专利名称：2－氨基－4－(4－氟苯基)－6－烷基嘧啶－5－羧酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用下式表示的化合物的新颖制备方法， 式中R、R2、R3和R4的定义见下文。
式I所示的化合物是制备药物活性化合物(如HMG-Co A还原酶抑制剂)的重要中间体。日本专利公报JP-A 06 256318和Bioorg.Med.Chem.1997，第5卷第2期第437-444页(Watanabe M.等)描述了式I所示化合物的制备方法。
JP-A 06 256318所述方法的缺点是需用三个步骤制备2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸。
Watanabe M.等人在Bioorg.Med.Chem.1997，第5卷第2期第437-444页中描述了4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法。在该方法中，第一步是用异丁酰乙酸乙酯将对氟苯甲醛转化成不饱和酮酯，然后在第二步中用S-甲基异硫脲硫酸氢盐将其环化缩合，再在第三步中进行脱水，产生相应的嘧啶。在第四步中用间氯过苯甲酸将上述产物氧化产生相应的磺酰基嘧啶，接着在第五步中与甲胺反应，然后用甲磺酰氯处理，得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯。
该方法的缺点一方面在于需要多个反应步骤，另一方面在于仅形成中等产率的目标产物。
本发明的目的是提供式I所示化合物的经济、工业上可行的制备方法。
本发明的目的可通过权利要求1所述的改进方法实现。
按照本发明，式I化合物可用如下方法制备， 式中，R是氢或通式为-SO2R1的基团；R1是C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；R3是C1-6烷基；R4是C1-6烷基，即在第一步中，式II所示的化合物在路易斯酸的存在下与4-氟苄腈反应， 式中R3和R4具有上述的定义，产生式III所示的化合物， 式中R3和R4具有上述的定义，在第二步中，式III所示的化合物与式IV所示的化合物反应， 式中R和R2具有上述的定义，产生式I表示的最终产物。
本申请中将“C1-6烷基”理解为含1-6个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、戊基及其异构体和己基及其异构体。
式II所示的化合物可按Chem.Berichte 1958，91，759中所述的方法制备，也可以是可商购的有机合成化学品。4-氟苄腈是可商购的有机合成化学品。
第一步中使用的路易斯酸宜为非质子路易斯酸，如四氯化锡、四氯化钛或氯化铝。使用四氯化锡效果更佳。
第一步宜在有机溶剂存在下进行。所用的有机溶剂可以是芳烃、氯代芳烃或氯化脂族烃等。所用的芳烃优选是甲苯、苯或二甲苯。所用的氯代芳烃优选是氯苯。所用的氯化脂族烃优选是1，2-二氯乙烷。甲苯和1，2-二氟乙烷是特别优选使用的。
第一步反应宜在-5℃至140℃之间进行，更好在60-100℃之间进行。
反应30分钟至6小时，再经水解后，式III所示的化合物可用已知的方法(如萃取)进行分离，也可不经分离直接用于第二步。分离该中间体(式III)更可取。
式III所示的化合物包括顺式和反式异构体。
在第二步中，式III所示的化合物与式IV所示的化合物反应，产生式I所示的最终产物。
一方面，本发明包括式I中R和R2都为氢的化合物。这些化合物通过式III所示的化合物与氨腈反应制得。
与氨腈的反应宜在有机溶剂中，水和有机溶剂的混合物中或在水中进行。水是特别优选使用的。所用的有机溶剂宜为甲苯或乙酸乙酯。与水混合使用的有机溶剂宜为醇(如甲醇)、醚(如二噁烷)、芳烃(如甲苯)或N，N-二甲基乙酰胺。
与氨腈的反应宜在10-120℃之间进行，较好在40-100℃之间进行。pH宜为3-9，较好为4-7。一共反应1-20小时后，得到式I所示的化合物。它可用已知的方法进行后处理。
在一个具体的实施方式中，可按如下方法制备用式Ia表示的2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸酯， 式中R3具有式I所述的定义。第一步，式IIa所示的异丁酰乙酸烷基酯在路易斯酸的存在下与4-氟苄腈反应，产生式IIIa所示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸酯， 式中R3具有式I所述的定义， 第二步，式IIIa所示的化合物与式IVa所示的氨腈反应，产生式Ia所示的最终产物， 式中R和R2是氢。
R3是甲基更好。
式III所示的化合物是新的，它也是本发明的一个主题。
另一方面，本发明包括式I中R是通式为-SO2R1的基团且R1和R2是C1-6烷基的化合物。这些用式Ib表示的4-(4-氟苯基)-6-烷基-2-(N-烷基磺酰基-N-烷基氨基)嘧啶-5-羧酸酯可用如下方法制备， 式中R1、R2、R3和R4相同或不同，且为C1-6烷基。该方法使式IIIb所示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-烷基-3-氧代链烷酸酯与任选地分离或现场制备的式IVb所示的N-氰基-N-烷基链烷磺酰胺反应，产生式Ib所示的最终产物， 式中R3和R4是C1-6烷基， 式中R1和R2是C1-6烷基。
该反应可以在碱或路易斯酸的存在下进行。
