专利名称：烷基化的含n－或氨基、铵或螺双环铵基团的交联聚合物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及烷基化的含N-或氨基、铵或螺双环铵基团的交联聚合物的工业制备方法，该聚合物例如通过结合胆汁酸或胆汁酸盐，在降低胆固醇含量的药物如盐酸colesevelam中使用。
以多步例如交联、粉碎、烷基化、洗涤(其中在各阶段与干燥之间具有多次洗涤步骤)进行这些聚合物的制备。
根据现有技术，例如WO98/43653、WO99/33452、WO99/22721、US5496545、EP0909768、WO99/34786、WO98/29107、WO00/32656、WO02/22695、Polymer Preprints 2000，41(1)，735等，通过用表氯醇交联聚盐酸烯丙胺，和随后烷基化，例如用(6-溴己基)三甲基溴化铵和1-溴十二烷烷基化，制备这些在前已知的烷基化的含N-或氨基、铵或螺双环铵基团的交联聚合物的方法具有的缺点是不适于工业规模的生产工艺。
在第一工艺步骤中，在反应容器内的交联(不受控制的固化)导致形成聚合物块，从而可能出现对设备，例如对搅拌器的损坏。另外，对于有效的批料中间体清洁用工业胶凝装置存在高的需求。
根据现有技术，以相对不可控制的方式，例如通过在容器中搅拌溶解凝胶物质，进行固化的粗凝胶的粉碎。由于在该步骤之后，存在尺寸不等的颗粒，所以不能保证在下述化学反应和洗涤步骤中的均匀性，这会导致增加的副产物形成和较差的洗涤效率。
根据现有技术，制备具有所需机械性能的颗粒的一种可能性是悬浮聚合，但该方法需要额外的溶剂。
粗凝胶的洗涤主要起除去在先步骤中形成的无机盐的作用，和根据现有技术，借助水和可能随后使用醇如异丙醇或甲醇来进行该洗涤。但由于粗凝胶在水中非常强烈地溶胀(5-40倍)，并因此涉及大体积和不经济的工艺步骤，所以是不利的。另外，这些凝胶的非常差的过滤效率导致具有复杂的效果。由于水干扰随后的步骤(烷基化)，所以在一些工艺中，在异丙醇的辅助下来替换它。然而，在该工艺中由此出现额外的溶剂，所以，该工艺特别地伴随着进行单独的溶剂加工。
现有技术公开了处于水润湿状态的粗凝胶的干燥，这是非常麻烦的，其中典型的干燥时间为1周。在认可已经描述的需要额外溶剂的缺点的前提下，异丙醇润湿的粗凝胶较容易干燥。除了干燥作为费力的工艺步骤的一般缺点之外，在粗凝胶的干燥情况下，另外会导致它的高氧化敏感度。与烷基化的最终产物相比，粗凝胶事实上含有未质子化的氨基，它可与痕量氧气形成副产物。
随后的步骤是烷基化，例如使用溴代癸烷和(6-溴己基)三甲基溴化铵烷基化。在(6-溴己基)三甲基溴化铵的制备中，根据现有技术，如在Synth.Commun.(1999)，29(14)中所述，78％的产量是低的，24小时的反应时间非常长，和所使用的溶剂如四氢呋喃在溶剂的加工中强烈倾向于形成过氧化物，因此，就工艺技术来说是不利的，而且是昂贵的。其它制备方法如在A.Gray等的J.Am.Chem.Soc.77，3648(1995)中所述的确实具有良好的粗产率，但缺点是同样1天长的反应时间、需要高过量的二溴己烷(1.5倍)和使用对人和对环境均有害的苯作为溶剂。此外，考虑到粗产物的低质量，此处必须用叔丁醇重结晶，而这涉及溶剂加工的额外支出。
烷基化是多相反应，其中所使用的粗凝胶的粒度和粒度分布起很大作用。在以前的烷基化工艺中没有考虑到这一事实，结果在扩散控制的反应的过程中，产生不可控制量的含卤素副产物，如氯代癸烷和/或氯代季铵(chloroquat)，和在使用甲醇作为溶剂并结合含水氢氧化钠的情况下，产生副产物如甲氧基癸烷和/或甲氧基季铵(methoxyquat)等。迄今为止，常规的烷基化工艺的进一步的缺点是令人不满意的烷基化产率和长的反应时间。
