专利名称：2-烷氧基-3,4,5-三羟基-烷基酰胺-苯并噻吖庚因，它们的制备，含有它们的组合物和它 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及符合以下通式(I)的产品
其中 a)R1独立地选自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基(C1-C12)烷基、环烷基(C2-C12)烯基、环烷基(C2-C12)炔基、杂环基(C1-C12)烷基、杂环基(C2-C12)烯基、杂环基(C2-C12)炔基、芳基(C1-C12)烷基、芳基(C2-C12)烯基、芳基(C2-C12)炔基、杂芳基(C1-C12)烷基、杂芳基(C2-C12)烯基和杂芳基(C2-C12)炔基，每个R1的芳基任选地被一个或多个卤素取代； b)R2选自(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基； c)R3选自H、COO(R5)、CONH(R5)、CO(R5)、O(R5)和R5； d)R4独立地选自H、F、Cl、Br、N(R5)2、NO2、CN、COO(R5)、CON(R5)2、NHCO(R5)、NHCOO(R5)、OCONH(R5)、O(R5)和R5，或者与苯基的2个相邻碳相连的两个取代基R4一起构成选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的环，它任选地被一个或多个R4取代； e)m取值0、1、2、3或4； f)X选自S、SO或SO2； g)R5独立地选自不成键的电子对、H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、卤代(C1-C12)烷基、芳基(C1-C12)烷基、杂芳基(C1-C12)烷基、杂芳基芳基(C1-C12)烷基、芳基、杂芳基和环烷基，其中每个R5任选地被至少一个选自下述取代基取代OH、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、-N(CH3)2、-NH2、CONH2，
每个Rz独立地选自H、COO(R5)、CONH(R5)、CON(R5)2、CO(R5)、R5，其中每个R5独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基，其中每个R5任选地被选自下述取代基取代OH、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基； 在当R1是(E)-CH＝CH-C(CH3)3，R2是甲基，X是S和m是0时的条件下，R3不是氢原子、(3，5-二氟-苯基)甲基或-CH2-CH＝CH2基团。
本发明的目的是上述通式(I)的产品，其中R1独立地选自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C12)烷基、芳基(C2-C12)烯基、芳基(C2-C12)炔基、杂芳基(C1-C12)烷基、杂芳基(C2-C12)烯基和杂芳基(C2-C12)炔基。
本发明的目的是上述通式(I)的产品，其中R2独立地选自(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C12)烯基芳基、(C2-C12)烯基杂芳基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基和芳氧基(C1-C6)烷基。
根据本发明，R1优选地选自-C(R6)＝C(R7)(R8)，其中R6、R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
更优选地，R1选自(E)-CH＝CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-CH＝CH-CH(CH3)2和(E)-CH＝CH-C(CH3)3，或选自(E)-C(CH3)＝CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2和(E)-C(CH3)＝CH-C(CH3)3。
更优选地，R1选自(E)-CH＝CH-C5H9、(E)-CH＝CH-C6H11、(E)-CH＝CH-(CH2)3-CH3和(E)-CH＝CH-C6H5，其中苯基任选地被氟原子取代。
根据本发明，R2优选地是甲基。
在本发明的目的中，第一组的特征在于X是S。第二组的特征在于X是SO，第三组的特征在于X是SO2。
在本发明的目的中，第四组的特征在于R3独立地选自甲基、苯基甲基和(3，5-二氟苯基)甲基。第五组的特征在于R3是H。
在本发明的目的中，第六组的特征在于R4独立地选自F、Cl、Br、苯基、氰基苯基、三氟甲基、甲氧基和苯氧基，或者与苯基的2个相邻碳相连的两个取代基R4一起构成吡嗪环。第七组的特征在于m是0。
优选地，本发明涉及在表1中举例说明的产品。
根据其它方面，本发明涉及通式(I)或(I′)产品的制备方法。通式(I′)产品是通式(I)产品的前体，任选地活性前体。采用上述方法或一个或多个对于本技术领域的技术人员来说常用的反应，例如环丙烷化、氧化或手性分离，由通式(I′)产品得到通式(I)产品。特别地，实施例1和2产品是通过氧化通式(I′)产品6得到的。
通过通式(II)产品水解可以得到通式(I)或(I′)产品
其中R1、R2、R3、R4、X和m是如前面所定义的。
通式(II)产品可以通过让通式(III)产品
其中R3、R4、X和m是如前面所定义的，与通式(IV)产品进行反应而得到
其中R1和R2是如前面所定义的。
如前面所定义的通式(III)产品与通式(V)产品进行反应
其中R1和R2是如前面所定义的，也可以得到通式(I)或(I’)产品。
通过通式(IV)产品的水解可以得到通式(V)产品
其中R1和R2是如前面所定义的。通过通式(VII)产品的水解也可以得到R1代表-CH＝CH-R’1的通式(V)产品
其中R2是如前面所定义的，以得到通式(VI)产品
其中R2是如前面所定义的，它进行复分解反应，以得到通式(V)产品
其中R1代表-CH＝CH-R’1和R’1代表(C1-C6)烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团。
通式(VIII)产品的双脱水可以得到通式(VII)产品
其中R2是如前面所定义的。
如前面所定义的通式(I’)和(II)产品，除了其中R1是(E)-CH＝CH-C(CH3)3，R2是甲基，X是S、m是0和R3是氢原子、(3，5-二氟-苯基)甲基基团或-CH2-CH＝CH2基团的产品外，是本发明的目的。
其中X是S，R3是H、甲基、苯基甲基或(3，5-二氟苯基)甲基和R4是F、Cl、Br、苯基、氰基苯基、三氟甲基、甲氧基或苯氧基，或者m取值0的通式(III)产品，除了其中X是S、m是0和R3是氢原子或(3，5-二氟-苯基)甲基基团的产品外，和除了其中X是S、R3是苯基甲基和R4是三氟甲基或甲氧基的产品外，都是本发明的目的。
其中R2是甲基和R1是-(E)-CH＝CH-C5H9或-(E)-CH＝CH-C6H5(其中苯基被氟原子取代)的通式(IV)和(V)产品是本发明的目的。
其中R2是甲基的通式(VI)产品是本发明的目的。其中R2是甲基的通式(VII)产品是本发明的目的。
本发明的产品可以呈碱、与酸的加成盐、溶剂化物、水合物或药物前体形通式存在。
本发明的产品可以呈非手性，或外消旋形通式，或富含立体异构体，或富含对映异构体形通式；可以任选地成盐。其中与环外胺(amineexocyclique)相连的碳是(R)构型的产品是优选的。
本发明的产品可以用于生产用于预防或治疗病理状况，特别地癌症的药物。
本发明的产品还可以用来制备用于预防或治疗其中不适当地产生新血管形成或血管发生的病理状态的药物，即，一般地在癌中和在特定的癌中，如卡波济氏肉瘤(sarcoma de Kaposi)或婴儿血管瘤(hémoangiome infantile)，而且在风湿性关节炎、骨关节炎和/或相关疼痛、炎症性肠疾病(如，出血性直肠结肠炎或克罗恩氏病(maladie deCrohn’s))、眼病，如老年性的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、慢性炎症和牛皮癣。
血管发生是从在前存在的血管产生新毛细血管的过程。肿瘤血管发生(新血管的形成)对肿瘤生长是不可缺少的，也是在转移扩散中的重要因素之一(Oncogene.2003五月19日；22(20)3172-9；NatMed.1995一月；1(1)27-31.)。
本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物，并用根据所选定的给药方通式与在药物可接受的赋形剂。该药物组合物可以呈固体或液体形通式或脂质体形通式。
在这些固体组合物中，可以列举粉剂、胶囊和片剂。在口服剂型中，还可以包括防止胃的酸性介质的固体剂型。这些固体剂型使用的载体特别地是由无机载体(如磷酸盐、碳酸盐)或有机载体(如乳糖、纤维素、淀粉或聚合物)组成的。这些液体剂型是由溶液、悬浮液或分散体构成的。它们含有水或有机溶剂(乙醇、NMP等)或表面活性剂和溶剂或复合剂(agents complexants)和溶剂的混合物作为分散载体。
这些液体剂型优选地是可注射的，因此，将有对于这种应用可接受的配方。
通过可接受注射的给药途径包括静脉内、腹膜内、肌内和皮下途径，静脉内途径是优选的。
由开业医生根据病人的给药途径和所述病人的情况调节本发明化合物的给药剂量。
本发明的化合物可以单独给药或与其它抗癌剂混合物形通式给药。在这些可能的组合中可以列举 ·烷基化剂，特别地环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、松龙苯芥、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、甲环己氯乙亚硝脲、链脲佐菌素(steptozotocin)、氮烯咪胺decarbazine、替莫唑胺(témozolomide)、普鲁苄肼和六甲基三聚氰胺 ·铂衍生物，特别地如顺通式铂、卡铂或奥沙利铂 ·抗生素药剂，特别地如博莱霉素、丝裂霉素、更生霉素 ·抗微管药剂，特别地如长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春烯碱、紫杉烷类(紫杉醇和多西紫杉醇) ·蒽环类，特别地如阿霉素、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、洛索蒽醌 ·组I和II拓扑异构酶，如依托泊苷、替尼泊甙、胺苯吖啶、伊立替康、拓扑替康和雷替曲塞(Tomudex) ·氟嘧啶，如5-氟脲嘧啶，UFT，5-氟脱氧尿苷 ·胞苷类似物，如5-氮胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤 ·腺苷类似物，如喷司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟达拉滨 ·甲氨蝶呤和亚叶酸 ·各种酶和化合物，如L-天门冬酰胺酶(L-asparaginase)、羟基脲、反通式维甲酸、苏拉明、右丙亚胺、阿米斯丁、单克隆抗体以及雌性激素和雄性激素 ·抗血管剂，如考布他汀(combretastatin)或秋水仙碱的衍生物，和它们的药物前体。
·抗血管剂，如考布他汀(combretastatin)衍生物，例如CA4P、查耳酮或秋水仙碱，例如ZD6126，和它们的药物前体。激酶抑制剂，如ertonilib或伊马替尼(imatinib) ·生物药剂，如抗体，如利妥希玛、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)或阿仑珠单抗(alemtuzumab) 蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米。
还可以将放射治疗与本发明的化合物结合起来。这些治疗可以同时、单独或顺序给药。开业医生根据待治疗疾病调整这些疗法。
定义 术语“卤素”系指选自F、Cl、Br和I的元素。
术语“烷基”系指有1-12个碳原子的直链或支链的饱和烃取代基。烷基取代基的实例是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、庚基、1-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基取代基。
术语“烯基”系指有一个或多个不饱和性(insaturations)的有2-12个碳原子的直链或支链烃取代基。烯基取代基的实例是乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、Z-1-甲基丙-1-烯基、E-1-甲基丙-1-烯基、Z-1，2-二甲基丙-1-烯基、E-1，2-二甲基丙-1-烯基、丁-1，3-二烯基、1-亚甲基-丙-2-烯基、Z-2-甲基丁-1，3-二烯基、E-2-甲基丁-1，3-二烯基、2-甲基-1-亚甲基丙-2-烯基、十一碳-1-烯基和十一碳-10-烯基取代基。
术语“炔基”系指有2-12个碳原子的直链或支链烃取代基，它的一对相邻碳原子有至少两个不饱和性。炔基取代基的实例是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、和丁-1-炔基取代基。
术语“芳基”系指有6-14个碳原子的单环或多环芳族取代基。苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽-9-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基和1，2，3，4-四氢萘-6-基取代基是芳基取代基的实例。
术语“杂芳基”系指有1-13个碳原子和1-4个杂原子的单环或多环杂芳族取代基。吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、喹啉基(quinoleyl)、异喹啉基(isoquinoleyl)、咔唑基和吖啶基取代基是杂芳基取代基的实例。
术语“杂原子”在这里系指不是碳的至少二价原子。N；O；S；和Se是杂原子的实例。
术语“环烷基”系指有3-12个碳原子的饱和或部分不饱和环状烃取代基。环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、双环[2.2.1]庚基、环辛基、双环[2.2.2]辛基、金刚基和全氢萘基取代基是环烷基取代基的实例。
术语“杂环基”系指有1-13个碳原子和1-4个杂原子的饱和或部分不饱和的环烃取代基。优选地，该饱和或部分不饱和的环状烃取代基应是单环的，含有4或5个碳原子和1-3个杂原子。
至于稠合的苯基，当m取值0时，应该理解它涉及未被取代的苯基(或被4个氢原子取代)，当m取值1、2、3或4时，应该理解1、2、3或4个氢原子被取代基R4取代。
下述实施例更特别地说明本发明的优点 缩写 Ac乙酸盐；Bn苯甲基；℃摄氏度；cat.催化剂；CCM薄层色谱法；CCP制备柱色谱法；cm厘米；δ化学位移；d双峰；dd双二重峰；DMF二甲基甲酰胺；DMSO-d6氘化二甲亚砜；dt双三重峰；éq.当量；ES+/-电喷雾(正/负离子模通式)；Et乙基；g克；h小时；Hz赫兹；IC50活性50％抑制常数；iPr异丙基；j.天；J耦合常数；LCMS液相色谱与质谱联用；m多重峰；Me甲基；mg毫克；MHz兆赫；mL毫升；μL微升；mm毫米；μm微米；mmol毫摩尔；mn分钟；N mol.L-1；PF熔点；Ph苯基；ppm百万分之一；q四重峰；Rdt产率；Rf阻滞因数；RMN1H质子核磁共振；s单峰；s1宽单峰；t三重峰；TA室温；tBu叔-丁基；TFA三氟乙酸；THF四氢呋喃；tR保留时间；U.V.紫外；V伏特。
PFEx1N-[(1R，3R)-5-(3，5-二氟-苄基)-1，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-((6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺和Ex2N-[(1S，3R)-5-(3，5-二氟苄基)-1，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-((6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 步骤1(3R)-[5-(3，5-二氟-苄基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]氨基甲酸叔丁脂(2)的制备
