专利名称：用于治疗心律失常的新的桥接双哌啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的药用化合物，尤其是用于治疗心律失常的化合物。
背景和现有技术心律失常可定义为心脏搏动的速率、规律性或起点异常或者引起活化顺序异常的传导障碍。临床上心律失常可根据推定的起点(即室上性的，包括心房和房室的心律失常以及心室的心律失常)和/或速率(即缓慢心律失常(缓慢型)和快速心律失常(快速型))来分类。
在心律失常的治疗中，主要通过减慢传导速度起作用的“传统”抗心律失常药物(I类抗心律失常药)的临床试验阴性结果(参见，例如New England Journal of Medicine，321，406(1989)中报道的心律失常抑制试验(CAST)结果)促进针对选择性延迟心脏复极化，因此延长QT间隔的化合物的药物开发。III类抗心律失常药可定义为延长跨膜动作电位持续时间(通过阻断向外的K+流或者增加向内的离子流产生)和不应性，但不影响心脏传导的药物。
此前通过延迟复极化起作用的已知药物(III类或其它药物)的最主要缺点是已知它们都会表现出被称为尖端扭转型室速(torsades depointes)的独特的前心律失常形式，其有时是致命的。从安全性的角度来讲，这一现象(也是由于给药非心脏病药物，如吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、抗组胺药和抗生素所表现出的现象)的最小化是提供有效抗心律失常药物所要解决的关键问题。
以桥接双哌啶(bispidine)类(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)为基础的抗心律失常药物已知尤其记载于国际专利申请WO 91/07405，欧洲专利申请306871、308843和655228，和美国专利3962449、4556662、4550112、4459301和5468858，以及期刊文章，尤其包括J.Med.Chem.，39，2559(1996)；Pharmacol.Res.，24，149(1991)；Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429(1993)。已知的以桥接双哌啶为基础的抗心律失常化合物包括比沙雷米(3-甲基-7-乙基-9α，4’-(Cl-苯甲酰氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)，替地沙米(3’，7’-二(环丙基甲基)螺(环戊烷-1，9’)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)，SAZ-VII-22(3-(4-氯苯甲酰基)-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)，SAZ-VII-23(3-苯甲酰基-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)，GLG-V-13(3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)，KMC-IV-84(7-[4’-(1H-咪唑-1-基)苯磺酰基]-3-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二氢高氯酸盐和氨巴利特(3-(4-氨基苯甲酰基)-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)。
我们出人意外地发现以桥接双哌啶为基础的一组新化合物表现出电生理活性，优选III类药的电生理活性，因此预期可用于治疗心律失常。
可提及的芳基包括C6-10芳基，例如苯基、萘基等。可提及的氧基芳基包括C6-10氧基芳基，例如氧基苯基(苯氧基)、氧基萘基(萘氧基)等。当被取代时，芳基和芳氧基优选被1-3个取代基取代。
可提及的Het1、Het2和Het3基团包括含1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)并且其中环原子总数为5-12个的杂环。Het(Het1、Het2和Het3)基团在性质上可以是全部/部分芳香的，也可以是双环的。可提及的杂环基包括吗啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噌啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、嘌呤基、苯并咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡啶基、三唑基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二噁烷基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并吗啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、苯并噻吩基、噻吩基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、苯并呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基等。