在现有技术的工艺中，由于不同的粒度，在一些情况下，在随后的洗涤步骤中也会出现相当长的过滤时间(如24小时)。此外，然后必须通过多次醇/NaCl洗涤或醇洗，从聚合物或凝胶中除去大量的挥发性有机杂质。
由于在各洗涤步骤过程中凝胶的溶胀行为相对非常大地发生变化，和凝胶中的干物质含量一般非常低(8-40％)，所以为了一方面保持高的生产量，和为了另一方面保持洗涤溶液的溶剂消耗低，洗涤设备的排列和选择尤其重要。进一步的要点是溶剂的制备。
因此，本发明的目的是寻找烷基化的含N-或氨基、铵或螺双环铵基团的交联凝胶或聚合物的制备方法，它适于工业规模的生产方法。本发明的目的特别地是粗凝胶的制备(交联)、它们的洗涤、干燥和烷基化的工业方法，卤代烷基季铵盐例如(6-溴己基)三甲基溴化铵的制备方法，和这些方法彼此一致的配合，以最后实现尽可能简单和有效的制备方法，从而保证质量要求(副产物的形成尽可能低)和高产率。
意想不到的是，通过本发明的制备方法可能实现这一目的，在该方法中，不仅发现交联、粗凝胶的粉碎、凝胶洗涤、烷基化试剂的制备和烷基化的最佳单个步骤，而且与此同时可完全减少总的步骤和溶剂。
本发明因此涉及烷基化的含N-或氨基、铵或螺双环铵基团的交联聚合物凝胶的制备方法，其中a)在交联步骤中，在0-90℃的温度下，将通过聚合相应单体而获得的聚合物的水溶液调节到pH为7.5-14，然后计量加入合适的交联剂，和在搅拌下进行预交联，并为了完全固化，将预交联的聚合物转移到固化容器内，随后b)将固化的粗凝胶切割成确定的形状，然后c)在固定或搅拌床中，用甲醇分批洗涤，之后，直接d)在甲醇中，在5-90℃的温度和1-3bar的压力下，通过加入一种或多种烷基化剂进行烷基化，加入碱和非必需地再质子化，之后e)在固定或搅拌床中，首先通过甲醇/NaCl洗涤，来分批或连续洗涤烷基化凝胶，然后，
f)在固定或搅拌床中，分批或连续通过NaCl洗涤和用去离子水最后水洗烷基化凝胶。
在本发明的方法中，制备了烷基化、交联的含N-或氨基、铵或螺双环铵基团的聚合物。
这些聚合物是例如WO00/32656、WO00/38664、WO99/33452、WO99/22721、WO98/43653、WO02/22696、US5624963和US5496545和Polymer Preprints 2000，41(1)，735中所述的聚合物。特别地，阳离子聚合物适于本发明的方法。阳离子聚合物特别地包括例如含有胺N原子如伯、仲或叔胺基团或其盐、季铵基团和/或螺双环铵基的那些聚合物。其余的阳离子基团包括脒基、胍基、亚氨基等。阳离子聚合物的特征在于当处于生理pH时，它具有正电荷。
合适的阳离子聚合物的实例包括聚乙烯胺、聚烯丙胺、聚二烯丙胺、聚乙烯基咪唑、聚二烯丙基烷胺、聚乙烯亚胺等，和含例如WO00/32656第7页、WO98/43653第4页、US5496545第2-4栏、US5624963、WO98/29107等中已知的重复单元的聚合物。
本发明方法所使用的聚合物进一步具有带负电的反离子。这些反离子可以是有机或无机离子或其组合。合适的反离子同样包括已引用的现有技术中已知的反离子。合适的无机离子的实例是卤离子，特别是氯离子、磷酸根、亚磷酸根、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫酸氢根、氢氧根、硝酸根、过硫酸根、亚硫酸根和硫离子。合适的有机离子的实例是乙酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、乳酸根、富马酸根、马来酸根、丙酮酸根、柠檬酸根、二氢柠檬酸根、柠檬酸氢根、丙酸根、丁酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、胆酸根等。
在本发明的第一工艺步骤中，交联根据现有技术通过聚合相应单体而获得的聚合物。