在搅拌与氩气氛下，在装有40mL THF和1.3g 1(4.4mmol)的100mL圆底烧瓶中，在室温下加入177mg在油(4.42mmol)中60％悬浮液形通式的氢化钠。搅拌该介质1小时，然后加入1.8g(8.83mmol)3，5-二氟苄基溴。搅拌该介质一夜。加入100mL AcOEt，该有机相用2次100mL水进行洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。得到3g黄色油，其在通过采用二氧化硅短柱(120g)(用庚烷/AcOEt混合物(梯度12-100％AcOEt)洗脱)进行色谱分离后，得到1.59g产物2。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,35(s，9H)；3,11(t，J＝11,5Hz，1H)；3,48(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；4,15(m，1H)；5,03(d，J＝16,0Hz，1H)；5,13(d，J＝16,0Hz，1H)；6,98-7,10(m，3H)；7,28( t宽，J＝8,0Hz，1H)；7,39(d宽，J＝8,0Hz，1H)；de7,47 à 7,53(m，2H)；7,63(d宽，J＝7,5Hz，1H). 步骤2(3R)-3-氨基-5-(3，5-二氟苄基)-2，3-二氢-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮盐酸盐(3)的制备
在100mL圆底烧瓶中放入1.59g 2(3.78mmol)，加入25mL盐酸在二噁烷中的溶液(4M)。该介质在室温和氩气下搅拌5小时。蒸去溶剂后，得到1.44g呈盐酸盐形通式的胺3，它直接用于后续步骤。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,25(t，J＝11,5Hz，1H)；3,75(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,94(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；5,09(d，J＝16,0Hz，1H)；5,24(d，J＝16,0Hz，1H)；6,97-7,15(m，3H)；7,33(m，1H)；7,48-7,59(m，2H)；7,68(dd，J＝1,5et7,5Hz，1H)；8,63(s宽，3H). 步骤3(3R，4R，5S)-4-羟基-5-((2E)-(2R)-1-羟基-4，4-二甲基戊-2-烯基)-3-甲氧基二氢呋喃-2-酮(5)的制备
在装有40mL水和3.6g 4悬浮液(它可以根据Org.Process Res.Dev.，2003，7(6)，856-865描述的操作方通式进行制备)的250mL圆底烧瓶中，加入17mL在10mL水中溶液形通式的TFA。该介质在室温下搅拌1.5小时，然后用290mL水稀释，冷冻，然后冻干。得到4g油，它在室温下在20mL异丙醚中进行结晶。脱水后，用异丙醚洗涤，然后在40℃下进行真空干燥，得到2.46g期望产物5(白色晶体)。
PF123℃。
ICm/z＝262MNH4+。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,00(s，9H)；3,41(s，3H)；3,93(dd，J＝2,5和9，0Hz，1H)；4,22-4，31(m，3H)；5,19(d，J＝5,0Hz，1H)；5,42(dd，J＝5,0和16,0Hz，1H)；5,43(d，J＝4,5Hz，1H)；5,87(d，J＝16,0Hz，1H). IR(KBr)3239；2964；2914；1701；1499；1312；1253；1047 & 751cm-1. 步骤4N-[(3R)-5-(3，5-二氟-苄基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(6)的制备
在搅拌与氩气氛下，在Wheaton管中在2.0mL THF里相继加入99mg5(405μmol)、362mg 3(1.0mmol)、135mg 2-乙基己酸钠(0.81mmol)。在TA下搅拌该混合物24h。往该反应介质中加入3mL乙酸乙酯。该介质依次用3mL HCl溶液(1N)和5mL饱和NaHCO3溶液和3mL水进行洗涤。其有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤，再蒸发至干。得到300mg棕色固体，该产物采用二氧化硅短柱(10g，洗脱剂庚烷/AcOEt，梯度25-100％AcOEt)进行色谱分离。回收123mg期望产物6。
ES565(+)＝(M+H)(+)；547(+)＝(M+H)(+)-H2O. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,95(s，9H)；3,20(s，3H)；3,21(t，J＝12,0Hz，1H)；3,32-3,47(m被掩蔽，1H)；3,48(dd，J＝7,0和12,0Hz，1H)；3,50(m被部分掩蔽，1H)；3,69(d，J＝8,0Hz，1H)；3,92(m，1H)；4,30(m宽，2H)；4,45(m，1H)；4,54(d，J＝4,5Hz，1H)；5,03(d，J＝16,0Hz，1H)；5,21(d，J＝16,0Hz，1H)；5,28(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,61(d宽，J＝16,0Hz，1H)；7,00-7,10(m，3H)；7,29(m，1H)；7,45-7,55(m，2H)；7,61(dd，J＝1,5和7,5Hz，1H)；8,49(d，J＝8,0Hz，1H) 步骤4N-[(1R，3R)-5-(3，5-二氟-苄基)-1，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-((6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺的制备(E x 1)和N-[(1S，3R)-5-(3，5-二氟-苄基)-1，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-((6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺的制备(E x 2)
在搅拌与氩气氛下，在Wheaton管中加入100mg 6(177μmol)、1mL六氟-2-丙醇和35μL 33％过氧化氢水溶液。该混合物在室温下搅拌5小时。再加入70μL过氧化氢水溶液，然后放置该介质24小时。往这种反应介质加入3mL Na2SO3溶液。用3mL CH2Cl2提取两次。有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤，然后蒸发至干。得到65mg粗制产物，它用制备硅胶板进行色谱分离(洗脱剂CH2Cl2/MeOH，90/10)。回收11.5mg期望产物E x 1和28.5mg期望产物E x 2。
ESm/z＝579(M-H)-. E x 1
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,95(s，9H)；3,22(s，3H)；3,26-3,32(m被掩蔽，1H)；3,38(dd，J＝11,0和14,5Hz，1H)；3,52(m，1H)；3,71(d，J＝8,0Hz，1H)；3,84(dd，J＝7,5和14,5Hz，1H)；3,93(m，1H)；4,25(d，J＝7,0Hz，1H)；4,32(d，J＝5,5Hz，1H)；4,55(d，J＝4,5Hz，1H)；4,67(m，1H)；4,75(d，J＝16,5Hz，1H)；5,24(d，J＝16,5Hz，1H)；5,29(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,61(d，J＝16,0Hz，1H)；7,07(tt，J＝2,0和9,5Hz，1H)；7,15(m，2H)；7,34(d，J＝7,5Hz，1H)；7,42(t，J＝7,5Hz，1H)；7,63-7,68(m，2H)；8,59(d，J＝7,5Hz，1H). E x 21H RMN(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.95(s，9H)；3.15-3.32(掩蔽的m，2H)；3.22(s，3H)；3.49(m，1H)；3.69(d，J＝8.0Hz，1H)；3.92(m，1H)；4.17(t，J＝11.5Hz，1H)；4.30(m，2H)；4.44(m，1H)；4.55(d，J＝4.5Hz，1H)；4.94(d，J＝15.5Hz，1H)；5.19(d，J＝15.5Hz，1H)；5.28(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.61(d，J＝16.0Hz，1H)；6.96(m，2H)；7.13(tt，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.53(m，1H)；7.62-7.73(m，3H)；8.54(d，J＝7.5Hz，1H)。
E x 3N-[(3R)-5-苄基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺
步骤1(3R)-[5-苄基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]氨基甲酸叔丁酯(7)的制备
在搅拌与氩气氛下，在室温下在装有20mL THF和315mg1(1.07mmol)的50mL圆底烧瓶中加入42mg在油(1.07mmol)中60％悬浮液形通式的氢化钠。该介质被搅拌1小时，然后加入183mg(1.07mmol)苄基溴。该介质被搅拌过夜，再加入30mL AcOEt，然后有机相用50mL水进行洗涤。这种有机相用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。得到0.4g半透明油，它在采用二氧化硅短柱(10g)，通过用CH2Cl2/MeOH混合物(梯度1-10％ MeOH)洗脱进行色谱分离后得到0.28g产物7。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)::1,35(s，9H)；3,09(t，J＝11,5Hz，1H)；3,45(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)4,15(m，1H)；4,97(d，J＝15,5Hz，1H)；5,20(d，J＝15,5Hz，1H)；7,13-7,30(m，6H)；7,39(d，J＝8,0Hz，1H)；7,47(m，2H)；7,58(d，J＝7,5Hz，1H). 步骤2(3R)-氨基-5-苄基-2，3-二氢-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮盐酸盐(8)的制备
往50mL圆底烧瓶中装入0.28g 7(0.73mmol)，再加入6mL在二噁烷中的盐酸溶液(4M)。在室温和氩气下搅拌该介质5小时。蒸去溶剂后、用CH2Cl2和异丙醚混合物粉碎，脱水后，得到0.24g呈盐酸盐形通式的胺8(黄色烤蛋白状)，它直接用于后续步骤。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,22(t，J＝11，5Hz，1H)；3,73(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,91(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；4,97(d，J＝15,5Hz，1H)；5,33(d，J＝15,5Hz，1H)；7,17-7,34(m，6H)；7,48-7,59(m，2H)；7,62(d，J＝7,5Hz，1H)；8,60(s宽，3H). IR(KBr)2923；2613；1680；1471；1453；1261；1203；774；743；698；629 &458cm-1 步骤3N-((3R)-5-苄基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((1E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羟基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环(dioxinan)-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(9)的制备
在搅拌与氩气氛下，在Wheaton管中相继加入50mg 4(176μmol)、113mg 8(0.35mmol)、在1mL THF中的73mg 2-乙基己酸钠(0.44mmol)。在室温下保持搅拌24h。往这种反应介质加入3mL乙酸乙酯。相继地用3mL HCl溶液(1N)、3mL NaHCO3饱和溶液和3mL水进行洗涤。该有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤，然后蒸发至干。其粗制产物采用二氧化硅短柱(12g，洗脱剂CH2Cl2/MeOH-，梯度1-10％ MeOH)进行色谱分离，回收100mg期望产物9。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,98(s，9H)；1,22(s，3H)；1,28(s，3H)；3,15(t，J＝11,5Hz，1H)；3,22-3,34(m被掩蔽，1H)；3,23(s，3H)；3,47(m，1H)；3,80(d，J＝9,0Hz，1H)；3,90(d，J＝9,0Hz，1H)；4,25(d，J＝7,0Hz，1H)；4,36(d，J＝8,0Hz，1H)；4,47(m，1H)；4,96(d，J＝15,5Hz，1H)；5,24(d，J＝15,5Hz，1H)；5,44(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,67(d，J＝16,0Hz，1H)；7,14-7,30(m，6H)；7,52(m，2H)；7,61(d，J＝8,0Hz，1H)；8,52(d，J＝8,5Hz，1H). 步骤4N-[(3R)-5-苄基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺的制备(E x 3)
在搅拌与氩气下，在20mL圆底烧瓶中使在0.85mL THF中的101mg9(178μmol)和1.78mL 1N盐酸混合。在室温下保持搅拌5h。然后让这种溶液冷却至0℃。用1N NaOH中和到pH7。用5mL AcOEt提取2次，。将有机相合并，用MgSO4进行干燥，过滤，再蒸发至干。得到66mg粗制产物，在用制备硅胶板纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH90/10)后，得到16.5mg期望产物E x 3。
ICm/z＝546MNH4+.；m/z＝529MH+. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)::0，95(s，9H)；3,17(t被部分掩蔽，J＝11,5Hz，1H)；3,21(s，3H)；3,25-3,33(m被掩蔽，1H)；3,40-3,53(m，2H)；3,69(d，J＝8,0Hz，1H)；3,93(m，1H)；4,32(m，2H)；4,47(m，1H)；4,54(d宽，J＝4,5Hz，1H)；4,94(d，J＝15,5Hz，1H)；5,25-5,32(m，2H)；5,61(d，J＝16,0Hz，1H)；de7,14-7,30(m，6H)；7,45-7,54(m，2H)；7,59(d，J＝7,5Hz，1H)；8,40(d，J＝8,5Hz，1H). E x 4N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺
步骤1(3R)-[5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10)的制备
在搅拌与氩气氛下，在室温下往装有15mL THF和1.5g 1(5.1mmol)的100mL圆底烧瓶中，加入224mg在油(5.6mmol)中60％悬浮液形通式的氢化钠。搅拌该介质1小时，接着加入0.80g(5.6mmol)碘甲烷。该介质保持搅拌1.5小时，加入50mL CH2Cl2，其有机相用每次30mL水洗涤2次，再用30ml饱和NaCl溶液洗涤1次。有机相用MgSO4进行干燥，过滤，然后蒸发至干。其粗制产物用二氧化硅短柱(120g)，使用庚烷/AcOEt(75/25)混合物洗脱进行色谱分离，得到1.31g产物10。
PF118℃+/-2℃. ESm/z＝309MH+. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,32(s，9H)；3,01(t，J＝11,5Hz，1H)；3,29(s，3H)；3,41(dd J＝7,0et11，5Hz，1H)；4,07(m，1H)7,25(d，J＝9,0Hz，1H)；7,30(m，2H)；7,57(m，2H)；7,63(d，J＝7,5Hz，1H). 步骤2(3R)-氨基-5-甲基-2，3-二氢-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮盐酸盐(11)的制备
在100mL圆底烧瓶中装入1.01g 10(3.28mmol)，加入20mL在二噁烷(4M)中的盐酸溶液。该介质在室温与氩气下被搅拌2h。蒸去溶剂后，用乙醚粉碎，脱水，得到0.83g呈盐酸盐形通式的胺11(浅黄色粉末)，它直接用于后续步骤。
