一种合成2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药中间体技术领域。具体地，本发明涉及内皮素受体抑制剂中间体， 特别涉及一种合成2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 内皮素是一种由21种氨基酸构成的肽，它由血管的内皮合成并释放出来。内皮素 是一种有效的血管收缩剂并对血管张力有很强的作用。增高或反常的内皮素释放在周围血 管、肾血管和大脑血管引起持续的血管收缩，这种收缩可导致疾病。对高血压、记性心肌梗 死、脑血管高压、雷诺氏综合症、动脉粥样硬化和呼吸道痉挛的病人来说已发现增高的内皮 素血浆水平。因此，特定抑制内皮素结合在受体上的物质也应当拮抗上述不同的内皮素生 理效果并因此是有价值的药物。
[0003] 现已找到，2-羟基-3-烷氧基丙酸类衍生物是内皮素受体的好的抑制剂，而2-羟 基-3-烷氧基丙酸酯类化合物作为其重要的中间体，研究它的合成具有重要的意义。
[0004]目前，已有对合成2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的相关介绍。例如，Journal ofMedicinalChemistry, 1996,vol. 39, #llp. 2123 - 2128 中公开了一种 2-羟基-3-烷氧 基丙酸酯的制备方法，其采用Lewis酸BF3.Et20或对甲苯磺酸催化2, 3-环氧丙酸酯类化合 物与醇作用，达到环氧化合物开环的效果，但BF3.Et20是一种易燃、有毒且具有强烈的刺激 性和强烈腐蚀性的试剂，在潮湿空气中易分解产生剧毒的氟化氢烟雾，该方法虽适于实验 室研究，但不适于工业化放大的实施。并且，对甲苯磺酸在醇中反应，易生成对甲苯磺酸酯， 具有基因毒性，作为医药中间体的合成中应避免使用。
[0005]JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactionsl:Organicand Bio-OrganicChemistry(1972-1999)，1977,P. 1773-1776 中公开了用硫酸催化 2, 3-环氧 丙酸酯类化合物与醇反应，合成2-羟基-3-烷氧基丙酸酯。实验证明，硫酸可以发生上述 反应，但硫酸易与醇进行酯化，生成剧毒的硫酸二甲酯等物质，在医药中间体的合成中也应 当避免。
【发明内容】
[0006] 针对上述技术缺陷，本发明的目的是提供一种安全无毒且适于工业化生产的合成 2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的方法。
[0007] 本发明的上述目的是通过下述方法来实现的，该方法包括将式II化合物与作为 反应溶剂的式III化合物在气态氯化氢或其水溶液作用下开环，制得式I化合物（即2-羟 基-3-烷氧基丙酸酯类化合物）；
[0008] 所述式I化合物为：
[0009]
【主权项】
1. 一种合成式I化合物的方法，该方法包括将式II化合物与作为反应溶剂的式III化 合物在气态氯化氢或其水溶液作用下开环，制得式I化合物； 所述式I化合物为：
所述式II化合物为： 所述式III化合物为： r4-oh (III) 其中，Ri为Ci~C5的烷基，R2和R3各自独立地为芳基，R4为Ci~C3的直链或支链烷 基。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，&为甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、 正丁基、叔丁基、正戊基或异戊基。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，R2和R3各自独立地为苯基。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，R4为甲基、乙基、异丙基或 正丙基。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，所述开环是在20~50°C的温度下进行 的，优选地，所述开环进行1~2小时。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，相对于lmol的式II化合 物，所述氯化氢的摩尔数为〇? 2~0? 6mol，优选为0? 3~0? 5mol。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，相对于lmol的式II化合 物，式III化合物的用量为1~3L，优选为1. 5~2. 5L。
【专利摘要】本发明涉及医药中间体技术领域，特别涉及一种合成2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的方法，该方法包括将2,3-环氧丙酸酯类化合物与作为反应溶剂的C1～C3链状饱和一元醇在气态氯化氢或其水溶液作用下开环，制得2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物。本发明的方法安全，无毒，成本低廉，操作方法，适于工业化。
【IPC分类】C07C69-734, C07C67-31
【公开号】CN104693027
【申请号】CN201310662568
【发明人】魏群超, 刘长鹰, 石玉, 张海枝, 刘鹏, 李祎亮, 徐为人, 邹美香, 汤立达
【申请人】天津药物研究院
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月6日