合适的交联剂包括已引用的参考文献中已知的交联剂。这些交联剂的实例是表氯醇、琥珀酰二氯、乙二胺、甲苯二异氰酸酯、二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、亚甲基双丙烯酰胺、二氯乙烷、二氯丙烷等。
优选分开在2个反应器中进行交联，从而避免现有技术中出现的问题，如在反应容器中不可控制的固化。在合适的混合反应器中，该反应器优选带安装的CIP喷嘴(CIP＝原位清洁)且具有高度抛光的不锈钢钢制表面，根据本发明，将合适的聚合物的水溶液，如50％强的聚盐酸烯丙胺溶液与水和氢氧化钠溶液(优选30％-60％强)混合。此处调节pH为7.5-14。优选pH为9.5-10.6，和特别优选9.8-10.4。混合温度为0-90℃，优选5-30℃，和特别优选10-15℃。
然后优选将该反应混合物转移到合适的胶凝反应器内，和引入合适的交联剂如表氯醇进行交联。对于预交联，搅拌反应混合物1-240分钟，优选10-120分钟，和特别优选15-30分钟。在胶凝容器中，过短的搅拌导致形成两相反应混合物，结果导致不均匀的产物，而过长的搅拌导致不可控制的固化。
然后将预交联混合物注入合适的固化容器内，并根据现有技术使之静置而固化。
根据本发明，用水清洗胶凝反应器和与预交联凝胶接触的管线。为了有效清洁的目的，胶凝反应器优选具有高度抛光的不锈钢钢制表面和CIP喷嘴。
在步骤b)中，将固化的粗凝胶切割成确定的形状。根据澳大利亚专利申请A1630/2001，优选将粗凝胶粉碎成确定形状，优选粉碎成边长为1-3mm并具有确定的粒度分布的立方体。
根据本发明，通过粉碎成确定的形状，保证了下述反应步骤和洗涤步骤所需的均匀度。
在步骤c)中，根据本发明，在固定或搅拌床中，仅用甲醇分批洗涤切割的粗凝胶。在1℃-65℃下，优选在5-60℃下，特别优选在10-40℃下进行该步骤。基于凝胶的可压缩性，在切割凝胶块之后，优选在搅拌容器或在搅拌的吸滤器中(在此尤其优选从搅拌容器或搅拌的吸滤器底部供应溶剂，并利用汲取管吸出用过的洗涤介质，直到达到一定的水的阈值)，根据本发明进行粗凝胶的洗涤(步骤c)。视需要，在底部供料的情况下也可进行搅拌。
然而，也可通过搅拌容器或搅拌吸滤器的顶部供应溶剂。
根据本发明，用确定的溶剂，即用甲醇进行粗凝胶的洗涤，也在其中进行烷基化。
意想不到的是，与现有技术(例如Polymer Preprints2000，41(1)，735-736页)相比，通过仅用甲醇洗涤可实现更进一步的优点。
根据本发明，通过用甲醇而不是用水和随后用异丙醇洗涤，可避免粗凝胶在水中强烈的溶胀。此外，避免了大体积和不经济的工艺步骤(这是使用水时必须的)和在水中溶胀的凝胶的差的过滤效率。
通过从该工艺中去除异丙醇，则不必进行异丙醇溶剂的加工。与甲醇的简单蒸馏相比，就工艺技术来说，异丙醇的加工非常困难和费力。为此，实际上需要膜工艺或萃取蒸馏。
与现有技术相比，不需额外的溶剂加工，因为甲醇又存在于随后的烷基化步骤中。
利用本发明的洗涤，通过节省与上述现有技术相比全部所需的洗涤溶液用量，从而可增加洗涤效率。
此外，在借助来自洗涤容器的汲取管吸出上清洗涤液而进行的洗涤过程中，与使用常规的过滤装置如离心或吸滤器相反，可节约设备和每批的时间。
根据现有技术，在洗涤之后进行粗凝胶的干燥。
根据本发明，鉴于使用与以上所述相同的溶剂，和在粗凝胶的洗涤和在烷基化情况下，粗凝胶的干燥是多余的。从而反过来导致设备、处理和每批时间的显著节约。
在下一步中，进行粗凝胶的烷基化(步骤d)。
当进行工业烷基化反应时，使用具有合适机械性能、确定粒度和窄的粒度分布的凝胶是关键的。此外，必须设计该工艺，使得这些性能不在任何步骤中丧失。为此，需要例如通过急剧降低搅拌时间，来尽可能地不损害凝胶的机械应力。意想不到的是，在工厂内，在一些操作中，测定了分钟范围内的仅仅非常短的必要搅拌时间。发现在引入原料和试剂的过程中和之后，通过搅拌器的短的强制混合总是必需的，但然后借助回流沸腾的对流混合是足够的。