可提及的Het1值(Value)包括四氢吡喃基、异噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环庚烷基和噻吩基。可提及的Het2值包括喹啉基、异喹啉基、苯并吗啉基、苯并二噁烷基、哌嗪基、吲哚基和吡唑基。可提及的Het3包括咪唑基。如果合适，Het(Het1、Het2和Het3)上的取代基可位于环系的任何原子，包括杂原子上。Het(Het1、Het2和Het3)的结合点可通过环上的任何原子，(如果合适的话)包括杂原子。Het(Het1、Het2和Het3)基团也可以是N-或S-氧化形式的。
可药用衍生物包括盐和溶剂化物。可提及的盐包括酸加成盐。可药用衍生物还包括在桥接双哌啶氮原子上的C1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件是当N-氧化物存在时(a)Het(Het1、Het2、Het3)基团不含有未氧化的S-原子；和/或(b)当B表示-(CH2)nS(O)p-时，p不代表0。
本发明的化合物可以表现出互变异构现象。本发明所有这些互变形式以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可包含一个或多个不对称碳原子，因此可表现出旋光和/或非对映异构现象。非对映异构体可采用常规技术，例如色谱或分级结晶方法分离。各种立体异构体可采用常规技术，如分级结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋体或其它混合物得到。或者，所需的旋光异构体可如下制备在不引起外消旋化或差向异构化作用的条件下的通过适宜旋光活性原料的反应，或者通过衍生化，例如使用同手型酸，然后通过常规手段(例如HPLC、硅胶色谱)分离非对映体形式的酯。所有立体异构体均包括在本发明范围内。
R1、R2、R2b、R2c、R2d、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R12、R13、R14、R15、R15a、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R41、R42、R43、R44、R45和R46可表示的、R12可包括的以及可取代R3、R4、R7、R8和R12的烷基以及R4可表示的、可取代R4、R7、R8和R12的烷氧基可以是直链的；或者当存在足够数量的(即，三个)碳原子时，它们也可以是支链或环状形式的。此外，当存在足够数量的(即，四个)碳原子时，这类烷基和烷氧基也可以是部分环状/非环状形式的。这类烷基和烷氧基也可以是饱和的；或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，它们可以是不饱和的和/或被氧间隔。
R3和R4、R8和R9、R15和R15a、A、和B可表示的亚烷基，以及A、B和R4可包括的-(CH2)m-、-(CH2)n-、-(CH2)q-和-(CH2)r-链(如果合适的话)可以是直链的；或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，可以是支链形式的。这类亚烷基和包含-(CH2)-的链可以是饱和的；或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，它们可以是不饱和的和/或被氧间隔。
R5可表示的以及可取代R4、R7、R8和R12的卤素包括氟、氯、溴和碘。
为避免产生疑问，本文所示R10、R11和R11a各基团与其它的R10、R11和R11a基团彼此是独立的。例如，当R4和R7都表示被-C(O)R10取代的芳基时，两个-C(O)R10取代基彼此是独立的，并且不一定相同(虽然不排除这种可能性)。
缩略语列在本说明书的结尾处。
另一方面，本发明提供如上定义的式I化合物，但进一步的条件是(a)当A表示-N(R16)(CH2)r-或-O(CH2)r-时，r不表示0或1；和(b)当R5表示-OH或-N(R13)R12时，则B不表示-N(R17)C(O)O(CH2)n-或-N(R17)(CH2)n-。
本发明的优选化合物包括下列化合物其中R1表示H；R2表示H；R3表示H；C1-2烷基；或者与R4一起表示C4-5亚烷基，该基团任选被O原子间隔和/或任选被一个或多个甲基取代；R4表示H；