可用的碱是碱金属化合物，如碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属醇盐或碱金属硅氮烷盐。可用的碱金属碳酸盐是碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾。可用的碱金属氢化物是氢化钾、氢化锂或氢化钠。氢化钠是优选使用的。所用的碱金属醇盐可以是叔戊醇钠或钾、叔丁醇钠或钾，优选是叔戊醇钠或叔丁醇钠。所用的碱金属硅氮烷盐可以六甲基二硅氮烷钠或六甲基二硅氮烷钾。优选使用的碱是碱金属氢化物或碱金属醇盐。
该反应宜在碱的存在下在极性有机溶剂中进行。所用的极性溶剂例如可以是N，N-二甲基乙酰胺、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二噁烷或它们的混合物等。N-烷基链烷磺酰胺(如N-甲基甲磺酰胺)同样可适合用作溶剂。该反应在N-烷基磺酰胺和叔丁醇中进行更好。
在碱的存在下，该反应的温度为-10℃至150℃，优选为0-80℃。
在路易斯酸的存在下，式IIIb所示的化合物与式IVb所示的化合物的反应宜在对路易斯酸惰性的溶剂中进行。可用的惰性溶剂是芳烃、氯代芳烃或氯化脂族烃。所用的芳烃优选是甲苯、苯或二甲苯，所用的氯代芳烃优选是氯苯。所用的氯化脂族烃优选是二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
在路易斯酸存在下的反应宜在20-150℃之间进行，更好在80-120℃之间进行。
合适的路易斯酸是TiCl4、TiBr4或SnCl4等。优选的是四氯化钛。
按式IIIb所示化合物的用量计，路易斯酸的用量为0.1-2摩尔当量。
反应1-24小时后，可以用已知的后处理方法分离式Ib所示的最终产物。
在一个优选的实施方式中，分离得到的式Ib所示的最终产物是4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基)。
式IVb所示的化合物宜在碱的存在下通过式V所示的化合物与卤化氰反应制得， 式中R1和R2是C1-6烷基。
合适的碱前文已经述及。
所用的卤化氰可以是氟化氰、氯化氰、溴化氰或碘化氰。优选使用氯化氰或溴化氰。
该反应同样在上述的极性有机溶剂中进行。该反应在四氢呋喃中进行更好。
反应温度宜为-20℃至50℃，较好为-10℃至20℃。
反应3/4-1小时后，可以用本领域中熟练技术人员已知的方法分离式IVb所示的化合物。该化合物在文献中还没有记载。
式IVb所示的化合物也是本发明的一个主题。
式IVb所示的化合物可以现场制备，即在反应过程中直接由相应的原料合成，而不用分离。然而，为了将其用于反应，也可制备并分离这些化合物。
式IVb所示化合物的实例是N-氰基-N-甲基甲磺酰胺、N-氰基-N-乙基甲磺酰胺、N-氰基-N-丙基甲磺酰胺、N-氰基-N-丁基甲磺酰胺、N-氰基-N-戊基甲磺酰胺和N-氰基-N-己基甲磺酰胺。N-氰基-N-甲基甲磺酰胺是优选的。
式I所示的化合物也可通过式VI所示的化合物与式IV所示的化合物反应制得， 式中R3和R4具有权利要求1所述的定义。
该反应按与式III所示化合物与式IV所示化合物反应相类似的条件进行，较好在碱的存在下、在极性有机溶剂中和在-10℃至150℃的温度下进行。
合适的碱和溶剂对应于式III所示化合物与式IV所示化合物反应中所列的碱和溶剂。
在一个优选的实施方式中，式Ib所示的化合物可在碱的存在下、在0-80℃和在极性有机溶剂中通过式VI所示的化合物与式IVb所示的化合物反应制得。
式VI所示的化合物可在路易斯酸的存在下通过C1-6烷基腈与4-氟苯甲酰乙酸C1-6烷基酯反应制得。式VI中R3是甲基且R4为异丙基的化合物是优选的。路易斯酸最好是四氯化锡。该反应宜在极性溶剂中进行。合适的溶剂对应于前述式II所示化合物与式III所示化合物的反应中所列的溶剂。第一步中反应的温度宜为-5℃至140℃，较好为60-100℃。
式VI所示的化合物是新的，也是本发明的主题。
实施例实施例12-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯IIIa，R3＝甲基，甲苯，SnCl4将1.50克异丁酰乙酸甲酯(10.0毫摩尔，纯度为96％)和1.24克4-氟苄腈(10毫摩尔，纯度为98％)溶解在10毫升甲苯中，并在室温下用2.63克四氯化锡(10毫摩尔，纯度为99％)处理6分钟。在室温下3小时后，将该混合物加热至80℃。2.5小时后，再将该悬浮液冷却至室温，并用10毫升水处理。用5毫升乙酸乙酯稀释，并进行分相。用乙酸乙酯萃取水相(2×5毫升)后，合并的有机相用硫酸镁干燥。真空浓缩后，得到3.50克粗产物，为淡黄色粘性固体。将此固体溶解在乙酸乙酯中，并用快速色谱法提纯(正己烷/乙酸乙酯为5∶1-1∶1)。真空浓缩后，得到1.44克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯。产率为54.3％(纯度＞99％)，为无色固体。熔点为85.8-86.6℃。
实施例22-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯IIIa，R3＝甲基，甲苯，SnCl4将22.53克异丁酰乙酸甲酯(0.15摩尔，纯度为96％)和18.54克4-氟苄腈(0.15摩尔，纯度为98％)溶解在150毫升甲苯中，并在室温下用43.32克四氯化锡(0.165摩尔，纯度为99％)处理12分钟。在室温下半小时后，将该混合物加热至80℃。3小时后，再将该悬浮液冷却至室温，并用150毫升水处理。用100毫升乙酸乙酯稀释，并进行分相。用乙酸乙酯萃取水相(2×100毫升)后，合并的有机相用100毫升饱和碳酸氢钠水溶液和100毫升1N氢氧化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空浓缩后，得到46.46克粗产物，为微黄色固体。在回流条件下将此固体溶解在50毫升正己烷和5毫升甲苯中，并进行热过滤。冷却时，产物从滤液中沉淀出来。通过玻璃漏斗进行过滤，然后用正己烷洗涤滤饼(2×40毫升)，得到32.42克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯，为光谱纯固体。