在本发明的烷基化中，将合适的烷基化剂添加到在甲醇内搅拌的凝胶悬浮液中。
烷基化剂应理解为是指反应试剂，若它们与交联的聚合物反应，则会使烷基或其衍生物例如取代的烷基等共价键合到聚合物的一个或多个N原子上。
在此情况下，合适的烷基化剂是式RX的化合物，其带有含1-24个碳原子的烷基或烷基衍生物(R)，它键合到离去基团(X)上，这在已引用的现有技术是已知的。
因此R是具有1-24个碳原子，优选4-20个碳原子的直链、支链或环状烷基，或烷基衍生物，例如C1-C20-羟烷基，优选C4-C20-羟烷基、C7-C20-芳烷基，C1-C20-烷铵基，优选C4-C20-烷铵基，或C1-C20-烷酰胺基，优选C4-C20-烷酰胺基。
X是例如选自卤化物如氯化物、溴化物、氟化物、碘化物的亲电子离去基团，或例如诸如环氧、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲基磺酸盐之类的离去基团。在此情况下，烷基化剂可含有一个或多个离去基团。
优选的烷基化剂的实例是C1-C24-烷基卤，例如正丁基卤、正己基卤、正癸基卤、正十二烷基卤、正十四烷基卤、正十八烷基卤等；C1-C24-二卤代烷，如1，10-二卤癸烷等；C1-C24-羟烷基卤如11-卤-1-十一醇等；C1-C24芳烷基卤，如苄基卤、取代的苄基卤等；C1-C24-烷基环氧铵盐，如缩水甘油基丙基三甲基铵盐等；C1-C24-环氧烷酰胺，如N-(2，3-环氧丙烷)丁酰胺、N-(2，3-环氧丙烷)己酰胺等；C1-C24-卤代烷铵盐，如(4-卤代丁基)三甲基铵盐、(6-卤代己基)三甲基铵盐、(8-卤代辛基)三甲基铵盐、(10-卤代癸基)三甲基铵盐、(12-卤代十二烷基)三甲基铵盐等。优选的烷基化剂是溴代癸烷和6-溴代己基三甲基溴化铵。
至于制备6-溴己基三甲基溴化铵，在文献中已经公开了大量方法。然而，所以这些方法均具有缺点，例如低的产率、差的质量和/或长的反应时间。
意想不到的是，现已发现了制备卤代烷基季铵盐例如6-溴己基三甲基溴化铵的方法，它以较高的时空产率，同时高质量地生产卤代烷基季铵盐，避免了副产物的形成。
本发明因此还涉及制备卤代烷基季铵盐的方法，其特征在于在-15℃至+100℃的温度和1-10bar的压力下，在乙酸乙酯中，三甲胺和二卤代-C3-C24-烷烃反应，随后，在5-15小时之后，冷却并过滤反应混合物，并干燥由此获得的杂烷基季铵盐。
在本发明的方法中，二卤代-C3-C24-烷烃与三甲胺反应。
合适的二卤代-C3-C24-烷烃是例如1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷等。优选使用1，6-二溴己烷。
根据本发明，在作为溶剂的乙酸乙酯中进行反应。此处可将三甲胺计量加入乙酸乙酯中的合适的二卤代-C3-C24-烷烃中，或者相反，将合适的二卤代-C3-C24-烷烃计量加入乙酸乙酯中的三甲胺中。以三甲胺为基准，稍微过量地使用二卤代-C3-C24-烷烃。优选三甲胺与二卤代-C3-C24-烷烃的摩尔比为1∶1.01-1∶1.10。
反应温度为-15℃至+100℃，优选15-70℃，和特别优选30-65℃。此处也可通过温度斜面(ramp)逐渐提高温度。
在1-10bar的压力下进行反应。
在约5-15小时之后，冷却反应混合物并过滤。所得结晶物用乙酸乙酯洗涤并干燥。
借助本发明的方法，以95-98％的产率和最多达100％的纯度获得卤代烷基铵盐，例如6-溴己基三甲基溴化铵，因此可直接使用它作为烷基化剂，而不需进一步的加工。
优选地，对于本发明的烷基化来说，优选使用根据上述方法制备的6-溴己基三甲基溴化铵。