直链或支链的和/或饱和的或不饱和的和/或环状的、非环的和/或部分环状的/非环的C1-8烷基(该烷基任选被一个或多个氰基或卤素基团取代和/或被O原子间隔)；C1-6烷氧基；-(CH2)qS(O)2R8、-(CH2)qC(O)OR8、-(CH2)qN(H)C(O)R8、-(CH2)qC(O)R8(在后四个基团中，q表示0、1或2并且R8表示直链或支链的和/或非环的、环状的和/或部分环状的/非环的C1-4烷基，或者苯基(该苯基任选被一个或多个氰基和/或C1-3烷基取代))；-(CH2)qC(O)N(R9)R8(后一基团中，q表示0、1或2并且R8和R9独立地表示H、直链或支链的和/或非环的、环状的和/或部分环状的/非环的C1-4烷基，或者一起表示C4-6亚烷基)；-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-氧基苯基或-(CH2)q-Het1(后三个基团中，q表示0、1、2或3，-(CH2)q-部分任选被氰基取代，并且苯基或Het1部分任选被一个或多个选自下列的取代基取代氰基、硝基、直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的C1-4烷氧基和N(H)S(O)2R11a)；或者与R3一起表示C4-5亚烷基，该基团任选被O原子间隔和/或任选被一个或多个甲基取代；R5表示H；氟；OR12(其中R12表示H、苯基(任选被一个或多个甲氧基取代)或C(O)N(H)R15a(其中R15a表示直链或支链的C1-4烷基))；-N(R13)(R12)(其中R12表示H、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-C(O)R14(其中R14表示C1-2烷基)、-C(O)OR14(其中R14表示直链或支链的C1-5烷基)或者-C(O)N(R15)(R15a)(其中R15和R15a独立地表示H或者直链或支链的C1-3烷基或者一起表示C4-5亚烷基，该亚烷基任选被O原子间隔)并且R13表示H或C1-2烷基)；或者与R6一起，表示＝O(尤其是在R7表示烷基或Het2的情况下)；R6表示H或C1-2烷基或者与R5一起表示＝O(尤其是在R7表示烷基或Het2的情况下)；A表示一个单键、直链或支链的C1-4亚烷基(该基团也任选被O间隔)，-N(H)(CH2)r-或-O(CH2)r-(后两个基团中，r是1或2)；B表示一个单键、C1-4亚烷基、-(CH2)nO-、-(CH2)nS(O)2-、-(CH2)nN(H)-或-N(H)(CH2)n-(在后种情况下，n是0、1、2或3)；R7表示直链或支链的和/或非环的、环状的和/或部分环状的/非环的C1-6烷基(任选被OH取代和/或终止)；Het2(任选被一个或多个选自下列的取代基取代氰基、C1-3烷基、苯基(后一基团任选被一个或多个氰基取代)、＝O、C(O)R10(其中R10是直链或支链的C1-3烷基)或S(O)2R19(其中R19是C1-2烷基))；或者苯基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代氰基、硝基、直链或支链的C1-3烷基、直链或支链的C1-3烷氧基、氟、氯、C(O)N(H)R22(其中R22表示直链或支链的和/或非环的、环状的和/或部分环状的/非环的C1-4烷基，该烷基任选被氰基终止)、N(H)S(O)2R18(其中R18表示C1-2烷基)或Het3)；R41、R42、R43、R44、R45和R46都表示H。本发明的更优选的化合物包括那些化合物，其中R3表示H；R5表示H、OH或-N(H)C(O)N(R15)(R15a)；R6表示H；A表示-CH2-或-(CH2)2-；B表示一个单键、-CH2N(H)-或-CH2O-(此处为避免产生疑问，-CH2-部分与带有R5和R6的碳原子相连)；R7表示苯基(被一个氰基(优选在相对于B的4位)和一个或多个任选的C(O)N(H)R22取代基取代)。
本发明的优选化合物包括下面公开的实施例化合物。制备方法本发明也提供制备式I化合物的方法，该方法包括(a)对于其中R3是H的式I化合物例如在0℃至回流温度下，在适宜有机溶剂(如二氯甲烷)的存在下；或者在本领域技术人员已知的条件下通过固相合成方法，将式II化合物， 其中R1、R2、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定义如上，与式III化合物反应，R4-N＝C＝O III其中R4定义如上；(b)例如在室温至回流温度下，在适宜碱(如三乙胺或碳酸钾)和适宜有机溶剂(如二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯或其混合物)的存在下，将如上定义的式II化合物与式IV的碳酸衍生物反应，(R3)(R4)NC(O)-L1IV其中L1表示离去基团，例如卤素、咪唑或R23O-(其中R23表示，如C1-10烷基、芳基或C1-3烷芳基，它们任选被一个或多个卤素或硝基取代)并且R3和R4定义如上；(c)例如在室温至回流温度下，在适宜碱(如三乙胺或碳酸钾)和适宜有机溶剂(如二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯或其混合物)的存在下；或者在本领域技术人员已知的条件下通过固相合成方法，将式V化合物， 