产率为80.7％(纯度＞99.0％)。
熔点为84.0-84.9℃。
实施例32-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯IIIa，R3＝甲基，甲苯，SnCl4将75.09克异丁酰乙酸甲酯(0.50摩尔，纯度为96％)和61.80克4-氟苄腈(0.50摩尔，纯度为98％)加入500毫升甲苯中，并在室温下用144.7克四氯化锡(0.55摩尔，纯度为99％)处理16分钟。在室温下半小时后，将该稠悬浮液加热至80℃。3小时后，在常压下蒸馏除去175毫升甲苯，再将该混合物冷却至室温，并用450毫升饱和碳酸钠和300毫升乙酸乙酯处理。分离掉有机相，再用300毫升乙酸乙酯萃取水相(用300毫升水稀释后)。合并的有机相用硫酸钠干燥，真空(40℃/25毫巴)除去溶剂。得到127.2克粗产物，为微黄色固体。将此固体溶解在160毫升正己烷中(稍有混浊的溶液)。热过滤后，放在冰浴中冷却，过滤后得到99.8克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯，为淡黄色固体。
产率74.5％(纯度为99.3％)熔点86.4-87.8℃。
实施例42-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯IIIa，R3＝甲基，1，2-二氯乙烷，AlCl3将754毫克异丁酰乙酸甲酯(5.00毫摩尔，纯度为96％)和618毫克4-氟苄腈(5.00毫摩尔，纯度为98％)加入5毫升1，2-二氯乙烷中，并在室温下用673毫克氯化铝(5.00摩尔)处理。在室温下1小时后，将该混合物加热至80℃。19小时后，将按高压液相色谱分析含13.9％(面积)产物的混合物冷却至室温，用水(5毫升)处理。分离掉有机相，水相用二氯甲烷萃取(3×5毫升)。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。得到1.01克粗产物。根据1H-NMR谱分析，这种粗产物含有3％(30毫克)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯实施例52-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯IIIa，R3＝甲基，甲苯，SnCl4
将75.09克异丁酰乙酸甲酯(0.50摩尔，纯度为96％)和61.8克4-氟苄腈(0.50摩尔，纯度为98％)溶解在500毫升甲苯中，并在室温下用144.72克四氯化锡(0.55摩尔，纯度为99％)处理15分钟。在室温下半小时后，将该混合物加热至80℃。3小时后，再将该悬浮液冷却至10℃，并用500毫升水处理。该混合物用100毫升二氯乙烷稀释，并分相。有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤(2×100毫升)。真空浓缩后，得到125.5克粗产物，为微黄色固体。回流下将此固体溶解在160毫升正己烷中，并进行热过滤。冷却时，产物从滤液中沉淀出来。通过玻璃漏斗过滤，并用130毫升正己烷洗涤滤饼后，得到79.8克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯，为光谱纯固体。
产率60.7％(纯度为98.7％)熔点88.4-89.3℃。
实施例62-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯Ia，R3＝甲基，水将在4.20克浓度为50％的氨腈(5.00毫摩尔)水溶液中含有1.33克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(5.00毫摩尔)的悬浮液加热至回流。17小时后，将其冷却至室温，并用乙酸乙酯(5毫升)和水(5毫升)处理。分离掉有机相，水相用5毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，并真空浓缩。粗产物(0.97克)用快速硅胶色谱柱提纯(洗脱剂二氯甲烷)。得到121.6毫克2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯，为无色固体。
产率8.4％熔点146.2-147.0℃。
实施例72-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯Ia，R3＝甲基，N，N-二甲基乙酰胺用5毫升N，N-二甲基乙酰胺和15.71克浓度为50％的氨腈(187毫摩尔)水溶液处理5.00克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(18.7毫摩尔)，然后加热至回流。5小时后，将此溶液倒入50毫升水中。将此混合物放在冰浴中冷却，然后用吸滤器分离沉淀出的沉淀物。干燥后，得到2.72克粗产物，为微黄色固体。快速色谱分离后(150克硅胶，洗脱剂己烷/乙酸乙酯3∶2)，得到1.19克2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯，为无色固体。
产率22.0％熔点145-146℃。