在烷基化反应中，可添加一种或多种烷基化剂。
取决于所需的烷基化程度，在本发明的方法中使用烷基化剂。盐酸colesevalam的合成应当例如产生一种聚合物结构，其中约12％的聚烯丙胺结构中的胺被交联，约40％的聚烯丙胺结构中的胺提供有癸基和约34％的聚烯丙胺结构中的胺提供有三甲基铵己基，和约14％的聚烯丙胺结构中的胺以伯胺形式保留(Polymer Preprints2000，41(1)，735-736)。通过分析C/N比和游离胺(可滴定的胺)的数量，与选择的参考物质作比较，可非常简单地确定烷基化的不同程度。在介于5-90℃的温度和1-3bar的压力下添加烷基化剂。
在添加之前或之后，可将悬浮在甲醇内的凝胶例如加热到25-90℃，优选35-65℃，和特别优选加热到甲醇的沸点温度。
在加热阶段中，为了不损害凝胶，烷基化容器的搅拌器优选仅周期性接通(例如每隔30分钟)，和在各情况下仅仅接通短的时间(例如2-3分钟)。
在添加烷基化剂之后，另外混合反应混合物，混合时间为1-60分钟，优选5-50分钟，和特别优选10-40分钟。
然后开始添加碱。根据所使用的溶剂，用于这的合适碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡、NaH和NaNH2。优选使用氢氧化钠。
优选以多份方式添加碱。
为了不损害凝胶，烷基化容器的搅拌器优选仅在引入碱的过程中和在这之后短时间(例如10分钟)地接通。特别地，已发现，由于在可能较长的后反应时间内(典型地8-10分钟)的回流沸腾，对流混合是完全足够的。
当至少95-99％的烷基化剂已反应时，烷基化反应完成，本发明的该反应比现有技术快约30％。
在反应结束之后，通过添加酸使凝胶在甲醇中再质子化。
为了不损害凝胶，烷基化容器的搅拌器优选仅在引入酸的程中并在这之后短时间(例如10分钟)地接通。
用于再质子化的合适酸是所有无机酸和有机酸，它们产生已经提及的反离子。
这些例如是HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，HNO3等和甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、丙酮酸、马来酸、富马酸、丙酸、酒石酸等。
然而，视需要，烷基化凝胶的再质子化也可在一次或更多次的甲醇和/或甲醇/盐，例如NaCl洗涤结束时进行。
根据本发明，可在烷基化之后进行步骤e)中的甲醇/NaCl洗涤，正如粗凝胶的洗涤中所述的那样。特别优选地在洗涤塔或搅拌容器内进行洗涤，在凝胶悬浮液过滤之后，凝胶珠存在于固定或搅拌床内，和从底部供应甲醇/NaCl溶液并通过汲取管吸出，直到达到有机副产物的某一阈值。一旦达到该阈值，则视需要，可立即过滤干燥凝胶饼。非必需地，可在连续操作的洗涤柱(
图1)中洗涤凝胶饼。
随后为了用氯离子置换季铵基团中的溴离子，在甲醇/NaCl洗涤之后，根据本发明进行用氯化钠溶液的洗涤(步骤f)。由于用有机溶剂和氯化钠溶液填充的凝胶颗粒之间的密度差异，特别优选使用浓度低于2mol(0.1-1.9mol)的氯化钠溶液，以便不引起沉积。特别地，为了控制凝胶颗粒的沉积，并从而在柱中逆流洗涤，也可视需要使用较高浓度的氯化钠溶液(最多达浓的氯化钠溶液)。优选通过喷洒向凝胶床施加氯化钠溶液，因为在此情况下，尽管存在显著的收缩和结果在凝胶床内形成裂纹，但能保证有效的洗涤。可同样在凝胶饼上进行洗涤溶液的加压，但需要更多的洗涤溶液。
优选以与氯化钠洗涤相类似的方式，通过喷洒进行水洗。然而，在水洗的情况下，可将全部洗涤介质施加到凝胶床上并强制流过凝胶饼。
然而，也可通过在搅拌吸滤器中或在搅拌容器中，通过悬浮洗涤进行氯化钠和水的洗涤。然后优选在吸滤器、带式过滤器或离心机上进行最后的洗涤步骤。
非必需地，可通过使用串联连接的柱(图1)连续进行氯化钠和水的洗涤。