其中R1、R2、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A、B和L1定义如上，与式VA化合物反应，(R3)(R4)NH VA其中R3和R4定义如上；(d)对于其中A表示CH2并且R5表示-OH或-N(H)R12，其中R12定义如上的式I化合物例如在升高的温度(如60℃至回流温度)下，在适宜溶剂(如低级链烷醇(如IPA)、乙腈或者低级链烷醇与水的混合物)的存在下，将式VI化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R41、R42、R43、R44、R45和R46定义如上，与式VII化合物反应， 其中X表示O或N(R12)并且R6、R7、R12和B定义如上；(e)例如在升高的温度(如35℃至回流温度)下，在适宜碱(如三乙胺或碳酸钾)和适宜有机溶剂(如乙腈或DMSO)的存在下，将如上定义的式VI化合物与式VIII化合物反应， 其中L2表示离去基团(如甲磺酸基、甲苯磺酸基或卤素)并且R5、R6、R7、A和B定义如上；(f)对于其中R5表示H或OH并且R6表示H的式I化合物在适宜还原剂的存在下和适宜的反应条件下，还原式IX化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定义如上；例如为形成其中R5是OH的式I化合物，可在例如硼氢化钠和适宜有机溶剂(如THF)存在的温和条件下进行还原反应；为合成其中R5表示H的式I化合物，可在适宜还原剂(如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和适宜有机溶剂(例如，低级C1-6链烷醇)的存在下，通过用适宜试剂(如甲苯磺酰肼)活化相关C＝O基团进行还原反应；(g)对于其中R1和R2都表示H的式I化合物还原相应的式X化合物， 其中R3、R4、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定义如上，在适宜还原剂(如硼氢化钠、氰基硼氢化钠)和适宜有机溶剂(如低级链烷醇)的存在下或者在本领域技术人员已知的标准Wolff-Kischner条件下，用适宜的试剂，如甲磺酰肼活化式X化合物的桥头C＝O基；当活化C＝O时，该活化步骤可在适宜有机溶剂(如低级链烷醇，如甲醇、乙醇或IPA)的存在下，在室温至回流温度下进行，之后将还原剂加到反应混合物中，还原反应在60℃至回流温度下，有益地是在适宜有机酸(如乙酸)的存在下进行；(h)对于其中R1和R2一起表示-O(CH2)2O-的式I化合物在适宜反应条件下，例如在pTSA和适宜有机溶剂(如甲苯)的存在下通过回流使相应的如上定义的式X化合物与乙烷-1，2-二醇反应；(i)对于其中B是-(CH2)nO-的式I化合物在例如Mitsunobu-类反应条件下，如在室温(如25℃)至回流温度下，在叔膦(如三丁基膦和三苯基膦)、偶氮二甲酸衍生物(如偶氮二甲酸二乙酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和适宜有机溶剂(如二氯甲烷或甲苯)的存在下，将式XI化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和n定义如上，与其中R7定义如上的式XIA化合物反应，R7OH XIA；(j)对于桥接双哌啶-氮的N-氧化物衍生物形式的式I化合物例如在0℃和适宜有机溶剂(如DCM)的存在下，和在适宜氧化剂(如mCPBA)的存在下，氧化相应式I化合物的相应桥接双哌啶氮原子；(k)对于是C1-4烷基季铵盐衍生物形式的式I化合物(其中C1-4烷基与桥接双哌啶氮原子相连)例如在室温下，在适宜有机溶剂(如DMF)的存在下，使相应式I化合物的桥接双哌啶氮原子与式XII化合物反应，RbL3XII其中Rb表示C1-4烷基并且L3是离去基团，如卤素、烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基；然后在适宜抗衡离子提供剂(如NH4OAc)的存在下(用例如HPLC)进行纯化；(1)对于其中R5和R6表示H、A表示C1-6亚烷基并且B表示-N(R17)(CH2)n-的式I化合物例如在40℃下，在适宜有机溶剂(如乙腈)的存在下，将式XIII化合物， 