醇湿润的2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸(以100％计)和750ml正己醇引入装有锚式搅拌器、氮气导管、热电偶和分水器的1升浅凸缘烧瓶中，与53g(519mmol)96％浓度的硫酸混合并加热到105-110℃的内部温度。在加热之后，在105-110℃的内部温度和约200毫巴的压力下经6-8小时共沸蒸除反应形成的水。在冷却至约70℃后，将该混合物与830ml水混合并在52-58℃的温度下用25％浓度的NaOH溶液中和。分离水相并将有机相用500ml水(温度52-58℃)萃取。分离水相，将有机相冷却至20℃并等待该酯的结晶。在保持1小时以使就地产生的晶种材料成熟之后，将混合物以5K/h冷却至0-5℃，在该温度下后搅拌2小时并吸滤。将滤饼用2×85ml冷己醇洗涤。将己醇湿润的粉红色粗产物(407g)彻底吸干并通过在活性碳上吸附而提纯。
实施例3使用颗粒状活性碳提纯2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯将200g可以在实施例2中得到的潮湿2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯溶于400ml甲苯中并在25℃下通过填充有来自Chemviron Carbon的活性碳CPGLF的柱子。借助降膜蒸发器浓缩无色洗出液并在100毫巴压力下在蒸馏塔中与热氮气呈逆流地将油状残余物的甲苯含量降至＜10ppm。然后以熔体取出有价值的产物。
实施例4使用粉状活性碳提纯2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯将75g 2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯和4gCarbopalPC 250(Donau Carbon)与190ml环己烷混合并在60℃下搅拌2小时。然后趁热滤过活性碳且为了使酯结晶，将滤液冷却到10℃并搅拌1小时。滤出结晶出来的酯，用冷环己烷洗涤，然后在35℃/200巴下干燥。
实施例5使用煅烧的氧化铝提纯2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯将200g可以在实施例2中得到的潮湿2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯溶于400ml己醇中并在25℃下通过填充有煅烧的氧化铝(Calcined Aluminas，来自Alcoa Inc.)的柱子。使用降膜蒸发器浓缩无色洗出物，并在100毫巴压力下在蒸馏塔中与热氮气呈逆流地将油状残余物的甲苯含量降至＜10ppm。然后以熔体取出有价值的产物。
权利要求
1.一种制备式I的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的方法 其中取代基相互独立地具有下列含义R1和R2为C1-C6烷基、C3-C10环烷基；R3为C1-C12烷基、C3-C10环烷基，该方法通过如下步骤进行I.使其中R1和R2具有上述含义的式II的3-N，N-二烷基氨基苯酚与式III的邻苯二甲酸酐反应，得到式IV的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸 和II.随后用C1-C12醇或环状C3-C10醇在酸性催化剂存在下酯化在第I步中形成的式IV的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸，得到式I的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯 该方法还包括通过用吸附剂处理和/或通过蒸馏而在另一工艺步骤III中提纯形成的式I酯。
2.如权利要求1所要求的方法，其中吸附剂为选自活性碳、氧化铝、沸石和硅胶的物质。
3.如权利要求1或2所要求的方法，其中在工艺步骤II中的酯化在作为催化剂的硫酸存在下进行。
4.如权利要求1-3中任一项所要求的方法，其中将所形成的式I的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯在用吸附剂处理和/或蒸馏之前结晶。
5.如权利要求1-4中任一项所要求的方法，其中所形成的式I的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯包含低于10ppm的若丹明。
6.如权利要求1-5中任一项所要求的方法，其中苯甲酸酯为式Ia的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯
7.如权利要求1-6中任一项所要求的方法，其中在工艺步骤III中，所用吸附剂为活性碳或硅胶。
8.如权利要求7所要求的方法，其中在工艺步骤III中，将该酯通过用活性碳处理并随后蒸馏而提纯。
9.如权利要求8所要求的方法，其中在工艺步骤III中a.在10-100℃的温度下将该酯溶于非极性溶剂中，b.在20-100℃的温度下将该溶液通过颗粒状活性碳床，c.在通过该颗粒状活性碳床之后通过蒸馏将该酯与溶剂分离。
10.如权利要求9所要求的方法，其中在工艺步骤IIIa中使用的溶剂为环己烷或甲苯。
11.一种制备式Ia的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯的方法 该方法通过如下步骤进行I.使式IIa的3-N，N-二乙基氨基苯酚与式III的邻苯二甲酸酐反应，得到式IVa的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸 II.在硫酸存在下在己醇中酯化在第I步中形成的式IVa的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸，得到式Ia的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基)苯甲酰基)苯甲酸正己酯 并以结晶形式分离该正己酯Ia，III.a.在25-50℃的温度下将该正己酯Ia溶于甲苯或己醇中，b.在25-50℃的温度下将该溶液在颗粒状活性碳床或硅胶床上计量通过，和c.随后通过蒸馏分离甲苯和/或己醇而分离该正己酯。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)的2－(4－N，N－二烷基氨基－2－羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的方法，其中取代基R
文档编号C07C229/00GK1653035SQ03811000
公开日2005年8月10日 申请日期2003年5月12日 优先权日2002年5月15日
发明者T·赫丹弗德, K·贝克 申请人:巴斯福股份公司