IEm/z＝208M+. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,15(t，J＝11，5Hz，1H)；3,35(s，3H)；3,67(dd，J＝7,0 et 11,5Hz，1H)；3,85(dd J＝7,0et11，5Hz，1H)；7,36(m，1H)；7,56à7，63(m，2H)；7,69(m，1H)；8,41(s 宽，3H). 步骤3N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺的制备(E x 4)
在搅拌与氩气氛下，在30mL圆底烧瓶中相继加入293mg5(1.2mmol)、441mg 11(1.8mmol)、399mg在10mL THF中的2-乙基己酸钠(2.4mmol)。在室温下保持搅拌94小时。往该反应介质中加入20mLCH2Cl2。用15mL HCl溶液(0.5N)洗涤，然后用10mL水洗涤。其有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤，然后蒸发至干。该粗制产物采用二氧化硅短柱(25g，洗脱剂CH2Cl2/异丙醇，95/5)进行色谱分离。回收345mg期望产物E x 4。
ESm/z＝451(M-H)-. IR(KBr)3396；2958；1659；1585；1517；1475；1394；1110；975 & 766cm-1RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0，95(s，9H)；3，07(t，J＝11,5Hz，1H)；3,20(s，3H)；3,29(m被部分掩蔽，4H)；3,43(dd，J＝6,5和11,5Hz，1H)；3,49(m，1H)；3,66(d，J＝8,0Hz，1H)；3,91(m，1H)；4,32(m，2H)；4,41(m，1H)；4,52(d宽，J＝4,5Hz，1H)；5,28(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,61(d宽，J＝16,0Hz，1H)；7,32(m，1H)；7,56(m，2H)；7,65(d，J＝7,5Hz，1H)；8,22(d，J＝8,0Hz，1H). E x 5N-((3R)-9-氯-4-氧代-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺
步骤1(2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-氯-6-硝基-4-三氟甲基-苯基硫烷基)丙酸(13)的制备
往装有0.91g L-Boc-Cys-OH(4.1mmol)、7.2mL水和1.0gNaHCO3(2.89mmol)的三颈瓶中，滴加12(1.0g，4.1mmol)在8.6mL乙醇中的溶液。该介质进行加热回流2小时，浓缩乙醇。该水相使用25mL醚进行洗涤，一旦该含醚相被倾析，加入25mL AcOEt，该水相用HCl(1N)调节到pH2-3。在搅拌与倾析后，这种水相再用25mL AcOEt提取。将这些有机相合并，用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。得到2.0g期望产物13(黄色油状)，它直接用于后续步骤。
步骤2(2R)-(2-氨基-6-氯-4-三氟甲基-苯基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(14)的制备
在装有1.85g 13(4.2mmol)、186mg Pd/C(10％)和45mL MeOH的压力釜中，在5巴与20℃下进行氢化5.5小时。在用硅藻土过滤催化剂和蒸去溶剂后，得到1.45g期望产物14，该产物直接用于后面的步骤。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,36(s 宽，9H)；3,01(m，1H)；3,10(dd，J＝4,5和13,5Hz，1H)；3,98(m，1H)；6,25(s 宽，2H)；6,94(d，J＝2,0Hz，1H)；7,00(d，J＝2,0Hz，1H)；7,14(d 宽，J＝8,0Hz，1H)；12,8(m非常宽，1H). 步骤3((3R)-9-氯-4-氧代-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)氨基甲酸叔丁酯(15)的制备
在装有1.35g 14(3.3mmol)、50mL CH2Cl2和0.325g TEA(3.3mmol)的500mL三颈瓶中，在0℃下加入EDCl(0.624，3.3mmol，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和1-羟基苯并三唑(0.44g，3.3mmol)在200mL CH2Cl2中的溶液。让该反应介质返回到室温，搅拌24小时。该介质用每次200mL水洗涤两次。该有机相用MgSO4进行干燥，过滤与蒸发至干。该粗制产物采用二氧化硅短柱(70g)，用洗脱剂CH2Cl2/MeOH(梯度MeOH 0-5％)进行色谱分离。得到0.44g期望产物15(浅褐色烤蛋白状)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,34(s，9H)；3,24(t，J＝11,5Hz，1H)；3,58(dd，J＝7,0 et 11,5Hz，1H)；4,12(m，1H)；7,34(d，J＝8,0Hz，1H)；7,43(s 宽，1H)；7,84(s 宽，1H)；10,3(s，1H). 步骤4(3R)-3-氨基-9-氯-7-三氟甲基-2，3-二氢-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮盐酸盐(16)的制备
在装有582mg 15(1.47mmol)的25mL圆底烧瓶中，加入11mL在二噁烷(4M)中的盐酸溶液。在室温和氩气下，搅拌该混合物4小时。生成白色沉淀，对它进行脱水，用3mL二噁烷，然后用5mL异丙醚进行洗涤。得到450mg呈盐酸盐形通式的胺16。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,39(t，J＝11,5Hz，1H)；3,79(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；4,18(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；7,43(d，J＝2,0Hz，1H)；7,91(d，J＝2,0Hz，1H)；8,57(s宽，3H)；10,9(s，1H). 步骤5N-((3R)-9-氯-4-氧代-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(E x 5)的制备
在搅拌与氩气氛下，在25mL圆底烧瓶中相继加入210mg5(0.43mmol)、287mg 16(0.86mmol)、在2.5mL THF中的179mg 2-乙基己酸钠(1.1mmol)。在室温下保持搅拌24h。往该反应介质加入10mL乙酸乙酯。再相继地用每次10mL的HCl溶液(1N)洗涤2次。该有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤，然后蒸发至干。其粗制产物采用二氧化硅短柱(20g，洗脱剂CH2Cl2/MeOHMeOH梯度0-10％)进行色谱分离。回收了176mg期望产物E x 5。
ESm/z＝539(M-H)-. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,95(s，9H)；3,19(s，3H)；3,27-3,38(m被掩蔽，2H)；3,49(m，1H)；3,58(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,67(d，J＝8,0Hz，1H)；3,93(m，1H)；4,27(d，J＝7,5Hz，1H)；4,31(d，J＝5,5Hz，1H)；4,45(m，1H)；4,55(d，J＝4,5Hz，1H)；5,28(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,62(d，J＝16,0Hz，1H)；7,42(d，J＝2,0Hz，1H)；7,86(d，J＝2,0Hz，1H)；8,35(d，J＝7,5Hz，1H)；10,45(s，1H). E x 6N-((3R)-9-溴-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺
步骤1(3R)-(2-溴-6-硝基-苯基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(18)的制备
在装有3.02g L-Boc-Cys-OH(13.6mmol)、24mL水和3.31gNaHCO3(39.4mmol)的三颈瓶中，滴加17(3.0g，13.6mmol)在28.5mL乙醇中的溶液。对该介质进行加热回流2小时，然后蒸去乙醇。该水相用50mL醚洗涤，一旦该含醚相被倾析，加入25mL AcOEt，该水相用HCl(1N)调节到pH2-3。在搅拌与倾析后，该水相再用50mL AcOEt提取。将这些有机相合并，用MgSO4进行干燥，过滤与最后蒸发至干。得到5.92g期望产物18，它直接用于后续步骤。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,36(s，9H)；3,12(dd，J＝9,5 et 13,0Hz，1H)；3,32(dd，J＝4,5和13,0Hz，1H)；3,93(m，1H)；7,09(d，J＝8,5Hz，1H)；7,55(t，J＝7,5Hz，1H)；7,90(d宽，J＝7,5Hz，1H)；8,05(d宽，J＝7,5Hz，1H)；12,7(m宽，1H). 步骤2(3R)-3-(2-氨基-6-溴-苯基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(19)的制备
在装有5.92g 18(14.1mmol)、882mg Pd/C(10％)和100mL MeOH的压力釜中，在5巴与20℃下进行氢化5小时。用硅藻土过滤催化剂后，蒸去该溶剂，得到5.1g期望产物19，它直接用于后续步骤。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,37(s，9H)；2,92(dd，J＝9,5和13,0Hz，1H)；3,02(dd，J＝4,5和13,0Hz，1H)；3,95(m，1H)；6,72(d宽，J＝8,0Hz，1H)；6,83(d宽，J＝8,0Hz，1H)；6,96(t，J＝8,0Hz，1H)；7,22(m被掩蔽，1H)；12,75(m宽，1H). 步骤3((3R)-9-溴-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20)的制备
在0℃，在装有5.02g 19(12.8mmol)、150mL CH2Cl2和1.30gTEA(12.8mmol)的500mL三颈瓶中，加入EDCl(2.46，12.8mmol，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和1-羟基苯并三唑(1.73g，12.8mmol)在65mL CH2Cl2中的溶液。让该反应介质返回到室温，继续搅拌24小时。该介质用每次500mL的水进行洗涤两次。有机相用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。该粗制产物用二氧化硅短柱(300g)，使用洗脱剂CH2Cl2/MeOH(梯度0-5％ MeOH)进行色谱分离。得到2.91g期望产物20(浅褐色烤蛋白状)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,33(s，9H)；3,13(t，J＝12,0Hz，1H)；3,52(dd，J＝7,0和12,0Hz，1H)；4,04(m，1H)；7,17(d宽，J＝8,0Hz，1H)；7,28(d，J＝8,0Hz，1H)；7,34(t，J＝8,0Hz，1H)；7,59(d宽，J＝8,0Hz，1H)；10,15(s，1H). 步骤4(3R)-3-氨基-9-溴-2，3-二氢-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮盐酸盐(21)的制备
在装有500mg 20(1.34mmol)的25mL圆底烧瓶中加入10mL盐酸在二噁烷中的溶液(4M)。该介质在室温和氩气下被搅拌4小时。生成白色沉淀，对它进行脱水，用3mL二噁烷，然后用5mL异丙醚进行洗涤。这样得到386mg呈盐酸盐形通式的胺21(浅褐色固体)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)::3,29(t，J＝11,5Hz，1H)；3,78(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,96(m，1H)；7,19(dd，J＝1,5和8,0Hz，1H)；7,38(t，J＝8,0Hz，1H)；7,64(dd，J＝1,5和8,0Hz，1H)；8,53(s宽，3H)；10,75(s，1H). 步骤5N-((3R)-9-溴-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(E x 6)的制备
在搅拌与氩气氛下，在25mL圆底烧瓶中相继加入80mg5(327μmol)、101mg 21(327μmol)、在2.0mL THF中的163mg2-乙基己酸钠(0.98mmol)。在室温下保持搅拌24h。往这种反应介质加入5mL乙酸乙酯。相继地用5mL HCl溶液(1N)、5mL饱和NaHCO3溶液和5mL水进行洗涤。有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤，然后蒸发至干。该粗制产物采用二氧化硅短柱(5g，洗脱剂CH2Cl2/MeOH，梯度1-10％MeOH)进行色谱分离。回收了95mg期望产物Ex6。
ESm/z＝515(M-H)-. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,96(s，9H)；3,17-3,32(m被部分掩蔽，2H)；3,20(s，3H)；3,49(m，1H)；3,53(dd被部分掩蔽，J＝7,0 et 11，5Hz，1H)；3,68(d，J＝8,0Hz，1H)；3,93(m，1H)；4,30(m，2H)；4,38(m，1H)；4,57(d，J＝4,5Hz，1H)；5,29(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,62(d，J＝16,0Hz，1H)；7,18(d宽，J＝7,5Hz，1H)；7,35(t，J＝7,5Hz，1H)；7,61(d宽，J＝7,5Hz，1H)；8,29(d，J＝7,5Hz，1H)；10,3(s，1H). E x 7N-((3R)-8-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺
步骤1(3R)-3-(3-氯-6-硝基-苯基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(23)的制备
在装有1.26g L-Boc-Cys-OH(5.70mmol)、10mL水和1.38gNaHCO3(16.5mmol)的三颈瓶中，滴加22(1.0g，5.7mmol)在12mL乙醇中的溶液。该介质进行加热回流6小时。蒸去乙醇。然后，水相用30mL醚洗涤，一旦含醚相被倾析，该水相就用HCl(1N)酸化到pH2-3，然后用每次30mL CH2Cl2提取两次。将上述有机相合并，用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。得到2.1g期望产物23(黄色烤蛋白状)，它直接用于后续步骤。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,35(s，9H)；3,24(dd，J＝10,0和13,5Hz，1H)；3,59(dd，J＝4,0和13,5Hz，1H)；4,13(m，1H)；7,29(d宽，J＝9，0Hz，1H)；7,48(dd，J＝2,0和9,0Hz，1H)；7,72(d，J＝2,0Hz，1H)；8,20(d，J＝9,0Hz，1H)；13,0(m宽，1H). 步骤2(3R)-3-(2-氨基-4-氯-苯基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(24)的制备