实施例8N-氰基-N-甲基甲磺酰胺IVb，R1＝R2＝甲基在氮气保护下将12.22克(0.28摩尔)氢化钠(55％，油中)两次悬浮在100毫升正己烷中，然后用玻璃漏斗把它从油中分离出来。将沾有己烷的氢化钠放入200毫升四氢呋喃中，在2℃小心用22.98克(0.20摩尔)N-甲基甲磺酰胺(纯度为95％)处理。观察到有气泡产生。加完后(25分钟)，移去冷浴，然后使该混合物在室温下反应3小时40分钟，直到不能再观察到氢气产生。然后再用冰浴将该混合物冷却，接着小心加入20.0克(0.32摩尔)氯化氰(纯度99％)，历时40分钟(轻微放热)。在0-5℃反应45分钟后，将反应混合物倒在200毫升冰水上。分相后，水相用200毫升乙醚萃取1次，用100毫升乙醚萃取2次。合并有机相，用硫酸镁干燥。过滤和真空浓缩后，得到26.57克粗产物，为微黄色两相油状物，放在冰箱中部分结晶。真空蒸馏后(沸点为90-95℃/0.01毫巴)，得到17.24克N-氰基-N-甲基甲磺酰胺，为无色油状物。这种油状物放在冰箱中结晶。
产率61.7％[纯度96.0％(GC)]熔点29-30℃。
实施例9N-氰基-N-甲基甲磺酰胺IVb，R1＝R2＝甲基在氮气保护下将36.65克(0.84摩尔)氢化钠(55％，油中)3次悬浮在200毫升正己烷中，然后用玻璃漏斗把它从油中离出来。将沾有己烷的氢化钠放入600毫升四氢呋喃中，在2℃用68.94克(0.60摩尔)N-甲基甲磺酰胺(纯度为95％)小心处理。观察到有气泡产生。加完后(45分钟)，移去冷浴，然后使该混合物在室温下反应4小时25分钟，直到不能再观察到氢气产生。然后再用冰浴将该混合物冷却，接着小心加入59.6克(0.96摩尔)氯化氰(纯度99％)，历时1小时45分钟(轻微放热)。在0-5℃反应20分钟后，将反应混合物倒在600毫升冰水上。分相后，水相用乙醚萃取(2×500毫升)。合并有机相，用硫酸镁干燥。过滤和真空浓缩后，得到99.22克粗产物。这种粗产物在15℃结晶。过滤得到70.56克粗产物，为粘性无色固体。真空蒸馏后(沸点为90-95℃/0.01毫巴)，得到57.4克N-氰基-N-甲基甲磺酰胺，为无色油。这种油放在冰箱中结晶。
产率71.3％[纯度＞99％(GC)]熔点29.0-30.0℃。
实施例10N-氰基-N-甲基甲磺酰胺IVb，R1＝R2＝甲基在氮气保护下将36.7克(0.84摩尔)氢化钠(55％，油中)3次悬浮在200毫升正己烷中，然后用玻璃漏斗把它从油中分离出来。将沾有己烷的氢化钠放入600毫升四氢呋喃中，在2℃小心用68.94克(0.60摩尔)N-甲基甲磺酰胺(纯度为95％)处理。观察到有气泡产生。加完后(30分钟)，移去冷浴，然后使该混合物在室温下反应4小时，直到不能再观察到氢气产生。然后再用冰浴将该混合物冷却，接着小心加入59.6克(0.96摩尔)氯化氰(纯度99％)，历时2小时(轻微放热)。在0-5℃反应20分钟后，将反应混合物倒在600毫升冰水上。加入500毫升乙醚后，分相，水相用500毫升乙醚萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥。过滤和真空浓缩后，得到99.22克粗产物。这种粗产物在15℃结晶。过滤得到86.5克粗产物，为粘性无色固体。真空蒸馏后(沸点为91-93℃/0.1毫巴)，得到72.9克N-氰基-N-甲基甲磺酰胺，为无色油。这种油放在冰箱中结晶。
产率90.6％[纯度＞99％(GC)]实施例114-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，NaH将2.66克(10.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和2.70克(20.0毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺加入到12克N，N-二甲基乙酰胺中。室温下将440毫克(11.0毫摩尔)氢化钠(60％，油中)加入到该溶液中，历时2小时。得到橙红色透明溶液。室温下6小时后，将此反应溶液倒在25毫升水中。将此悬浮液放在冰浴中搅拌30分钟，过滤出沉淀物，并用水洗涤(2×10毫升)。高真空中干燥后，得到1.11克(29.1％)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯，为淡米黄色固体。该产物仍含有痕量的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯。
实施例124-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，叔戊醇钠将2.66克(10.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和2.70克(20.0毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺加入到7克N，N-二甲基乙酰胺中。室温下将1.21克(11.0毫摩尔)叔戊醇钠的二甲基乙酰胺(5克)溶液加入到上述溶液中，历时3小时。得到橙红色透明溶液。室温下2.5小时后，将此反应溶液倒在25毫升水中。将此悬浮液放在冰浴中搅拌30分钟，过滤出沉淀物，并用10毫升水洗涤。高真空中干燥后，得到1.65克淡米黄色固体粗产物，含有676.5毫克4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯。
产率17.7％