借助本发明的方法，可避免迄今为止现有技术已知的工艺的缺点，其中该方法包括步骤在维持特定pH和特定温度的两个独立的反应容器内交联；将凝胶切割成确定的形状；用醇洗涤，借助汲取管吸出上清洗涤溶液并烷基化。特别的优点是在烷基化步骤之前，省去现有技术必须的干燥步骤。
此外，本发明烷基化剂例如(6-溴己基)三甲基溴化铵的制备的特征在于，与现有技术相比，可在较短的反应时间内，以95-98％的高产率，以最高达到100％的显著高纯度获得卤代烷基季铵盐，和其特征还在于可直接将它用于烷基化步骤，而不需进一步的加工。
借助本发明的凝胶洗涤，考虑到凝胶的物理化学性能，并与现有技术(Polymer Preprints 2000，41(1)，735)相比，还发现在本发明的洗涤工艺中，溶剂消耗和所使用的混合溶剂均最小且可保持高的每单位体积的产量。结果是可降低最多66％的所使用的洗涤溶剂量和产量可加倍。因此凝胶洗涤工艺同样是本发明的目的。
本发明整个方法的进一步的优点是由于反应时间降低约30％(从现有技术的约20小时或26小时降低到14-16小时)从而导致的较高总产量。
实施例1用表氯醇交联聚盐酸烯丙胺、烷基化并洗涤的工业制备a)交联在混合容器R1中，在搅拌下引入320.2kg彻底去离子的水和236.0kg 50％强的聚盐酸烯丙胺溶液。然后使用氢氧化钠溶液(50％强)调节到pH为9.8至10.4。在20℃下搅拌所得混合物20分钟，冷却到13℃，然后转移到凝胶反应器R2中。在搅拌下向其中引入2.36kg表氯醇，持续搅拌20分钟，使之均化。为了固化，将R2的内容物装入圆筒内。固化时间为18小时。为了避免反应器内非所需的凝胶残渣固化，用50kg彻底去离子的水漂洗凝胶反应器。产量为625kg粗凝胶(100％)。
b)切割和c)洗涤固化粗凝胶在反应器R3(它是边长为约2×2×2mm的立方体)内，借助凝胶切割装置，在清洁的空间中切割1400kg固化的粗凝胶。引入2920kg甲醇用于悬浮，搅拌凝胶20分钟，并将该悬浮液转移到洗涤容器R4内。通过汲取管强制挤出洗涤母液，用甲醇总计洗涤3次。
d)烷基化在反应器R4内，将洗涤过的甲醇润湿的粗凝胶悬浮在1200kg甲醇中，并转移到烷基化容器R5内。向这一搅拌的悬浮液中引入溶于220kg甲醇的376kg(6-溴己基)三甲基溴化铵的溶液和260kg 1-溴癸烷。加热R5内的反应混合物到60℃，在此为了在对凝胶颗粒的机械损害尽可能最小的情况下混合，搅拌器仅在每隔30分钟时接通2-3分钟。在60-70℃下，在搅拌下添加53kg氢氧化钠溶液(50％强)，另外再搅拌混合物10分钟，然后在回流沸腾下保持反应混合物2小时。以这一方式引入总计4份氢氧化钠溶液。关掉搅拌器，在60-70℃下，在随后的8小时回流沸腾过程中进行后反应。
再质子化在搅拌下将R5的内容物冷却到40℃，引入240kg浓盐酸(34％强)和在进一步的10分钟之后关掉搅拌器。
烷基化凝胶的洗涤将所得凝胶悬浮液转移到洗涤反应器R6内，并在搅拌下每次用1680kg甲醇和255kg氯化钠溶液(10.9％)处理4次，和在20分钟的搅拌之后，通过汲取管滤出。然后在加压吸滤器(F1)上，每次使用1800～3000kg氯化钠溶液(10.9％)洗涤凝胶饼6次，和每次使用1800～3000kg彻底去离子的水洗涤凝胶饼6次。
干燥根据现有技术干燥润温的凝胶到最多3％的干燥损失。获得1750kg(100％)干物质含量最多4％的产品。
溶剂的再生以两步进行甲醇的蒸馏。在柱K1内的第一步是使用酸调节的原料进行预蒸馏，以除去挥发碱性胺(烯丙胺)。在接收器B1中，来自洗涤容器R4中的碱性甲醇滤液与来自R5的酸性滤液混合，和在放置到K1内之前，通过硫酸调节到pH＜2。预蒸馏液由甲醇/水的混合物组成。在第二步使用柱K2进行分离。