其中Aa表示C1-6亚烷基并且R1、R2、R3、R4、R41、R42、R43、R44、R45、R46和R47定义如上，与式XIV化合物反应，R7-(CH2)n-L2XIV其中R7、n和L2定义如上；(m)对于其中R5表示-NH2的式I化合物例如在适宜压力下，在适宜催化剂(如钯/碳)和适宜溶剂(如水-乙醇混合物)的存在下，通过氢化还原相应的式XV化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定义如上；(n)对于其中R5表示-N(R13)C(O)NH(R15)的式I化合物例如在室温(如25℃)下在适宜溶剂(如苯)的存在下，将其中R5表示-N(R13)H的相应式I化合物与式XVI化合物反应，R15N＝C＝OXVI其中R15定义如上；(o)对于其中R5表示-N(R13)C(O)R14的式I化合物例如在室温至回流温度下，在适宜溶剂(如二氯甲烷或乙腈)的存在下以及任选在适宜碱(如三乙胺或碳酸钾)的存在下，将其中R5表示-N(R13)H的相应式I化合物与式XVII化合物反应，R14C(O)RxXVII其中Rx表示适宜的离去基团，如C1-4烷氧基、卤素(如Cl、Br)或对硝基苯基，并且R14定义如上；(p)对于其中R5表示-N(H)R12的式I化合物(其中R12如前面所定义，条件是它不表示H)在例如本领域技术人员熟知的条件下，将其中R5表示-NH2的相应式I化合物与式XVIII化合物反应，R12aL1XVIII其中R12a表示如上定义的R12，不同的是它不表示H并且L1定义如上；(q)对于其中R5表示-OR12的式I化合物(其中R12表示C1-6烷基或任选取代的芳基)在例如室温(如25℃)至回流温度下，在Mitsunobu类反应条件下(即，在例如三苯基膦、偶氮二甲酸衍生物(如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和适宜有机溶剂(如二氯甲烷)的存在下)，将其中R5表示-OH的式I化合物与XIX化合物反应；R12aOH XIX其中R12a表示C1-6烷基或任选取代的芳基；(r)对于其中R5表示-OR12的式I化合物(其中R12表示C1-6烷基或任选取代的芳基)在例如室温(如25℃)至回流温度下，在Williamson类反应条件下(即，在适宜碱(如KOH或NaH)和适宜有机溶剂(如二甲亚砜或DMF)的存在下，将式XX化合物， 其中L2、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定义如上，与如上定义的式XIX化合物反应；(s)对于其中R5表示OR12并且R12表示C(O)R14的式I化合物(其中R14定义如上)在例如室温(如25℃)下，在适宜偶联试剂(如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚氨)、适宜催化剂(如4-二甲氨基吡啶)和反应惰性的有机溶剂(如THF)的存在下，将如上定义的其中R5表示OH的相应式I化合物与式XXI化合物反应，R14CO2H XXI其中R14定义如上；(t)对于其中R5表示卤素的式I化合物用适宜的卤化试剂取代其中R5表示-OH的相应式I化合物(例如，与二乙氨基三氟化硫反应制备其中R5表示氟的化合物)；(u)对于其中R3和/或R4表示烷基(如果合适的话，如C1-6或C1-12烷基)的式I化合物在本领域技术人员熟知的条件下，烷基化其中R3和/或R4表示H(如果合适的话)的相应式I化合物；(v)用本领域技术人员熟知的技术，将一个R4基团转化为另一个R4基团(如将-(CH2)qC(O)OR8转化为-(CH2)qC(O)N(R9)R8，其中R8、R9以及q定义如上)；或(w)对于其中R1和R2中的一个表示H，另一个表示-OH的式I化合物在温和还原剂，如硼氢化钠和适宜有机溶剂(如低级醇，如甲醇或乙醇)的存在下，还原如上定义的相应式X化合物；(x)对于R2和R3中的一个表示-NH2，另一个表示H的式I化合物在适宜还原剂(如LiAlH4)的存在下，例如在本领域技术人员熟知的条件下，还原式XXIA化合物， 其中R3、R4、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定义如上；(y)对于其中R1和R2中的一个或两个都表示-N(R2c)R2d的式I化合物(其中R2c和R2d中的一个或两个都表示C1-6烷基)在例如本领域技术人员熟知的条件下，用式XXIB化合物，R2eL1XXIB其中R2e表示C1-6烷基并且L1定义如上，烷基化其中R1和/或R2表示-N(R2c)R2d的式I化合物(如果合适的话，其中R2c和/或R2d表示H)；或(z)用本领域技术人员熟知的技术，将R7上的一个取代基转化为另一个取代基。
式II化合物可如下制备例如，按照上面式I化合物的合成(方法步骤(e))所述，将式XXII化合物， 其中R1、R2、R41、R42、R43、R44、R45和R46定义如上，与定义如上的式VIII化合物反应；或者在其中A表示CH2并且R5表示OH或N(H)R12的式II化合物情况下，例如，如上面式I化合物的合成(方法步骤(d))所述，将式XXII化合物与定义如上的式VII化合物反应。
其中R1和R2都是H的式II化合物可，例如按照上面式I化合物的合成(方法步骤(g))所述，通过还原式XXIII化合物来制备， 其中R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B定义如上，并且其中C＝O基团可用适宜试剂，如甲苯磺酰肼活化。