实施例134-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，NaH将10.0克(37.7毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和15.2克(113毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺加入到45毫升N，N-二甲基乙酰胺中。室温下将3.50克(88.7毫摩尔)氢化钠(60％，油中)加入到该溶液中。得到橙红色粘性溶液。将此反应溶液倒在120毫升中，然后放在冰浴中搅拌30分钟，过滤出沉淀物，并用10毫升水洗涤。高真空中干燥后，得到4.6克淡米黄色固体粗产物。根据1H NMR谱，该固体是84∶16产物/原料的混合物，相当于产率为27％的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯。
实施例144-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，NaH，现场制备的式IVb所示化合物将2.65克(10.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和2.30克(20.0毫摩尔)N-甲基甲磺酰胺加入到5克N，N-二甲基乙酰胺中。室温下将470毫克(20.0毫摩尔)氢化钠(60％，油中)加入到该溶液中。室温下用2.40克(40.0毫摩尔)氯化氰处理该反应溶液。20小时后，将该混合物倒在40毫升水上，并将此微黄色悬浮液放在冰浴中冷却。过滤出沉淀下来的沉淀物，用20毫升水洗涤。真空干燥后，得到2.22克淡米黄色固体粗产物。根据1H NMR谱，该固体是70∶30原料/产物的混合物，相当于产率为22％的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯。
实施例154-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，NaH，现场制备的式IVb所示化合物将13.3克(50.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.9克(100.0毫摩尔)N-甲基甲磺酰胺加入到25克N，N-二甲基乙酰胺中。25℃下将3.60克(90.0毫摩尔)氢化钠(60％，油中)加入到该溶液中。观察到大量气泡冒出。25℃下过15分钟后，通入6.0克(100.0毫摩尔)氯化氰气体，历时20分钟。形成橙色悬浮液。将此悬浮液在25℃搅拌2小时后，加入2.40克(60.0毫摩尔)氢化钠(60％，油中)，然后再加入6.0克(100.0毫摩尔)氯化氰。将此混合物在25℃再搅拌1小时，然后再加入3.60克(90.0毫摩尔)氢化钠(60％，油中)。将该反应混合物倒在冰/水混合物(200毫升)上，在0℃搅拌1小时。过滤形成的固体，用100毫升水洗涤。高真空干燥后，得到14.62克米黄色固体粗产物。将8.22克该固体用丙酮/水混合物重结晶。得到4.24克淡米黄色固体产物，相当于产率为29％[纯度(GC)为72％]。
实施例164-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，NaH，现场制备的式IVb所示化合物将13.3克(50.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.9克(100.0毫摩尔)N-甲基甲磺酰胺加入到25克N，N-二甲基乙酰胺中。25℃下将3.60克(90.0毫摩尔)氢化钠(60％，油中)加入到该溶液中。观察到大量气泡冒出。25℃下过25分钟后，通入6.0克(100.0毫摩尔)氯化氰气体，历时12分钟。在这期间，温度暂时升高至32℃。形成橙色悬浮液。将此混合物在25℃搅拌1小时25分钟后，加入2.40克(60.0毫摩尔)氢化钠(60％，油中)，然后再加入3.0克(50.0毫摩尔)氯化氰。将此混合物在25℃再搅拌1小时40分钟，然后再加入2.40克(60.0毫摩尔)氢化钠(60％，油中)和3.0克(50.0毫摩尔)氯化氰。再加入2.40克(60.0毫摩尔)氢化钠(60％，油中)后，将该反应混合物倒在冰/水混合物(200毫升)上。用50毫升水洗涤装置，在0℃将该混合物搅拌1小时。过滤形成的固体，用50毫升水洗涤。高真空干燥后，得到10.47克米黄色固体粗产物。将8.00克该固体用丙酮/水混合物重结晶，得到5.50克淡米黄色固体产物，相当于产率为30.2％[纯度(GC)为80％]。
实施例174-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，NaH，现场制备的式IVb所示化合物将13.3克(50.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯加入50.0克(0.46摩尔)N-甲基甲磺酰胺中。25℃下将12.0克(0.30摩尔)氢化钠(60％，油中)加入到该溶液中，历时1小时45分钟。观察到大量气泡冒出。为了保证能更好地进行搅拌，在加料过程中再加入30.0克(0.275摩尔)N-甲基甲磺酰胺。在25℃下过30分钟后，通入15.0克(0.25摩尔)氯化氰气体，历时50分钟。把该悬浮液转移到一个高压釜中，在60℃搅拌18.5小时。将反应混合物倒在冰/水混合物(200毫升)上，并在0℃搅拌30分钟。过滤出形成的固体，并用50毫升水洗涤。在高真空中干燥后，得到18.71克米黄色固体粗产物。取10.0克该固体，用丙酮/水混合物重结晶，得到5.40克4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯，为无色固体。