根据现有技术，在参考文献Polymer Preprints 2000，41(1)，735-736页中发现制备colesevelam的对比例。
实施例2步骤c)粗凝胶的洗涤根据现有技术的对比实验(也参见Polymer Preprints2000，41(1)，735中的方法)为了制备677g干燥且洗涤过的粗凝胶，添加10L水，为的是得到5300g粉碎的凝胶的悬浮制剂(根据本发明的方法，这相应于约4300g粗凝胶)。然后使用10、15和20L水悬浮洗涤该凝胶3次，在每一情况下搅拌1小时。然后用17L异丙醇洗涤，和过滤后，在吸滤器上干燥。产量为680g。
根据本发明方法的粗凝胶洗涤a)通过悬浮洗涤，每次使用8600g甲醇洗涤4300g切割的粗凝胶3次。然后干燥凝胶，获得662g浅黄色颗粒。
b)通过悬浮洗涤，每次使用8600g甲醇洗涤4300g切割的粗凝胶3次。过滤后，直接使用所得的4268g滤饼以进行下一反应步骤(烷基化)。
c)使用27000g甲醇洗涤4300g切割的粗凝胶，使得在搅拌下，从搅拌容器的底部泵送该用量的甲醇通过凝胶悬浮液。借助汲取管吸出上清液。直接使用所得的6380g凝胶悬浮液以进行下一反应步骤(烷基化)。
表1相同洗涤效率所使用的洗涤量的比较
实施例3步骤e)甲醇/氯化钠洗涤对比例现有技术(也参见Polymer Preprints 2000，41(1)，735中的方法)
为了制备727g干燥的盐酸colesevelam，通过悬浮或置换洗涤，使用15.92kg甲醇洗涤再质子化的凝胶。
根据本发明方法的甲醇/氯化钠洗涤a)基于尺寸为1900g粗凝胶的批料(相应于约730g干燥的盐酸colesevelam)，每次使用5kg(总计15kg)甲醇进行3次悬浮洗涤。
b)基于尺寸为1900g粗凝胶的批料(相应于约730g干燥的盐酸colesevelam)，每次使用4.4kg(总计13.2kg)甲醇/氯化钠(87/13wt％＝90/10体积％；2M氯化钠溶液)进行3次悬浮洗涤。
c)基于尺寸为1900g粗凝胶的批料(相应于约730g干燥的盐酸colesevelam)，每次使用2.1kg(总计10.5kg)甲醇/氯化钠(87/13wt％＝90/10体积％；2M氯化钠溶液)进行5次悬浮洗涤，以便在使凝胶悬浮液沉降后，通过汲取管吸出凝胶饼上方的过量甲醇。
d)基于尺寸为1900g粗凝胶的批料(相应于约730g干燥的盐酸colesevelam)，洗涤来自底部的凝胶，使得使用总计仅5.3kg甲醇/氯化钠(87/13wt％＝90/10体积％)，以制备与本说明书一致的产品。
表2相同洗涤效率所使用的洗涤量的比较
实施例4步骤f)氯化钠洗涤现有技术(也参见Polymer Preprints 2000，41(1)，735中的方法)为了制备727g干燥的盐酸colesevelam，在用甲醇或用43.2kg2M氯化钠水溶液的甲醇/氯化钠洗涤之后，通过悬浮或置换洗涤，用43.2kg 2M氯化钠水溶液洗涤再质子化的凝胶。
a)基于尺寸为1900g粗凝胶的批料(相应于约730g干燥的盐酸colesevelam)，每次使用5.3kg(总计32kg)2M氯化钠水溶液进行6次洗涤，在每次洗涤步骤之后彻底滤出凝胶。
b)基于尺寸为1900g粗凝胶的批料(相应于约730g干燥的盐酸colesevelam)，通过喷洒2M氯化钠水溶液，洗涤凝胶，以便总计仅使用20.5kg溶剂，以制备与本说明书一致的产品。
表3相同洗涤效率所使用的洗涤量的比较
实施例5水洗现有技术(也参见Polymer Preprints 2000，41(1)，735中的方法)为了制备727g干燥的盐酸colesevelam，在用甲醇和氯化钠洗涤之后，通过悬浮或置换洗涤，用44kg去离子水洗涤再质子化的凝胶。
a)基于尺寸为1900g粗凝胶的批料(相应于约730g干燥的盐酸colesevelam)，每次使用4.97kg(总计29.8kg)去离子水进行6次洗涤，在每次洗涤步骤之后彻底滤出凝胶。