在装有2.1g 23(5.55mmol)、0.59g氯化铵和70mL MeOH的三颈瓶中，加入7.3g锌(0.11mol)。该反应介质在室温下搅拌2小时，然后在75℃加热2小时。用硅藻土进行过滤，用20mL沸腾MeOH进行洗涤。蒸发至干，将该粗制残留物再溶于50mL水中，然后用每次50mL的CH2Cl2提取两次。该合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到1.62g期望产物24(奶油色烤蛋白状)，它用于后续步骤。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,36(s，9H)；2,93(dd，J＝8,5和13,0Hz，1H)；3,12(dd，J＝4,0和13,0Hz，1H)；3,93(m，1H)；5,49(s宽，2H)；6,59(d宽，J＝8,0Hz，1H)；6,70(d，J＝8,5Hz，1H)；7,04(dd，J＝2,5和8,5Hz，1H)；7,26(d，J＝2,5Hz，1H). 步骤3(3R)-8-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)氨基甲酸叔丁酯(25)的制备
在装有1.62g 24(4.67mmol)和30mL DMF的100mL圆底烧瓶中，加入2.07g苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟化膦(4.67mmol)和1.96gNaHCO3。该反应介质在室温下搅拌24h。加入70mL AcOEt，然后，用50mL HCl(1N)、50mL饱和NaHCO3溶液和50mL水进行洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，再蒸发至干。这种粗制产物采用二氧化硅短柱(40g)，使用洗脱剂庚烷/AcOEt(AcOEt梯度12-50％)进行色谱分离。得到1.14g期望产物25(浅黄色烤蛋白状)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,33(s，9H)；3,10(t，J＝11,5Hz，1H)；3,54(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；4,08(m，1H)；7,16(d，J＝8,5Hz，1H)；7,27(d，J＝8,5Hz，1H)；7,51(dd，J＝2,5和8,5Hz，1H)；7,64(d，J＝2,5Hz，1H)；10,1(s，1H). 步骤4(3R)-3-氨基-8-氯-2，3-二氢-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮盐酸盐(26)的制备
在装有500mg 25(1.52mmol)的25mL圆底烧瓶中，加入10mL在二噁烷(4M)中的盐酸溶液。在室温和氩气下搅拌4小时。生成白色沉淀，对它进行脱水，用5mL二噁烷，然后用5mL异丙醚进行洗涤，在真空干燥后得到510mg胺26(呈盐酸盐形通式)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,26(t，J＝11,5Hz，1H)；3,81(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,97(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；7,20(d，J＝8,5Hz，1H)；7,55(dd，J＝2,5和8,5Hz，1H)；7,70(d，J＝2,5Hz，1H)；8,55(s宽，3H)；10,65(s，1H). 步骤5N-((3R)-8-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(E x 7)的制备
在搅拌与氩气下，在25mL圆底烧瓶中相继加入87mg 5(352μmol)、187mg 26(704μmol)和在2.0mL THF中的146mg 2-乙基己酸钠(0.88mmol)。在室温下保持搅拌24h。往该反应介质中加入5mL乙酸乙酯。相继地用5mL HCl溶液(1N)、5mL饱和NaHCO3水溶液和5mL水进行洗涤。有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤，然后蒸发至干。该粗制产物采用二氧化硅短柱(25g，洗脱剂CH2Cl2/MeOHMeOH梯度1-10％)进行色谱分离。回收70mg期望产物E x 7。
ESm/z＝495MNa+；m/z＝473M H+. RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,96(s，9H)；3,18(t被部分掩蔽，J＝11,5Hz，1H)；3,21(s，3H)；3,25-3,34(m被掩蔽，1H)；3,49(m，1H)；3,56(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,67(d,J＝8,0Hz，1H)；3,91(m，1H)；4,29(m宽，2H)；4,41(m，1H)；4,53(m宽，1H)；5,28(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,62(d,J＝16,0Hz，1H)；7,17(d，J＝8,5Hz，1H)；7,52(dd，J＝2,0和8,5Hz，1H)；7,67(d，J＝2,0Hz,1H)；8,24(d宽，J＝8,0Hz，1H)；10,2(s，1H). E x 8(6E)-(2R，3R，4S，5R)-8-乙基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-((3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)癸-6-烯酰胺
步骤1(4R，4aS，7R，7aR)-7-甲氧基-2，2-二甲基-4-乙烯基四氢呋[3，2-d]-1，3-二氧芑-6-酮(28)的制备
在配备有机械搅拌器的4000mL圆底烧瓶中，在氮气下加入178.2gPPh3(0.679mol)、84.1g咪唑(1.235mol)和2430mL无水THF。小心地加入156.8g两次升华碘(0.618mol)，同时将反应混合物的温度保持在30℃。使介质加热回流(66℃)1小时，然后在66℃±2℃下逐步地加入81g27(0.309mol)(它可以根据在Org.Process Res.Dev.，2003，7(6)，856-865中描述的操作方通式进行制备)。如此得到的均匀介质被加热回流3小时。使返回到20℃±5℃，然后倒入1000mL 10％ NaHCO3溶液(起泡，不发热)(pH8.0-8.5)。然后，加入185.5g Na2S2O3，直到几乎完全脱色(出现无机沉淀)。在20℃±5℃搅拌30分钟后，过滤并用THF进行漂洗该固体。THF/H2O滤液使用旋转蒸发器在低于35℃的温度下进行部分浓缩。含水浓缩物用NaCl进行饱和，并用1500mL CH2Cl2提取。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。使该残留物再溶于2000mL H2O/丙酮混合物(75/25)中，不溶物进行过滤，用H2O/丙酮混合物(75/25)进行洗涤。这些滤液使用旋转蒸发器在50℃与20毫巴下进行浓缩，再用烧结玻璃(孔隙度N°4)进行过滤。该水相用NaCl进行饱和，用CH2Cl2(1000mL、500mL和250mL)提取三次。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，再蒸发至干，得到60g粗制产物，它溶于250mL CH2Cl2中。然后，往该溶液加入30g二氧化硅。搅拌15分钟后，过滤二氧化硅，用CH2Cl2(250mL和100mL)漂洗2次。滤液浓缩至干，然后再1毫巴和20℃下进行干燥，得到54.8g期望产物28(白色固体)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)5.85(m，1H)；5.35(d，1H)；5.25(d，1H)；4.80(m，1H)；4.69(m，1H)；4.43(d，1H)；4.22(m，1H)；3.40(s，3H)；1.49(s，3H)；1.30(s，3H). 步骤2(3R，4R，5S)-4-羟基-5-((1R)-羟基-烯丙基)-3-甲氧基-二氢呋喃-2-酮(29)的制备
在0℃下，在装有1.0g 28(4.38mmol)、10mL水和14mL THF的100mL圆底烧瓶中，滴加10mL TFA。让该介质返回到室温，并搅拌过夜。然后该介质在减压与室温下进行浓缩，并加入50mL水，冷冻和冻干。使该冻干物在庚烷中在最少量甲醇存在下成糊状，蒸去溶剂后，得到778mg期望产物29(白色固体)。
MSm/z＝211[M+Na]+，189[M+H]+ RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,42(s，3H)；3,98(dd，J＝2,5和9,0Hz，1H)；4,25-4,34(m，3H)；5,22(dm，J＝10,5Hz，1H)；5,29(d，J＝5,0Hz，1H)；5,44(d被部分掩蔽，J＝16,5Hz，1H)；5,46(m，1H)；5,97(m，1H). 步骤3((3R，4R，5S)-5-((2E)-(1R)-4-乙基-1-羟基-己-2-烯基)-4-羟基-3-甲氧基-二氢呋喃-2-酮(30)的制备
在5mL管瓶中，加入100mg 29(0.53mmol)、0.52g3-乙基-1-戊烯(5.3mmol)、4mL CH2Cl2和90mg第2代Grubbs催化剂(C46H65Cl2N2PRu，PM 848.98，0.11mmol)。封装的砖红色溶液采用微波(Smithsynthesizer，300Watt)在60℃下加热10分钟。蒸去溶剂，该粗制产物用二氧化硅短柱(25g)，通过使用庚烷/AcOEt(55/45)混合物洗脱进行色谱分离。得到54mg期望产物30(褐色固体)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0，81(t，J＝7,5Hz，6H)；1,23(m，4H)；1,32-1,49(m，2H)；1,78(m，1H)；3,42(s，3H)；3,97(d，J＝9,0Hz，1H)；4,20-4,31(m，3H)；5,11-5,75(m，4H). 步骤4(6E)-(2R，3R，4S，5R)-8-乙基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-((3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)癸-6-烯酰胺(Ex8)的制备
在搅拌与氩气下，在30mL圆底烧瓶中相继地加入50mg30(0.19mmol)、71mg 11(0.29mmol)、在2.0mL THF中的64mg 2-乙基己酸钠(0.39mmol)。在室温下保持搅拌96h。往该反应介质加入4mLCH2Cl2。相继地用3mL HCl溶液(0.5N)、3mL水进行洗涤。水相用每次4mL的CH2Cl2反提取2次。合并的有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤，然后蒸发至干。粗制产物采用二氧化硅短柱(12g，洗脱剂CH2Cl2/异丙醇95/5)进行色谱分离。回收了63mg期望产物E x 8。
ESm/z＝465(M-H)-. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,75-0,82(m，6H)；1,10-1,37(m，4H)；1,70(m，1H)；3,06(t，J＝11,5Hz，1H)；3,20(s，3H)；3,25-3,3(m，4H)；3,44(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,50(m，1H)；3,65(d，J＝8,0Hz，1H)；3,92(m，1H)；4,30(ml，2H)；4,41(m，1H)；4,51(m，1H)；5,26-5,37(m，2H)；7,32(m，1H)；7,57(m，1H)；7,66(d，J＝7,5Hz，1H)；8,20(dl，J＝8,0Hz，1H). E x 9(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺
步骤1(3R，4R，5S)-5-[(1R，2E)-3-环戊基-1-羟基丙-2-烯-1-基]-4-羟基-3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮(31)的制备
在5mL管瓶中，加入100mg 29(0.53mmol)、4mL CH2Cl2、726μL(5.3mmol)乙烯基环戊烷，然后加入90.2mg(106μmol)第二代Grubbs催化剂。该溶液用微波在60℃下加热10分钟。然后，溶剂在减压下被蒸发至干，然后残留物用Biotage 12-M二氧化硅柱进行纯化(洗脱剂庚烷/AcOEt，40/60)。得到了呈褐色固体的产物31(76.3mg，在采用的洗脱条件下Rf＝0.35)。
MSm/z＝279[M+Na]+，257[M+H]+ RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)5.82(dd，1H，J＝8Hz和16Hz，)，5.50(dd，1H，J＝6Hz和16Hz)，5.39(d，1H，J＝4.5Hz)，5.15(d，1H，J＝6Hz)，4.27(m，3H)，3.95(dd，1H，J＝3Hz和8Hz)，3.41(s，3H)，2.43(m，1H)，1.73(m，2H)，1.56(m，4H)，1.26(m，2H). 步骤2(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(E x 9)的制备
在30mL单颈烧瓶中装入60mg(234μmol)31、68.7mg(281μmol)11、在2.5mL THF中的58.3mg(351μmol)2-乙基己酸钠。该溶液在室温下搅拌一星期。然后，该溶液用5mL CH2Cl2回收，用4mL 0.5NHCl和4mL水进行洗涤。水相再用2×5mL CH2Cl2提取，将有机相合并，用硫酸钠进行干燥，然后过滤。其溶剂在减压下被蒸发至干，残留物用Biotage 12-M二氧化硅柱进行纯化(洗脱剂CH2Cl2/异丙醇，97/3)。得到呈白色固体形通式的产物E x 9(91.7mg，在采用的洗脱条件下Rf＝0.25)。
MSm/z＝929[2M+H]+，465[M+H]+，447[(M-H2O)+H]+，429[(M-2H2O)+H]+RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.24(d，1H，J＝8Hz)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.57(m，2H)，7.33(m，1H)，5.57(dd，1H，J＝6.5Hz和15Hz)，5.34(dd，1H，J＝6.5Hz和15Hz)，4.53(d，1H，J＝4.5Hz)，4.41(m，1H)，4.33(d，1H，J＝4.5Hz)，4.30(d，1H，J＝5Hz)，3.91(m，1H)，3.66(d，1H，J＝8Hz)，3.47(m，1H)，3.41(m，1H)，3.31(m，1H)，3.29(s，3H)，3.20(s，3H)，3.07(t，1H，J＝12Hz)，2.38(m，1H)，1.70(m，2H)，1.54(m，4H)，1.22(m，2H). E x 10(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]十一-6-烯酰胺
步骤1(3R，4R，5S)-4-羟基-5-[(1R，2E)-1-羟基庚-2-烯-1-基]-3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮(32)的制备
在5ml管瓶中装入100mg(0.53mmol)29、4mL CH2Cl2、665μL(5.3mmol)1-己烯和90.2mg(106μmol)第二代Grubbs催化剂。该溶液用微波在60℃下加热10分钟。溶剂在减压下被蒸发至干，然后残留物用Biotage 12-S二氧化硅柱进行纯化(洗脱剂40/60庚烷/AcOEt)。得到呈浅褐色固体形通式的产物32(57.3mg，在采用的洗脱条件下Rf＝0.29)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝5.81(m，1H)，5.51(dd，1H，J＝5Hz和15.5Hz)，5.38(d，1H，J＝4.2Hz)，5.14(d，1H，J＝4.9Hz)，4.26(m，3H)，3.96(dd，1H，J＝2.2Hz和8.8Hz)，3.41(s，3H)，2.03(q，2H，J＝6Hz)，1.32(m，4H)，0.87(t，3H，J＝8Hz) 步骤2(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]十一-6-烯酰胺(Ex10)的制备
在20mL单颈烧瓶中装入60mg 32(246μmol)、72.1mg 11(294μmol)、在2.5mL THF中的61.2mg(368μmol)2-乙基己酸钠。使该溶液在室温下搅拌48小时，然后该溶液使用5mL CH2Cl2回收，然后先用4mL 0.5NHCl，再用3mL水进行洗涤。其水相用2×5mL CH2Cl2提取，然后将有机相合并，用硫酸钠进行干燥，然后过滤。这种溶剂在减压下被蒸发至干，残留物然后用Biotage 12-M二氧化硅柱进行纯化(洗脱剂CH2Cl2/异丙醇，98/2)。得到呈白色固体形通式的产物E x 10(30.2mg，在采用的洗脱条件下Rf＝0.19)。