产率为50.6％[纯度为95.5％(GC)]。
实施例184-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，叔戊醇钠，现场制备的式IVb所示化合物将13.3克(50.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯加入50.0克(0.46摩尔)N-甲基甲磺酰胺中。25℃下将33.0克(0.30摩尔)叔戊醇钠加入到该溶液中，历时20分钟。形成微黄色稠的悬浮液。25℃下过30分钟后，通入15.0克(0.25毫摩尔)氯化氰气体，历时25分钟。将此更易搅拌的悬浮液转移到一个高压釜中，在60℃搅拌17小时。将该反应混合物倒在冰/水混合物(200毫升)上，在0℃搅拌30分钟。过滤出形成的固体，用50毫升水洗涤。高真空干燥后，得到20.81克纯度约为68％(GC)米黄色固体粗产物。这相当于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的产率为74.1％。
实施例194-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，TiCl4，氯苯将10.0克(37.7毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.17克(75.4毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺一起加入到50毫升氯苯中，在室温下该混合物用7.22克(37.7毫摩尔)四氯化钛处理。该反应放热。将该橙红色悬浮液加热至110-120℃，并搅拌3.5小时。然后将其冷却至室温，用30毫升水处理。分离掉有机相，水相用30毫升二氯甲烷萃取。合并的有机相用30毫升水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，然后用喷水真空泵浓缩该溶液，真空干燥后得到11.48克粘性固体粗产物。
产率37.8％[纯度(HPLC)为47.3％]。
实施例204-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，TiCl4，氯苯将10.0克(37.7毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.17克(75.4毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺一起加入到50毫升氯苯中，在室温下该混合物用14.45克(75.4毫摩尔)四氯化钛处理。该反应放热。将该橙红色悬浮液加热至110℃，并搅拌17.5小时。然后将其冷却至室温，用30毫升水处理。分离掉有机相，水相用二氯甲烷萃取(2×30毫升)。合并的有机相用30毫升水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，然后用喷水真空泵浓缩该溶液，再真空干燥后得到12.92克粘性固体粗产物。
产率23.3％[纯度(HPLC)为25.9％]。
实施例214-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，TiCl4，甲苯将10.0克(37.7毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.17克(75.4毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺一起加入到50毫升甲苯中，在室温下该混合物用3.61克(18.9毫摩尔)四氯化钛处理。该反应放热。将该橙红色悬浮液加热至110℃，并搅拌4.5小时。然后将其冷却至室温，用30毫升水处理。分离掉有机相，水相用30毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机相用30毫升水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，然后用喷水真空泵浓缩该溶液，再真空干燥得到11.54克粘性油状物粗产物。
产率13.5％[纯度(HPLC)为16.8％]。
实施例22
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，TiCl4，氯苯将10.0克(37.7毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和5.08克(37.7毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺一起加入到50毫升氯苯中，在室温下该混合物用7.22克(37.7毫摩尔)四氯化钛处理。该反应放热再真空干燥。将该橙红色悬浮液加热至110-120℃，并搅拌5小时。然后将其冷却至室温，用30毫升水处理。分离掉有机相，水相用30毫升二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用30毫升水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，然后用喷水真空泵浓缩该溶液，再真空干燥得到12.02克粘性油状物粗产物。
产率15.0％[纯度(HPLC)为17.9％]。