b)基于尺寸为1900g粗凝胶的批料(相应于约730g干燥的盐酸colesevelam)，通过喷洒或涂敷去离子水，洗涤凝胶，以便总计仅使用13.2kg溶剂，以便制备与本说明书一致的产品。
表3获得相同洗涤效率所使用的洗涤量的比较
实施例6(6-溴己基)三甲基溴化铵的制备在搅拌下，将494kg(5606mol)乙酸乙酯和244kg(1000mol)1，6-二溴己烷引入反应器内，并同时加热到60℃。在3小时内，在1bar下计量加入64kg(1080mol)三甲胺。在进一步3小时的后反应之后，冷却反应混合物并通过吸滤器过滤，且用乙酸乙酯洗涤所得结晶物。在进行干燥后，获得288kg(95.1％)纯度为99.8％的(6-溴己基)三甲基溴化铵。
实施例7通过温度斜面和相反的进料顺序制备(I)在11℃下将314kg乙酸乙酯、29kg三甲胺和108.5kg 1，6-二溴己烷引入到反应器内。在2-3小时内加热混合物到40℃。在进一步6-7小时的反应时间之后，在2-3小时内再次加热反应混合物到60℃，然后冷却并通过吸滤器过滤。用乙酸乙酯洗涤所得结晶物。在吸滤器上进行干燥之后，获得130.0kg(96.5％)纯度为100％的(6-溴己基)三甲基溴化铵。
实施例8降温程序(降低的加热时间)在15℃下将3390kg乙酸乙酯、452kg三甲胺和1673kg 1，6-二溴己烷引入到反应器内。在0.5小时内加热混合物到40℃。在进一步7小时的反应时间之后，在0.5-1小时内再次加热反应混合物到60℃，然后冷却并通过带式过滤器过滤。用乙酸乙酯洗涤所得结晶物。在进行干燥之后，获得2028kg(97.6％)纯度为99.8％的(6-溴己基)三甲基溴化铵。
权利要求
1.一种制备卤代烷基铵盐的方法，它包括在-15℃至100℃的温度和1-10bar的压力下，在乙酸乙酯中使三甲胺和二卤代-C3-C24-烷烃反应，在5-15小时之后冷却反应混合物并过滤，且干燥由此获得的卤代烷基铵盐。
2.一种烷基化的含N-或氨基、铵或螺双环铵基团的交联聚合物凝胶的制备方法，它包括洗涤通过聚合和交联获得的胶凝并切割的粗凝胶，a)在搅拌容器或搅拌吸滤器中，用甲醇洗涤，其中从搅拌容器或搅拌吸滤器的底部或通过搅拌容器或搅拌吸滤器的顶部供应溶剂，和利用汲取管吸出用过的洗涤介质和b)使用烷基化剂烷基化以这一方式洗涤的粗凝胶，之后c)在连续操作的洗涤柱或洗涤塔或搅拌容器内进行甲醇/氯化钠洗涤，在过滤凝胶悬浮液之后，凝胶饼以固定或搅拌床形式存在，和从底部供应甲醇/氯化钠溶液，且利用汲取管吸出，然后d)通过用洗涤溶液喷洒凝胶床或通过在搅拌吸滤器或搅拌容器中或在连续操作的洗涤柱中悬浮洗涤，进行氯化钠洗涤和水洗。
全文摘要
一种烷基化的含N－或氨基、铵或螺双环铵基团的交联聚合物凝胶的制备方法，其特征在于a)在交联步骤中，在0－90℃的温度下，将通过聚合相应单体而获得的聚合物的水溶液调节到pH为7.5－14，然后计量加入合适的交联剂，和在搅拌下进行预交联，并为了完全固化，将预交联的聚合物转移到固化容器内，随后b)将固化的粗凝胶切割成确定的形状，然后c)在固定或搅拌床中，用甲醇分批洗涤，之后，直接d)在甲醇中，进行烷基化，之后e)在固定或搅拌床中，首先通过甲醇/NaCl洗涤，来分批或连续洗涤烷基化凝胶，然后，f)在固定或搅拌床中，分批或连续通过NaCl洗涤和用去离子水最后水洗烷基化凝胶。以及一种在步骤d)中所使用的烷基化剂的制备方法。
文档编号C08J3/24GK1978424SQ200610160818
公开日2007年6月13日 申请日期2003年9月3日 优先权日2002年9月3日
发明者M·施塔内克, M·瓦格纳, G·舍佩尔, G·霍博尔, E·雷斯奈格, W·拉姆尔 申请人:Dsm精细化学奥地利Nfg两合公司