MSm/z(ES+)＝926[2M+Na]+，474[M+Na]+，453[M+H]+，435[(M-H2O)+H]+RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.24(d，1H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.56(m，2H)，7.33(m，1H)，5.55(m，1H)，5.36(dd，1H，J＝7.5Hz和16Hz)，4.52(d，1H，J＝4Hz)，4.40(m，1H)，4.31(d，1H，J＝4.5Hz)，4.28(d，1H，J＝5Hz)，3.91(m，1H)，3.65(d，1H，J＝8Hz)，3.48(m，1H)，3.43(m，1H)，3.34(m，1H)，3.32(s，3H)，3.19(s，3H)，3.06(t，1H，J＝12Hz)，1.95(m，2H)，1.26(m，4H)，0.86(t，3H，J＝7.5Hz) Ex11(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环己基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺
步骤1(3R，4R，5S)-5-[(1R，2E)-3-环己基-1-羟基丙-2-烯-1-基]-4-羟基-3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮(33)的制备
在5mL管瓶中装入100mg 29(0.53mmol)、4mL CH2Cl2、728μL(5.3mmol)乙烯基环己胺、然后装入90.2mg(106μmol)第二代Grubbs催化剂。该溶液用微波在60℃下加热10分钟。其溶剂在减压下被蒸发至干，然后残留物用Biotage25-M二氧化硅柱进行纯化(洗脱剂庚烷/AcOEt，45/55)提纯。得到呈浅褐色固体形通式的产物33(130.4mg，在采用的洗脱条件下Rf＝0.33)。
MSm/z(ES+)＝293[M+Na]+ (ES-)＝315[(M+HCOOH)-H]-，269[M-H]- RMN1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝5.8(dd，1H，J＝6Hz和16Hz)，5.48(dd，1H，J＝4.5Hz和16Hz)，5.16(br s，2H)，4.29(m，2H)，4.25(d，1H，J＝4.5Hz)，3.95(dd，1H，J＝3Hz和9Hz)，3.42(s，3H)，1.96(m，1H)，1.66(m，4H)，1.15(m，6H) 步骤2(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环己基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(Ex11)的制备
在20mL单颈烧瓶中装入120mg 33(444μmol)、130.4mg11(533μmol)、在6mL THF中的177mg(1.065mmol)2-乙基己酸钠。该溶液在室温下搅拌一周，然后该溶液使用6mL CH2Cl2回收，再先用2×5mL0.5N HCl，然后用5mL水进行洗涤。水相然后用2×5mL CH2Cl2提取，然后将有机相合并，用硫酸钠进行干燥，然后过滤。溶剂再在减压下蒸发至干，其残留物用Biotage 12-S二氧化硅柱进行纯化(洗脱剂庚烷/AcOEt，15/85)。得到呈白色固体形通式的产物Ex11(91.1mg，在采用的洗脱条件下Rf＝0.24)MS MSm/z(ES+)＝979[2M+Na]+，501[M+Na]+，479[M+H]+，461[(M-H2O)+H]+RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.28(d，1H，J＝8Hz)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.60(m，2H)，7.37(m，1H)，5.57(dd，1H，J＝6.5Hz和15Hz)，5.35(dd，1H，J＝6.5Hz和15Hz)，4.58(br s，1H)，4.44(m，1H)，4.35(br s，2H)，3.93(t，1H，J＝6.5Hz)，3.69(d，1H，J＝8Hz)，3.50(m，1H)，3.44(m，1H)，3.40(m，1H)，3.36(s，3H)，3.23(s，3H)，3.10(t，1H，J＝12Hz)，1.92(m，1H)，1.65(m，4H)，1.15(m，6H) E x 12(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(2-氟苯基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺
步骤1(3R，4R，5S)-5-[(1R，2E)-3-(2-氟苯基)-1-羟基丙-2-烯-1-基]-4-羟基-3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮(34)的制备
在5mL管瓶中装入100mg(0.53mmol)29、4mL CH2Cl2、633μL(5.3mmol)2-氟苯乙烯、90.2mg(106μmol)第二代Grubbs催化剂。该溶液用微波在60℃下加热10分钟。这种溶剂在减压下被蒸发至干，然后残留物用Biotage 25-M二氧化硅柱进行纯化(洗脱剂40/60庚烷/AcOEt)提纯。得到呈白色固体形通式的产物34(64.4mg，在采用的洗脱条件下Rf＝0.24)。
MSm/z(ES+)＝265[(M-H2O)+H]+ (ES-)＝327[(M+HCOOH)-H]-，281[M-H]- RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.61(t，1H，J＝9Hz)，7.31(m，1H)，7.19(t，2H，J＝9Hz)，6.89(d，1H，J＝16.1Hz)，6.50(dd，1H，J＝4.9Hz和16.1Hz)，5.55(d，2H，J＝5.5Hz)，4.49(m，1H)，4.42(m，1H)，4.28(d，1H，J＝4.3Hz)，4.09(dd，1H，J＝2.8Hz和8.3Hz)，3.43(s，3H) 步骤2(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(2-氟苯基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(E x 12)的制备
在30mL单颈烧瓶中装入60mg(212μmol)34、62.4mg(255μmol)11、在2.5mL THF中53mg(319μmol)2-乙基己酸钠。使该溶液在室温下被搅拌6天。然后该溶液使用5mL CH2Cl2回收，然后用4mL 0.5N HCl，再用4mL水进行洗涤。水相再用2×5mL CH2Cl2提取，然后将有机相合并，用硫酸钠进行干燥，然后过滤。其溶剂在减压下被蒸发至干，然后残留物用Biotage 12-M二氧化硅柱进行纯化(洗脱剂CH2Cl2/异丙醇，98/2)。得到呈白色固体形通式的产物E x 12(45.7mg，在采用的洗脱条件下Rf＝0.37)。
MSm/z(ES+)＝491[M+H]+，473[(M-H2O)+H]+ (ES-)＝535[(M+HCOOH)-H]-，489[M-H]- RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.27(d，1H，J＝8Hz)，7.65(d，1H，J＝8Hz)，7.54(m，3H)，7.32(m，1H)，7.26(m，1H)，7.16(m，2H)，6.65(d，1H，J＝16H)，6.38(dd，1H，J＝6Hz和16Hz)，4.95(d，1H，J＝4Hz)，4.55(d，1H，J＝6Hz)，4.47(d，1H，J＝6.5Hz)，4.41(m，1H)，4.18(m，1H)，3.70(d，1H，J＝8Hz)，3.53(m，1H)，3.44(m，1H)，3.42(m，1H)，3.28(s，3H)，3.20(s，3H)，3.07(t，1H，J＝12Hz) E x 13(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(4-氟苯基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺
步骤1(3R，4R，5S)-5-[(1R，2E)-3-(4-氟苯基)-1-羟基丙-2-烯-1-基]-4-羟基-3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮(35)的制备
在5mL管瓶中装入100mg(0.53mmol)29、4mL CH2Cl2、636μL(5.3mmol)4-氟苯乙烯、然后装入90.2mg(106μmol)第二代Grubbs催化剂。该溶液用微波在60℃下加热10分钟。溶剂在减压下被蒸发至干，然后残留物用Biotage 25-M二氧化硅柱进行纯化(洗脱剂CH2Cl2/异丙醇，9/1)提纯。得到呈白色固体形通式的产物35(99.2mg，在采用的洗脱条件下Rf＝0.15)。
MSm/z(％)＝282[MH+.]，152(100) RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.5(dd，2H，J＝6Hz和9Hz，)，7.17(t，2H，J＝9Hz)，6.76(d，1H，J＝16Hz)，6.33(dd，1H，J＝6Hz和15Hz)，5.52(br s，1H)，5.46(d，1H，J＝5.5Hz)，4.46(m，1H)，4.42(m，1H)，4.28(d，1H，J＝4.5Hz)，4.08(dd，1H，J＝3Hz和9Hz)，3.42(s，3H) 步骤2(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(4-氟苯基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(E x 13)的制备
在30mL单颈烧瓶中装入90mg(319μmol)35、93.6mg(383μmol)11、在4mL THF中的127.2mg(765μmol)2-乙基己酸钠。该溶液在室温下被搅拌28小时。然后该溶液使用6mL CH2Cl2回收，然后用5mL 0.5N HCl，再用5mL水进行洗涤。水相用2×5mL CH2Cl2提取，然后将有机相合并，用硫酸钠干燥，然后过滤。其溶剂在减压下蒸发至干，残留物用Biotage12-M二氧化硅柱进行纯化(洗脱剂庚烷/AcOEt，15/85)。得到呈白色固体形通式的产物E x 13(55.5mg，Rf＝0.17，在采用的洗脱条件下)。
MSm/z(ES+)＝513[M+Na]+，491[M+H]+ (ES-)＝535[(M+HCOOH)-H]-，489[M-H]- RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.26(d，1H，J＝8Hz)，7.65(d，1H，J＝8Hz)，7.56(m，2H)，7.43(dd，2H，J＝6Hz和9Hz)，7.32(m，1H)，7.13(t，2H，J＝9Hz)，6.52(d，1H，J＝16Hz)，6.20(dd，1H，J＝6Hz和16Hz)，4.86(d，1H，J＝4Hz)，4.49(d，1H，J＝6Hz)，4.44(d，1H，J＝6.5Hz)，4.40(m，1H)，4.15(m，1H)，3.70(d，1H，J＝8Hz)，3.53(m，1H)，3.47(m，1H)，3.45(m，1H)，3.28(s，3H)，3.19(s，3H)，3.07(t，1H，J＝12Hz) E x 14(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-7-苯基庚-6-烯酰胺
步骤1(3R，4R，5S)-4-羟基-5-[(1R，2E)-1-羟基-3-苯基丙-2-烯-1-基]-3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮)(36)的制备
在5mL管瓶中装入100mg(0.53mmol)29、4mL CH2Cl2、615μL(5.3mmol)苯乙烯，然后加入90.2mg(106μmol)第二代Grubbs催化剂。该溶液用微波在60℃下加热10分钟。然后溶剂在减压下被蒸发至干，残留物用Biotage 25-M二氧化硅柱进行纯化(洗脱剂CH2Cl2/异丙醇，98/2)提纯。得到呈褐色固体形通式的产物36(79.6mg，在采用的洗脱条件下Rf＝0.24)。
MSm/z(ES-)＝527[2M-H]-，309[(M+HCOOH)-H]-，263[M-H]- RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.45(d，2H，J＝7.5Hz)，7.35(t，2H，J＝7.5Hz)，7.25(t，1H，J＝7.5Hz)，6.77(d，1H，J＝16Hz)，5.88(dd，1H，J＝5.5Hz和16Hz)，5.54(d，1H，J＝3Hz)，5.46(d，1H，J＝5Hz)，4.48(m，1H)，4.42(m，1H)，4.48(d，1H，J＝4Hz)，4.09(dd，1H，J＝3Hz和9Hz)，3.41(s，3H) 步骤2(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-7-苯基庚-6-烯酰胺(Ex14)的制备
在20mL单颈烧瓶中装入70mg(265μmol)36、77.8mg(318μmol)11、在4mL THF中的106mg(636μmol)2-乙基己酸钠。该溶液在室温下被搅拌43小时。然后该溶液使用6mL CH2Cl2回收，然后用2×5mL 0.5N HCl，再用5mL水进行洗涤。水相用2×5mL CH2Cl2提取，将有机相合并，用硫酸钠干燥，然后过滤。其溶剂在减压下被蒸发至干，然后残留物用Biotage 12-S二氧化硅柱进行纯化(洗脱剂庚烷/AcOEt，15/85)。得到呈白色固体形通式的产物E x 14(62.4mg，Rf＝0.3，在采用的洗脱条件下)。
MSm/z(ES+)＝495[M+Na]+，473[M+H]+ (ES+)＝517[(M+HCOOH)-H]-，471[M-H]-RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.26(d，1H，J＝8Hz)，7.65(d，1H，J＝8Hz)，7.55(m，2H)，7.39(d，2H，J＝6.5Hz)，7.33(m，2H)，7.29(m，1H)，7.21(t，1H)，6.53(d，1H，J＝16Hz)，6.25(dd，1H，J＝6Hz和16Hz)，5.34(d，1H，J＝4.5Hz)，4.48(d，1H，J＝6Hz)，4.44(d，1H，J＝6.5Hz)，4.38(m，1H)，4.15(m，1H)，3.70(d，1H，J＝7.5Hz)，3.53(m，1H)，3.46(m，1H)，3.42(m，1H)，3.32(s，3H)，3.20(s，3H)，3.06(t，1H，J＝12Hz) Ex15(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-4-氧代-9-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺
步骤12-氟-3-硝基联苯(37)的制备
在搅拌下与氩气氛下，在装有10mL水、3mL二噁烷和500mg17(2.273mmol)的50mL圆底烧瓶中，加入277mg苯基硼酸(2.273mmol)、46.41mg 1，1’-双(联苯膦基)二茂铁氯化钯(C35H30Cl4FeP2Pd，PM816.65，0.057mmol)、2.96g碳酸铯(9.09mmol)。该介质在100℃下在搅拌下加热3小时。然后加入20mL AcOEt，然后用每次20mL水洗涤2次。有机相用MgSO4进行干燥，过滤，并蒸发至干。该粗制产物采用二氧化硅柱(30g)，用庚烷/AcOEt(AcOEt梯度10-50％)洗脱进行色谱分离。回收了360mg期望产物37(黄色油)。
EI217+. RMN1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)7,45-7,63(m，6H)；7,91(dt，J＝2,0 et 9,0Hz，1H)；8,14(dt，J＝2,0和9,0Hz，1H). 步骤2N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-S-(3-硝基联苯-2-基)-L-半胱氨酸(38)的制备