实施例233-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯VI，R3＝R4＝甲基将5.00克4-氟苯甲酰乙酸甲酯(24.2毫摩尔，纯度为95％)和1.69克异丁腈(24.2毫摩尔，纯度为98％)溶解在25毫升甲苯中，室温下用7.01克四氯化锡(26.6毫摩尔，纯度＞99％)，历时10分钟。室温下3小时后，将该混合物加热至80℃。11.5小时后，再将该悬浮液冷却至室温，并用25毫升水处理。该混合物用10毫升乙酸乙酯稀释，然后进行分相。有机相用10毫升1N氢氧化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥后，真空浓缩(40℃/25毫巴)。得到6.18克粗产物，为黄色油状物。在硅胶柱上色谱分离(洗脱剂己烷/乙酸乙酯1.5∶1)后，得到3.84克油状3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯。
产率59.0％，纯度(HPLC)98.6％。
GC-MSM+＝265。
实施例243-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯VI，R3＝R4＝甲基将39.2克4-氟苯甲酰乙酸甲酯(0.20毫摩尔)和16.8克异丁腈0.24摩尔，纯度为＞99％)溶解在200毫升甲苯中，室温下用57.9克四氯化锡(0.22摩尔，纯度＞99％)，历时10分钟。室温下30分钟后，将该混合物加热至80℃。8小时后，再将该悬浮液冷却至室温，并用200毫升水处理。该混合物用200毫升乙酸乙酯稀释，然后进行分相。有机相用40毫升1N氢氧化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥后，真空浓缩(40℃/25毫巴)。得到50.9克粗产物，为黄色油状物。在硅胶柱上色谱分离(洗脱剂己烷/异丙醇90∶10)12.0克粗产物后，得到10.08克3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯，为微黄色油状物。
产率86.3％(纯度＞99％)。
实施例254-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基将2.65克(10.0毫摩尔)3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯加入到5.52克(50.0毫摩尔)N-甲基甲磺酰胺和1.48克(20.0毫摩尔)叔丁醇中。在23-52℃向该溶液中加入4.95克(50.0毫摩尔)叔丁醇钠，历时2分钟。形成微黄色稠悬浮液。1小时后，在25℃通入2.00克(32.5毫摩尔)氯化氰气体，历时20分钟。在60℃将目前已更易搅拌的悬浮液搅拌18小时。将反应混合物倒在水中(20毫升)。过滤出形成的固体，用水洗涤(2×5毫升)。高真空干燥后，得到740毫克米黄色固体粗产物，纯度为70.0％(HPLC)。这相当于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的产率为13.6％。
实施例264-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基将2.50克(9.42毫摩尔)3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯和3.79克(28.3毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺加入到2.08克(28.3毫摩尔)N-甲基甲磺酰胺和3.49克(47.1毫摩尔)叔丁醇中。室温下向该溶液中加入1.87克(18.8毫摩尔)叔丁醇钠，历时15分钟(放热)。76℃反应4小时后，将反应悬浮液倒在20克冰水上。将该悬浮液放在冰浴中搅拌，过滤出沉淀物，用水洗涤(2×2.5毫升)。高真空干燥后，得到1.61克4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯，为淡黄色固体。
产率9.8％；纯度(HPLC)21.9％。
实施例274-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，叔丁醇钠；现场制备的式IVb所示化合物将132.6克(0.50摩尔)2-[1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯加入到276.2克(2.50摩尔)N-甲基甲磺酰胺和74.1克(1.00摩尔)叔丁醇中。在30℃向该悬浮液中分批加入243.7克(2.50摩尔)叔丁醇钠，以使温度不超过60℃。形成微黄色稠悬浮液。在28℃过20分钟后，将该混合物加热至50℃，通入100.0克(1.63摩尔)氯化氰气体，历时1小时。在60℃将目前已更易搅拌的悬浮液搅拌19.5小时。将反应混合物倒在水中(750毫升)，在室温下搅拌15分钟。过滤出形成的固体，用250毫升水洗涤2次，再用200毫升冷甲醇洗涤2次。高真空干燥后，得到119.1克米黄色固体粗产物，纯度为90.1％(HPLC)。这相当于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的产率为56.3％。
实施例284-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基，NaOtBu，MMSA，CMMSA将2.97克(11.2毫摩尔)2-[1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和4.51克(36.6毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺(CMMSA)加入到2.45克(22.4毫摩尔)N-甲基甲磺酰胺(MMSA)和4.19克(55.9毫摩尔)叔丁醇中。室温下向该悬浮液中分批加入2.22克(22.4毫摩尔)叔丁醇钠。得到橙色悬浮液。将其加热至50℃，并在50℃搅拌19.9小时。将该悬浮液倒在20克冰水上，过滤出沉淀物，用5毫升水洗涤2次。高真空干燥后，得到2.91克4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯，为淡米黄色固体。纯度(HPLC)为76.4％，相当于产率为52.1％。