在装有367mg L-Boc-Cys-OH(1.657mmol)、2.5mL水、402mgNaHCO3(4.789mmol)的25mL三颈烧瓶中，滴加37(360mg，1.657mmol)在2.8mL乙醇中的溶液。使该介质加热回流6小时，然后蒸发乙醇，再加入5ml蒸馏水。然后水相用每次5mL的乙醚洗涤2次，一旦该含醚相被倾析，水相用HCl(1N)调节直到pH2-3，再用每次5mL的AcOEt提取2次。将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。得到0.81g粗制产物38，它直接用于后续步骤。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,32(s，9H)；2,39-2,57(m被部分掩蔽，2H)；3,57(m，1H)；6,77(d，J＝8,0Hz，1H)；7,40-7,55(m，5H)；7,59(d宽，J＝8,0Hz，1H)；7,65(t，J＝8,0Hz，1H)；7,86(d宽，J＝8,0Hz，1H)；12,15(m宽，1H). 步骤3S-(3-氨基联苯-2-基)-N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-L-半胱氨酸(39)的制备
在装有810mg 38(1.936mmol)、69.84mg Pd/C(10％)和20mL MeOH的压力釜中，在5巴与20℃下进行氢化10小时。用硅藻土过滤该催化剂后，蒸去溶剂，得到580mg期望产物39，它直接用于后续步骤。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,33(s，9H)；2,60-2,75(m，2H)；3,81(m，1H)；5,60(m非常宽，2H)；6,47(d，J＝8,0Hz，1H)；6,78(d，J＝8,0Hz，1H)；6,89(d，J＝8,0Hz，1H)；7,09(t，J＝8,0Hz，1H)；7,24-7,41(m，5H)；12,2(m非常宽，1H). 步骤4(3R)-3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]氨基}-9-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(40)的制备
在装有580mg 39(1.493mmol)、7mL DMF的25mL三颈烧瓶中，在0℃下加入0.269mL氰基膦酸二乙酯(289.4mg，1.774mmol)，并在10分钟后加入0.201mL TEA(1.43mmol)。该反应介质在0℃下被搅拌2小时。加入20mL AcOEt，然后用每次20mL蒸馏水洗涤2次。有机相用MgSO4干燥，过滤，然后被蒸发至干。粗制产物(600mg黄色油)采用二氧化硅短柱(30g)，使用洗脱剂庚烷/AcOEt(AcOEt梯度10-50％)进行色谱分离。得到410mg期望产物40(白色固体)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,35(s，9H)；3,02(t，J＝12,0Hz，1H)；3,45(dd，J＝7,5和12,0Hz，1H)；4,20(m，1H)；7,12-7,25(m，3H)；7,33-7,51(m，6H)；10,05(s，1H). 步骤4(3R)-3-氨基-9-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮盐酸盐(41)的制备
在装有410mg 40(1.107mmol)的50mL圆底烧瓶中，加入8mL在二噁烷中的盐酸溶液(4M)。在室温和氩气下搅拌4小时。生成白色沉淀，对它进行脱水，然后用3mL二噁烷，再用5mL异丙醚进行洗涤。这样得到260mg呈盐酸盐形通式的胺41(白色固体)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3，17(t，J＝12，0Hz，1H)；3,65(dd，J＝8,0和12,0Hz，1H)；4,08(dd，J＝8,0和12,0Hz，1H)；7,21(dd，J＝1,5和8,0Hz，1H)；7,28(dd，J＝1,5和8,0Hz，1H)；7,35-7,49(m，5H)；7,52(t，J＝8,0Hz，1H)；8,39(s宽，3H)；10,65(s，1H). 步骤5(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-4-氧代-9-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺(E x 15)的制备
在搅拌与氩气氛下，在25mL圆底烧瓶中相继加入100mg5(409μmol)、151mg 41(491μmol)、102mg在2.3mL THF中的2-乙基己酸钠(0.61mmol)。在室温下保持搅拌24小时。该反应介质浓缩至干。其残留物采用二氧化硅短柱(15g，洗脱剂CH2Cl2/MeOH，梯度1-10％MeOH)进行色谱分离。回收了145mg期望产物E x 15。
ESm/z＝513(M-H+) RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,96(s，9H)；3,10(t，J＝12,0Hz，1H)；3,22(s，3H)；3,30(m被掩蔽，1H)；3,40-3,55(m，2H)；3,69(d，J＝8,0Hz，1H)；3,94(m，1H)；4,29(m，2H)；4,54(m，2H)；5,30(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,63(d，J＝16,0Hz，1H)；7,19(d宽，J＝7,5Hz，1H)；7,23(d宽，J＝7,5Hz，1H)；7,35-7,46(m，5H)；7,49(t，J＝7,5Hz，1H)；8,25(d，J＝8,0Hz，1H)；10,2(s，1H). E x 16(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3R)-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺
步骤12’-氟-3’-硝基联苯基-3-腈(42)的制备
在搅拌与氩气氛下，在装有10mL水、3mL二噁烷和500mg17(2.273mmol)的50mL圆底烧瓶中，加入334mg 3-氰基苯基硼酸(2.273mmol)、46.41mg 1，1’-双(联苯膦基)二茂铁氯化钯(C35H30Cl4FeP2Pd，PM 816.65，0.057mmol)、2.96g碳酸铯(9.09mmol)。该介质在100℃下在搅拌下加热3小时。然后加入20mL AcOEt，用每次20mL的水洗涤2次。这种有机相用MgSO4进行干燥，过滤，然后蒸发至干。其粗制产物采用二氧化硅短柱(30g)，用庚烷/AcOEt)AcOEt梯度10-50％)洗脱进行色谱分离。回收了230mg期望产物42(白色固体)。
RMN 1H(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)7,59(t，J＝8,0Hz，1H)；7,77(t，J＝8,0Hz，1H)；7,93-8，04(m，3H)；8,12(s宽，1H)；8,22(dt，J＝2,0和8,0Hz，1H). 步骤2S-(3’-氰基-3-硝基联苯-2-基)-N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-L-半胱氨酸(43)的制备
在装有210mg L-Boc-Cys-OH(0.950mmol)、2.5mL水、231mgNaHCO3(2.746mmol)的25mL三颈烧瓶中，滴加42(360mg，1.657mmol)在3.0mL乙醇中的溶液。对该介质加热回流2小时，然后蒸发乙醇，并加入5ml蒸馏水。然后，水相用每次10mL的乙醚洗涤2次，一旦该含醚相被倾析，就用HCl(1N)将水相调节到pH2-3，然后用每次10mL的AcOEt提取2次。将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。得到了0.41g粗制产物43，它直接用于后续步骤。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,33(s，9H)；2,47-2，60(m被部分掩蔽，2H)；3,54(m，1H)；6,79(d，J＝8,0Hz，1H)；7,63-7,73(m，3H)；7,84-7,95(m，3H)；7,98(s宽，1H)；12,55(m宽，1H). 步骤3S-(3-氨基-3’-氰基联苯-2-基)-N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-L-半胱氨酸(44)的制备
在装有410mg 43(0.925mmol)、41mg Pd/C(10％)和20mL MeOH的压力釜中，在7巴与20℃下进行氢化10小时。用硅藻土过滤催化剂后，蒸发溶剂，得到350mg期望产物44，它直接用于后续步骤。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,32(s，9H)；2,60-2,79(m，2H)；3,72(m，1H)；5,70(m非常宽，2H)；6,48(d宽，J＝8,0Hz，1H)；6,70(d宽，J＝8,0Hz，1H)；6,80(d宽，J＝8,0Hz，1H)；7,11(t，J＝8,0Hz，1H)；7,52-7,83(m，4H)；12,5(m非常宽，1H). 步骤43-[(3R)-3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]氨基}-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-9-基]苄腈(45)的制备
在装有350mg 41(0.846mmol)、4.1mL DMF的25mL三颈烧瓶中，在0℃下加入0.153mL氰基膦酸二乙酯(0.164mg，1.01mmol)，在10分钟后，加入0.114mL TEA(0.811mmol)。该反应介质在0℃下搅拌2小时。加入20mL AcOEt，然后用每次20mL的蒸馏水洗涤2次。有机相用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。粗制产物采用二氧化硅短柱(15g)，用洗脱剂CH2Cl2/MeOH(MeOH梯度0-3％)进行色谱分离。得到139mg期望产物45(橙黄色固体)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,34(s，9H)；3,02(t，J＝12,0Hz，1H)；3,54(dd，J＝7,5和12,0Hz，1H)；4,21(m，1H)；7,19-7,30(m，3H)；7,50(t，J＝8,0Hz，1H)；7,63(t，J＝8,0Hz，1H)；7,79(d宽，J＝8,0Hz，1H)；7,83(d宽，J＝8,0Hz，1H)；7,98(s宽，1H)；10,05(s，1H). 步骤43-[(3R)-3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-9-基]苄腈盐酸盐(46)的制备
在装有139mg 45(0.352mmol)的25mL圆底烧瓶中，加入2.6mL在二噁烷(4M)中的盐酸溶液。在室温和氩气下搅拌4小时。生成白色沉淀，对它进行脱水，然后先用3mL二噁烷，再用5mL异丙醚进行洗涤。这样，得到72mg呈盐酸盐形通式的胺46(白色固体)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,19(t，J＝12,0Hz，1H)；3,68(dd，J＝7,5和12,0Hz，1H)；4,15(dd，J＝7,5和12,0Hz，1H)；7,25(d宽，J＝8,0Hz，1H)；7,32(d宽，J＝8,0Hz，1H)；7,57(t，J＝8,0Hz，1H)；7,69(t，J＝8,0Hz，1H)；7,77(d宽，J＝8,0Hz，1H)；7,89(d宽，J＝8,0Hz，1H)；7,92(s宽，1H)；8,31(s宽，3H)；10,7(s，1H). 步骤5(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3R)-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(E x 16)的制备
在搅拌与氩气氛下，在Wheaton管中相继地加入55mg 5(225μmol)、74.7mg 46(225μmol)、在1.3mL THF中的74mg2-乙基己酸钠(0.44mmol)。在室温下保持搅拌48小时。该反应介质被浓缩至干。残留物采用二氧化硅短柱(5g，洗脱剂CH2Cl2/MeOH，梯度1-10％ MeOH)进行色谱分离。回收了100mgE x 16期望产物(白色固体)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,96(s，9H)；3,12(t，J＝12,0Hz，1H)；3,22(s，3H)；3,30(m被掩蔽，1H)；3,53-3,57(m，2H)；3,69(d，J＝8,0Hz，1H)；3,94(m，1H)；4,24(d，J＝7,0Hz，1H)；4,29(d宽，J＝6,5Hz，1H)；4,53(m，2H)；5,30(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,63(d，J＝16,0Hz，1H)；7,23(d宽，J＝7,5Hz，1H)；7,30(d宽，J＝7,5Hz，1H)；7,52(t，J＝7,5Hz，1H)；7,65(t，J＝7,5Hz，1H)；7,75(d宽，J＝7,5Hz，1H)；7,85(d宽，J＝7,5Hz，1H)；7,91(s宽，1H)；8,29(d，J＝8,0Hz，1H)；10,2(s，1H). E x 17(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3R)-6-氟-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺
步骤1N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-S-(3-氟-2-硝基苯基)-L-半胱氨酸(48)的制备
在装有2.78g L-Boc-Cys-OH(12.57mmol)、22mL水和3.05gNaHCO3(36.33mmol)的50mL三颈烧瓶中，加入2，6-二氟硝基苯47(2.0g，12.57mmol)在26mL乙醇中的溶液。该反应介质在室温下放置过夜，然后将该介质在75℃下加热1小时。蒸去乙醇，然后水相用20mL乙醚洗涤，一旦含醚相被倾析，使用HCl(1N)将水相调节直到pH2-3，然后用每次25mL的AcOEt提取2次。将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤，最后蒸发至干。得到1.29g粗制产物48(黄色油)，它直接用于后续步骤。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,36(s，9H)；3,24(dd，J＝10,0和13,5Hz，1H)；3,53(dd，J＝5,0和13,5Hz，1H)；4,08(m，1H)；7,20(d，J＝8,0Hz，1H)；7,44(t，J＝8,0Hz，1H)；7,57(t，J＝8,0Hz，1H)；7,69(dt，J＝6,0和8,0Hz，1H)；12,8(m宽，1H). 步骤2S-(2-氨基-3-氟苯基)-N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-L-半胱氨酸(49)的制备
在装有790mg 48(2.192mmol)、79mg Pd/C(10％)和20mL乙醇的压力釜中，在7巴与20℃下进行氢化10小时。用硅藻土过滤催化剂后，蒸去该溶剂，并得到670mg期望产物49(黄色油)，它直接用于后续步骤。
ESm/z＝329(M-H+) RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,38(s，9H)；2,94(dd，J＝10,0和13,5Hz，1H)；3,09(dd，J＝5,0和13，5Hz，1H)；3,94(m，1H)；5,30(s宽，2H)；6,52(dt，J＝6,0和8,0Hz，1H)；6,99-7,15(m，4H). 步骤3(3R)-3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]氨基}-6-氟-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(50)的制备
在装有670mg 49(2.028mmol)和10mL DMF的25mL三颈瓶中，在0℃下加入0.366mL氰基膦酸二乙酯(0.393mg，2.41mmol)，在10分钟后，加入0.273mL TEA(1.943mmol)。该反应介质在0℃下搅拌2小时。加入30mL AcOEt，然后用每次30mL蒸馏水洗涤两次。该有机相用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。该粗制产物用二氧化硅短柱(70g)，使用洗脱剂庚烷/AcOEt(AcOEt梯度8％-50％)进行色谱分离。得到68.4mg期望产物50(白色固体)。
ESm/z＝311(M-H+) RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,33(s，9H)；3,09(t，J＝12,0Hz，1H)；3,52(dd，J＝8,0和12,0Hz，1H)；4,09(m，1H)；7,27(m，2H)；7,39(t，J＝9,0Hz，1H)；7,44(d，J＝8,0Hz，1H)；9,96(s，1H). 步骤4(3R)-3-氨基-6-氟-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮盐酸盐(51)的制备
在装有68.4mg 50(0.219mmol)的25mL圆底烧瓶中，加入1.6mL在二噁烷(4M)中的盐酸溶液。在室温和氩气下搅拌4小时。该反应介质被浓缩至干后，于是得到51mg呈盐酸盐形通式的胺51(黄色固体)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,23(t，J＝12,0Hz，1H)；3,75(dd，J＝7,5和12,0Hz，1H)；4,03(dd，J＝7,5和12,0Hz，1H)；7,32(dt，J＝6,0和8,0z，1H)；7,43(t，J＝8,0Hz，1H)；7,50(d，J＝8,0Hz，1H)；8,42(s宽，3H)；10,55(s，1H). 步骤5(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3R)-6-氟-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺的制备(E x 17)
在搅拌与氩气气氛下，在Wheaton管中相继地加入50mg 5(204μmol)、51mg 51(204μmol)和69mg在1.2mL THF中的2-乙基己酸钠(0.42mmol)。在室温下保持搅拌48小时。将该反应介质浓缩至干。该残留物采用二氧化硅短柱(5g，洗脱剂CH2Cl2/MeOH，梯度1％-10％MeOH)进行色谱分离。回收了70mg期望产物E x 17(白色固体)。
ESm/z＝457(MH+) RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,96(s，9H)；3,18(t，J＝12,0Hz，1H)；3,21(s，3H)；3,30(m被掩蔽，1H)；3,45-3,59(m，2H)；3,68(d，J＝8,0Hz，1H)；3,92(m，1H)；4,29(d，J＝7,5Hz，2H)；4,42(m，1H)；4,52(d，J＝5,0Hz，1H)；5,29(dd，J＝7,5和16,0Hz，1H)；5,62(d，J＝16,0Hz，1H)；7,29(m，1H)；7,40(t，J＝7,5Hz，1H)；7,48(d，J＝7,5Hz，1H)；8,23(d，J＝8,0Hz，1H)；10,1(s，1H). E x 18(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-6-甲氧基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺
步骤11-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(52)的制备
在装有10mL THF和0.255mL MeOH的100mL三颈瓶中，加入252mg在油(629mmol)中60％悬浮液形通式的氢化钠。在室温下搅拌1小时，加入2，6-二氟硝基苯47(1.0g，6.29mmol)在10mL THF中的溶液。该反应介质置于室温下16小时。加入10mL AcOEt，使用每次20mL蒸馏水洗涤两次。该有机相用MgSO4干燥，过滤，最后蒸发至干。得到0.93g产物52(奶油色固体)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,95(s，3H)；7,15(t宽，J＝8,0Hz，1H)；7,21(d宽，J＝8,0Hz，1H)；7,65(dt，J＝6,0和8,0Hz，1H). 步骤2N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-S-(3-甲氧基-2-硝基苯基)-L-半胱氨酸(53)的制备
在装有1.422g L-Boc-Cys-OH(6.428mmol)、13mL水和1.561gNaHCO3(18.58mmol)的100mL三颈瓶中，加入52(1.1g，6.428mmol)在17mL乙醇中的溶液。该介质在100℃下加热6小时。蒸去乙醇，然后水相用20mL醚洗涤，一旦该含醚相被倾析，该水相使用HCl(1N)调节到pH2-3，再使用25mL AcOEt提取两次。将这些有机相合并，用MgSO4干燥，过滤，最后蒸发至干。该残留物采用二氧化硅短柱(25g，洗脱剂CH2Cl2/MeOH，梯度MeOH 1％-10％)进行色谱分离，得到2.43g产物53(奶油色固体)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,39(s，9H)；3,17(dd，J＝10,0和14,0Hz，1H)；3,40(dd，J＝4,0和14,0Hz，1H)；3,89(s，3H)；4,03(m，1H)；7,20(d，J＝8,0Hz，1H)；7,23(m，2H)；7,54(t，J＝8,0Hz，1H)；12,8(m宽，1H). 步骤3S-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-L-半胱氨酸(54)的制备
在装有2.43g 53(6.53mmol)、285mg Pd/C(10％)和174mL甲醇的压力釜中，在5巴与20℃下进行氢化10小时。用硅藻土过滤催化剂后，蒸去该溶剂，得到1.8g期望产物54(褐色油)，它直接用于后续步骤。
步骤4(3R)-3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]氨基}-6-甲氧基-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(55)的制备
在装有1.80g 54(5.26mmol)和25mL DMF的100mL三颈瓶中，在0℃下加入0.948mL氰基膦酸二乙酯(1.019g，6.245mmol)，10分钟后再加入0.708mL TEA(5.04mmol)。该反应介质在0℃下被搅拌2小时。加入50mL AcOEt，然后用蒸馏水洗涤两次，每次50mL。有机相用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。该粗制产物用二氧化硅短柱(150g)，使用洗脱剂庚烷/AcOEt(AcOEt梯度10％-50％)进行色谱分离。得到450mg期望产物55(白色固体)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,32(s，9H)；3,05(t，J＝12,0Hz，1H)；3,48(dd，J＝7,0和12,0Hz，1H)；3,82(s，3H)；4,04(m，1H)；7,10-7,12(m，4H)；9,40(s，1H). 步骤5(3R)-3-氨基-6-甲氧基-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮盐酸盐(56)的制备
在装有450mg 55(1.387mmol)的100mL圆底烧瓶中，加入10.4mL在二噁烷中的盐酸溶液(4M)。在室温和氩气下搅拌3小时。生成白色沉淀，对它进行脱水，用3mL二噁烷，再用5mL异丙醚进行洗涤。于是得到259mg呈盐酸盐形通式的胺56(奶油色固体)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,19(t，J＝12,0Hz，1H)；3,71(m，1H)；3,82(s，3H)；3,83(m，1H)；de 7,17à7,30(m，3H)；8,39(s，3H)；10,05(s，1H). 步骤6(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-6-甲氧基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(Ex18)的制备
在搅拌与氩气气氛下，在Wheaton管中相继地加入100mg 5(409μmol)，107mg 56(409μmol)和在2mL THF中的170mg 2-乙基己酸钠(1.02mmol)。在室温下维持搅拌24小时。该反应介质浓缩至干。该残留物采用二氧化硅短柱(12g，洗脱剂AcOEt)进行色谱分离。回收了175mg期望产物Ex18(白色烤蛋白状)。
ESm/z＝467(M-H+) RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,96(s，9H)；3,09(t，J＝12,0Hz，1H)；3,20(s，3H)；3,30(m被掩蔽，1H)；3,45-3,55(m，2H)；3,68(d，J＝8,0Hz，1H)；3,82(s，3H)；3,92(m，1H)；4,30-4，45(m，3H)；4,55(s宽，1H)；5,29(dd，J＝7,0et 16,0Hz，1H)；5,62(d，J＝16,0Hz，1H)；7,12-7,26(m，3H)；8,10(d，J＝8,0Hz，1H)；9,58(s，1H). E x 19(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-4-氧代-6-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺
步骤11-氟-2-硝基-3-苯氧基苯(57)的制备
在装有10mL DMF和0.592g苯酚的50mL三颈瓶中，加入252mg在油(6.29mmol)中60％悬浮液形通式的氢化钠。在室温下搅拌1小时，加入2，6-二氟硝基苯47(1.0g，6.29mmol)在10mL DMF中的溶液。该反应介质置于室温下24小时。加入50mL AcOEt，使用每次20mL蒸馏水洗涤两次。该有机相用MgSO4干燥，过滤，最后蒸发至干。该粗制产物用二氧化硅短柱(120g)，用洗脱剂庚烷/AcOEt(AcOEt梯度0-50％)洗脱进行色谱分离。得到1.07g期望产物57(黄色油状)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)6,92(d宽，J＝8,0Hz，1H)；7,17(d宽，J＝7,5Hz，2H)；7,29(t，J＝7,5Hz，1H)；7,36(t宽，J＝8,0Hz，1H)；7,48(t，J＝7,5Hz，2H)；7,65(dt，J＝6,0和8,0Hz，1H). 步骤2N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧]-S-(2-硝基-3-苯氧基苯基)-L-半胱氨酸(58)的制备
在装有0.693g L-Boc-Cys-OH(3.13mmol)、6.3mL水和0.76gNaHCO3(9.05mmol)的25mL三颈瓶中，加入57(0.73g，3.13mmol)在8mL乙醇中的溶液。该介质在75℃加热6小时。蒸去乙醇，加入10mL蒸馏水，然后该水相用每次10mL醚洗涤两次，一旦该含醚相被倾析，使用HCl(1N)将水相调节到pH2-3，使用每次10mLAcOEt提取两次。将这些有机相合并，用MgSO4干燥，过滤，最后蒸发至干。该残留物采用二氧化硅短柱(50g，洗脱剂CH2Cl2/MeOH，梯度1％-10％ MeOH)进行色谱分离，得到760mg产物58(黄色油)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,38(s，9H)；3,22(dd，J＝9,0和14,0Hz，1H)；3,50(dd，J＝5,0和14,0Hz，1H)；4,08(m，1H)；6,96(d，J＝8,0Hz，1H)；7,10(d，J＝8,0Hz，2H)；7,18-7,28(m，2H)；7,39-7,49(m，3H)；7,56(t，J＝8,0Hz，1H)；12,85(m宽，1H). 步骤3S-(2-氨基-3-苯氧基苯基)-N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-L-半胱氨酸(59)的制备
在装有0.76g 58(1.75mmol)、76mg Pd/C(10％)和34.5mL甲醇的压力釜中，在5巴与20℃下进行氢化10小时。用硅藻土过滤催化剂后，蒸去该溶剂，得到0.63g期望产物59(褐色油)，它直接用于后续步骤。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,39(s，9H)；2,96(m，1H)；3,11(m，1H)；3,98(m，1H)；5,10(m宽，2H)；6,58(t，J＝8,0Hz，1H)；6,80(d，J＝8,0Hz，1H)；6,92(d，J＝7,5Hz，2H)；7,00-7,20(m，3H)；7,34(t，J＝7,5Hz，2H)；12,5(m非常宽，1H). 步骤4(3R)-3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]氨基}-6-苯氧基-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(60)的制备
在装有0.63g 59(1.56mmol)和7.5mL DMF的25mL三颈瓶中，在0℃下加入0.281mL氰基膦酸二乙酯(0.302g，1.85mmol)，10分钟后再加入0.21mL TEA(1.49mmol)。该反应介质在0℃下搅拌2小时。加入15mLAcOEt，然后用每次15mL蒸馏水洗涤两次。其有机相用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。该粗制产物用二氧化硅短柱(120g)，使用洗脱剂庚烷/AcOEt(AcOEt梯度0-30％)进行色谱分离。得到188mg期望产物60(白色固体)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,35(s，9H)；3,09(t，J＝12,0Hz，1H)；3,52(dd，J＝7,0和12,0Hz，1H)；4,21(m，1H)；6,97-7,05(m，3H)；7,08-7,18(m，2H)；7,21(t，J＝7,5Hz，1H)；7,37(t，J＝7,5Hz，2H)；7,42(d，J＝7,5Hz，1H)；9,81(s，1H). 步骤5(3R)-3-氨基-6-苯氧基-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮盐酸盐(61)的制备
在装有188mg 60(0.487mmol)的100mL圆底烧瓶中加入3.65mL在二噁烷中的盐酸溶液(4M)。将该反应介质浓缩至干，再用10mL异丙醚溶解。过滤后得到100mg呈盐酸盐形通式的胺61(白色固体)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,22(t，J＝12,0Hz，1H)；3,79(dd，J＝7,0和12,0Hz，1H)；4,08(dd，J＝6,0和12,0Hz，1H)；6,97(d宽，J＝7,5Hz，1H)；7,04(d，J＝7,5Hz，2H)；7,19(t，J＝7,5Hz，1H)；7,23(t，J＝8,0Hz，1H)；7,42(m，3H)；8,44(s宽，3H)；10,45(s，1H). 步骤6(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-4-氧代-6-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺(Ex19)的制备
在搅拌与氩气气氛下，在Wheaton管中相继地加入75mg5(307μmol)、99.1mg 61(307μmol)和127mg在1.6mL THF中的2-乙基己酸钠(0.77mmol)。在室温下保持搅拌24小时。将该反应介质浓缩至干。该残留物采用二氧化硅短柱(5g，洗脱剂AcOEt)进行色谱分离。回收56mg期望产物E x 19(白色烤蛋白状)。
ESm/z＝529(M-H+) RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,95(s，9H)；3,12(t，J＝12,0Hz，1H)；3,19(s，3H)；3,30(m被掩蔽，1H)；3,50(m，1H)；3,54(dd，J＝6,5和12,0Hz，1H)；3,69(d，J＝8,0Hz，1H)；3,94(m，1H)；4,32(m，2H)；4,52(m，1H)；4,58(d，J＝4,5Hz，1H)；5,30(dd，J＝6,5和16,0Hz，1H)；5,62(d，J＝16,0Hz，1H)；7,00(m，3H)；7,12(t，J＝7,5Hz，1H)；7,22(t，J＝7,5Hz，1H)；7,38(t，J＝7,5Hz，2H)；7,42(d宽，J＝7,5Hz，1H)；8,19(d，J＝8,0Hz，1H)；9,97(s，1H). E x 20(2R，3R，4S，5R，6Z)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺
在搅拌与氩气气氛下，在5mL圆底烧瓶中相继地加入50mg62(205μmol)(其按照E x 1的步骤3所描述的操作方通式，使用(4S，4aS，7R，7aR)-4-((Z)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-四氢呋喃并[3，2-d]-1，3-二氧芑-6-酮进行制备，它是当根据在Org.Process Res.Dev.，2003，7(6)，856-865中描述的操作方通式制备4时少量得到的)，61mg 11(246μmol)和51mg在1mL THF中的2-乙基己酸钠(0.31mmol)。在室温下保持搅拌24小时。往该反应介质中加入10mL CH2Cl2。使用5mL HCl溶液(1N)进行洗涤。该有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。该粗制产物(0.15g)采用二氧化硅短柱(5g，洗脱剂庚烷/AcOEt，10/90)进行色谱分离。回收了68mg期望产物E x 20。
ESm/z＝451(M-H)-. RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,95(s，9H)；3,12(t，J＝12,0Hz，1H)；3,19(s，3H)；3,30(m被掩蔽，1H)；3,50(m，1H)；3,54(dd，J＝6,5和12,0Hz，1H)；3,69(d，J＝8,0Hz，1H)；3,94(m，1H)；4,32(m，2H)；4,52(m，1H)；4,58(d，J＝4,5Hz，1H)；5,30(dd，J＝6,5和16,0Hz，1H)；5,62(d，J＝16,0Hz，1H)；7,00(m，3H)；7,12(t，J＝7,5Hz，1H)；7,22(t，J＝7,5Hz，1H)；7,38(t，J＝7,5Hz，2H)；7,42(d宽，J＝7,5Hz，1H)；8,19(d，J＝8,0Hz，1H)；9,97(s，1H). 制备的产品的生物学活性 在提交本申请日期，已测定实施例5产品的Caco2-TC7是Papp单点＝23×10-7cm.sec-1。这种化合物的总代谢作用稳定性(在老鼠中11％代谢变化)好于在专利申请WO 2006/056 696中描述的实施例20产品(99％)。
通过测定对HCT116细胞的细胞增殖的抑制作用确定了表1的实施例的产品的抗增殖活性。将这些细胞按照每孔10 000个细胞(在0.17mL介质中)的浓度接种在细胞培养介质里，再加入20μL不同浓度的待试验产品，以及10μL胸腺嘧啶核苷[甲基-14C](100μCi/ml-比活性47.90mCi/mmol；NEN Technologies référenceNEC568 batch 3550-001)，然后这些细胞在37℃和5％CO2条件下进行培养。
HCT116细胞培养使用的介质DMEM介质2mM L-谷氨酰胺、200IU/ml青霉素、200μg/mL链霉素和10％(V/V)胎牛血清(LifeTechnologies)。
96小时后，使用1450 Microbeta Wallac Trilux液体闪烁计数器进行计数加入的14C-胸腺嘧啶核苷。结果R以cpm(每分钟计数)表示，并通过以下方法被转换为生长抑制百分数GI％首先减去没有B细胞(cellulesB)的孔的cpm数目的平均值，然后除以未经处理的C细胞(cellules C)的孔(包含20μL用于稀释产品的介质，其包含1％乙醇)的cpm数。(GI％＝(R-B)×100/C％)。
IC50值借助于XLFit软件(IDBS公司，UK)的方程通式205，通过使用Marquardt算法的非线性回归分析进行计算(Donald W.MARQUARDT，J.Soc.industry.appl，vol 11，No.2，June，1963)。
表1的产品关于HCT116细胞的IC50一般小于30μM，优选地小于100nM。例如，实施例3产品的IC50是10nM，实施例5产品的IC50是14nM。实施例1产品的IC50是9nM，实施例2产品的IC50是20nM，实施例4产品的IC50是19nM和实施例9产品的IC50是7nM。
-表1-
权利要求
1.以下通式(I)的产品
其中
a)R1独立地选自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基(C1-C12)烷基、环烷基(C2-C12)烯基、环烷基(C2-C12)炔基、杂环基(C1-C12)烷基、杂环基(C2-C12)烯基、杂环基(C2-C12)炔基、芳基(C1-C12)烷基、芳基(C2-C12)烯基、芳基(C2-C12)炔基、杂芳基(C1-C12)烷基、杂芳基(C2-C12)烯基和杂芳基(C2-C12)炔基，每个R1的芳基任选地被一个或多个卤素取代；
b)R2选自(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
c)R3选自H、COO(R5)、CONH(R5)、CO(R5)、O(R5)和R5；
d)R4独立地选自H、F、Cl、Br、N(R5)2、NO2、CN、COO(R5)、CON(R5)2、NHCO(R5)、NHCOO(R5)、OCONH(R5)、O(R5)和R5，或者与苯基的2个相邻碳相连的两个取代基R4一起构成选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的环，所述环任选地被一个或多个R4取代；
e)m取值0、1、2、3或4；
f)X选自S、SO或SO2；
g)R5独立地选自不成键的电子对、H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、卤代(C1-C12)烷基、芳基(C1-C12)烷基、杂芳基(C1-C12)烷基、杂芳基芳基(C1-C12)烷基、芳基、杂芳基和环烷基，其中每个R5任选地被至少一个选自下述取代基取代OH、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、-N(CH3)2、-NH2、CONH2，
每个Rz独立地选自H、COO(R5)、CONH(R5)、CON(R5)2、CO(R5)、R5，其中每个R5独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基，其中每个R5任选地被选自下述取代基取代OH、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基；
在当R1是(E)-CH＝CH-C(CH3)3，R2是甲基，X是S和m是0时的条件下，那么R3不是氢原子、(3，5-二氟-苯基)甲基或-CH2-CH＝CH2基团。
2.根据权利要求1所述的产品，其特征在于R1选自-C(R6)＝C(R7)(R8)，其中R6、R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
3.根据权利要求2所述的产品，其特征在于R1选自(E)-CH＝CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-CH＝CH-CH(CH3)2和(E)-CH＝CH-C(CH3)3。
4.根据权利要求2所述的产品，其特征在于R1选自(E)-C(CH3)＝CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2和(E)-C(CH3)＝CH-C(CH3)3。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R2是甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的产品，其特征在于X是S。
7.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的产品，其特征在于X是SO。
8.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的产品，其特征在于X是SO2。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R3独立地选自甲基、苯基甲基基团或(3，5-二氟-苯基)-甲基基团。
10.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R3是H。
11.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R4独立地选自F、Cl、Br、苯基、氰基苯基、三氟甲基、甲氧基、苯氧基，或与苯基的两个相邻碳连接的两个取代基R4一起构成吡嗪环。
12.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的产品，其特征在于m是0。
13.根据权利要求中1-12任一项权利要求所述的产品，其特征在于它选自
N-[(1R，3R)-5-(3，5-二氟-苄基)-1，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-((6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
N-[(1S，3R)-5-(3，5-二氟-苄基)-1，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-((6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
N-[(3R)-5-苄基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
N-((3R)-9-氯-4-氧代-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
N-((3R)-9-溴-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
N-((3R)-8-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
(6E)-(2R，3R，4S，5R)-8-乙基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-((3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-癸-6-烯酰胺；
14.根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它选自
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]十一-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环己基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(2-氟苯基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(4-氟苯基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-7-苯基庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-4-氧代-9-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3R)-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3R)-6-氟-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3R)-6-甲氧基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-4-氧代-6-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6Z)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺。
15.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它呈下述形通式
a)非手性的，或
b)外消旋的，或
c)富含立体异构体的，或
d)富含对映异构体的；
其特征还在于它任选地成盐。
16.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的通式(I)的产品，或这种产品的药物可接受酸的加成盐，或通式(I)产品的水合物或溶剂化物。
17.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的通式(I)产品，或这种产品的药物可接受的盐，水合物或溶剂化物，以及至少一种药物可接受的赋形剂。
18.根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的产品在生产药物中的用途，该药品用于预防或治疗病理状况。
19.根据权利要求18所述的用途，其特征在于该病理状况是癌。
20.根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的通式(I)产品或通式(I’)产品的制备方法，其特征在于让通式(II)产品进行水解以得到通式(I)或(I′)产品
其中R1、R2、R3、R4、X和m是如前面所限定的。
21.根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的通式(I)产品或通式(I’)产品的根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于使通式(III)产品
其中R3、R4、X和m如前面所限定的，与通式(IV)产品进行反应
，其中R1和R2如前面所限定的，以得到通式(II)产品。
22.根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的通式(I)产品或(I’)产品的制备方法，其特征在于让通式(III)产品
其中R3、R4、X和m是如前面所限定的，与通式(V)产品进行反应
其中R1和R2是如前面所限定的，以得到通式(I)或(I’)产品。
23.根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的通式(I)产品或(I’)产品的根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于通式(IV)产品
其中R1和R2是如前面所限定的，进行水解以得到通式(V)产品
其中R1和R2是如前面所限定的。
24.根据权利要求22所述的通式(I’)产品的制备方法，其特征在于以下通式(III)产品
与以下通式(V)产品进行反应
以得到以下通式(I’)产品
25.根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的通式(I)产品或(I’)产品的根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于让通式(VII)产品
其中R2是如前面所限定的，
进行水解以得到通式(VI)产品
其中R2是如前面所限定的，
它进行复分解反应得到通式(V)产品
其中R1代表-CH＝CH-R’1，而R’1代表(C1-C6)烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团。
26.根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的通式(I)产品或(I’)产品的根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于通式(VII)产品
其中R2是如前面所限定的，是通过通式(VIII)产品的双脱水得到的
其中R2是如前面所限定的。
27.如权利要求20-26中任一项权利要求所限定的通式(I’)和(II)产品，除其中R1是(E)-CH＝CH-C(CH3)3，R2是甲基，X是S，m是0以及R3是氢原子、(3，5-二氟-苯基)甲基基团或-CH2-CH＝CH2基团的这些产品之外，是本发明的目的。
28.通式(III)产品，其特征在于X是S，R3是H、甲基、苯基甲基或(3，5-二氟苯基)-甲基，和R4是F、Cl、Br、苯基、氰基苯基、三氟甲基、甲氧基或苯氧基，或m的值是0，除了其中X是S、m是0，而R3是氢原子或(3，5-二氟-苯基)-甲基基团的那些产品之外，和除其中X是S、R3是苯基甲基，和R4是三氟甲基或甲氧基的那些产品之外。
29.通式(IV)和(V)产品，其特征在于R2是甲基，和R1是-(E)-CH＝CH-C5H9或-(E)-CH＝CH-C6H5，其中苯基被氟原子取代。
30.通式(VI)产品，其特征在于R2是甲基。
全文摘要
2-烷氧基-3，4，5-三羟基-烷基酰胺-苯并噻吖庚因，它们的制备，含有它们的组合物和它们的用途。本发明特别涉及2-烷氧基-3，4，5-三羟基-烷基酰胺-苯并噻吖庚因，它们的制备，含有它们的组合物和它们作为药品的用途，尤其作为抗癌剂的用途。
文档编号C07C281/10GK101454278SQ200780018956
公开日2009年6月10日 申请日期2007年5月23日 优先权日2006年5月24日
发明者J·张, Y·贝内德蒂, F·纳迪, A·科默康 申请人:塞诺菲-安万特