权利要求
1.用下式表示的化合物的制备方法， 式中，R是氢或通式为-SO2R1的基团，R1是C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；R3是C1-6烷基；R4是C1-6烷基；其特征在于，在第一步中，式II所示的化合物在路易斯酸的存在下与4-氟苄腈反应， 式中R3和R4具有上述的定义，产生式III所示的化合物， 式中R3和R4具有上述的定义，在第二步中，得到的式III所示的化合物与式IV所示的化合物反应， 式中R和R2具有上述的定义，产生式I表示的最终产物。
2.用下式表示的2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法， 式中R3具有权利要求1所述的定义，其特征在于，在第一步中，式IIa所示的异丁酰乙酸烷基酯在路易斯酸的存在下与4-氟苄腈反应，产生式IIIa所示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸酯， 式中R3具有权利要求1所述的定义 式中R3具有上述的定义，且在第二步中，式IIIa的化合物与式IVa所示的氨腈反应，产生式Ia所示的最终产物， 式中R和R2是氢。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于R3是甲基。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于第一步中所用的路易斯酸是三氯化锡。
5.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于第一步在有机溶剂的存在下进行。
6.如权利要求2-5中任一项所述的方法，其特征在于第一步中的反应在-5℃至140℃之间的温度下进行。
7.如权利要求2-6中任一项所述的方法，其特征在于第二步在有机溶剂中、在水与有机溶剂的混合物中或在水中进行。
8.如权利要求2-7中任一项所述的方法，其特征在于第一步中的反应在10-120℃之间的温度下进行。
9.如权利要求2-8中任一项所述的方法，其特征在于分离式IIIa所示的中间体。
10.用下式表示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸酯 式中R3具有权利要求1所述的定义。
11. 2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯。
12.用下式表示的4-(4-氟苯基)-6-烷基-2-N-烷基磺酰基-N-烷基氨基)-嘧啶-5-羧酸酯的制备方法， 式中R1、R2、R3和R4相同或不同，且为C1-6烷基，其特征在于使式IIIb所示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-烷基-3-氧代链烷酸酯与任选地分离或现场制备的式IVb所示的N-氰基-N-烷基链烷磺酰胺反应，产生式Ib所示的最终产物， 式中R3和R4是C1-6烷基， 式中R1和R2是C1-6烷基。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于该反应在含有碱的极性有机溶剂中进行。
14.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于所述的反应在-10℃至150℃之间的温度下进行。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于所述的反应在含路易斯酸的惰性溶剂中进行。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于所述的反应在四氯化钛的存在下进行。
17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于所述的反应在20-150℃之间的温度下进行。
18.用下式表示的N-氰基-N-烷基链烷磺酰胺的制备方法， 式中R1和R2是C1-6烷基，其特征在于在碱的存在下用式V所示的N-烷基链烷磺酰胺制备卤化腈， 式中R1和R2是C1-6烷基。
19.用下式表示的N-氰基-N-烷基链烷磺酰胺， 式中R1和R2是C1-6烷基。
20.N-氰基-N-甲基甲磺酰胺。
21.式I所示化合物的制备方法，该式中R、R1、R2、R3和R4具有权利要求1所述的定义，其特征在于使式VI所示的化合物与式IV所示的化合物反应， 式中R3和R4具有权利要求1所述的定义。
22.式Ib所示化合物的制备方法，其特征在于在碱的存在下、在极性有机溶剂中和在-5℃至140℃之间的温度下，使权利要求21所述的式VI所示化合物与式IVb所示化合物反应。
23.式VI所示的化合物，式中R3和R4具有权利要求1所述的定义。
全文摘要
用式(I)表示的化合物的制备方法,式中R是氢或通式为－SO
文档编号C07B61/00GK1370151SQ00811676
公开日2002年9月18日 申请日期2000年6月30日 优先权日1999年7月13日
发明者U·维奇 申请人:隆萨股份公司