式IV化合物可如下制备在0℃至回流温度下，在适宜碱(如三乙胺或碳酸钾)和适宜有机溶剂(如甲苯或二氯甲烷)的存在下，将定义如上的式VA化合物与式XXIV化合物反应，
L1-C(O)-L1XXIV其中L1定义如上，并且其中的两个L1基团可以相同或不同。
式V化合物可如下制备例如按照上面式IV化合物的合成方法所述，将定义如上的式II化合物与定义如上的式XXIV化合物反应。
式VI化合物可如下制备例如按照上面式I化合物的合成(方法步骤(a))所述，将定义如上的式XXII化合物与定义如上的式III化合物反应；或者按照上面式I化合物的合成(方法步骤(b))所述，将定义如上的式XXII化合物与定义如上的式IV化合物反应。
或者，式VI化合物可如下制备例如按照上面式IV化合物的合成方法所述，将定义如上的式XXII化合物与定义如上的式XXIV化合物反应，然后例如，按照上面式I化合物的合成(方法步骤(c))所述，将所得中间体与式VA化合物反应。
其中R1和R2都是H的式VI化合物可，例如按照上面式I化合物的合成(方法步骤(g))所述，通过还原相应的式XXV化合物来制备， 其中R3、R4、R41、R42、R43、R44、R45和R46定义如上，并且其中C＝O基团可用适宜试剂，如甲苯磺酰肼活化。
其中R41、R42、R45和/或R46的一个或多个表示C1-3烷基的式VI化合物可如下制备可例如在适宜强碱(如s-BuLi)、N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺和反应惰性的溶剂(如THF)的存在下，将其中R41、R42、R45和/或R46表示H(如果合适的话)的式VI化合物与适宜的烷基化试剂例如硫酸二甲酯反应。
式VII化合物可按照本领域技术人员已知的技术制备。例如，式VII化合物，其中(1)B表示-CH2O-并且X表示O时，可如下制备例如在升高的温度(如60℃至回流温度)下，在适宜碱(如K2CO3或NaOH)和适宜有机溶剂(如乙腈或甲苯/水)的存在下，将定义如上的式XIA化合物与式XXVI化合物反应， 其中R6和L2定义如上，或者按照本领域描述的其它方法制备；(2)R6表示H并且X表示O时，可如下制备例如在-15℃至室温下，在适宜还原剂(如NaBH4)和适宜有机溶剂(如THF)的存在下，还原式XXVII化合物， 其中R7和B定义如上，然后例如在室温下，在适宜碱(如K2CO3)和适宜有机溶剂(如乙腈)的存在下，使所得中间体进行内部置换反应；(3)B表示C1-4亚烷基、-(CH2)nN(R17)-、-(CH2)nS(O)2-或-(CH2)nO-(后三个基团中，n表示1、2、3或4)或-(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n-并且X表示O时，可如下制备在适宜氧化剂(如mCPBA)的存在下，例如通过在适宜有机溶剂(如DCM)的存在下回流，氧化式XXVIII化合物， 其中Ba表示一个单键、C1-3亚烷基、-(CH2)n-1N(R17)-、-(CH2)n-1S(O)2-或-(CH2)n-1O-(后三个基团中，n表示1、2、3或4)或-(CH2)m-1C(H)(OH)(CH2)n-(后一个基团中，n定义如上)，并且在各种情况下R17和m定义如上；或(4)B表示-(CH2)nO-并且X表示N(R12)，而R12表示-S(O)2-C1-4-烷基或-C(O)OR14时，可如下制备例如在0℃至回流温度下，在适宜碱(如氢氧化钠)、适宜溶剂(如二氯甲烷、水或其混合物)的存在下，并且如果需要，在相转移催化剂(如四丁基铵硫酸氢盐)的存在下，环合式XXVIIIA化合物， 其中R12a表示-S(O)2-C1-4-烷基或-C(O)OR14并且n、R6、R7、R14和L2定义如上。
式VIII化合物可采用标准技术制备。例如，式VIII化合物，其中(1)B表示-(CH2)nO-时，可如下制备将如上定义的式XIA化合物与式XXIX化合物偶联，L4-(CH2)n-C(R5)(R6)-A-L2XXIX其中L4表示适宜的离去基团(如卤素)并且n、R5、R6、A和L2定义如上；或(2)B表示-C(O)N(R17)-时，可如下制备将式XXX化合物，R7N(H)R17XXX其中R7和R17定义如上，与式XXXI化合物反应，
L4-C(O)-C(R5)(R6)-A-L2XXXI其中L4、R5、R6、A和L2定义如上；在上述两种情况下的反应都在本领域技术人员熟知的条件下进行。
其中A表示C2-亚烷基并且R5表示OR12，其中R12表示C1-6烷基或任选取代的芳基的式VIII化合物可如下制备例如在室温(如25℃)至回流温度下，在适宜碱(如K2CO3)和适宜有机溶剂(如乙腈)的存在下，将定义如上的式XIX化合物与式XXXIA化合物反应， 其中Ry表示C1-4烷基或芳基(这两个基团任选被一个或多个选自C1-4烷基或卤素的取代基取代)并且R6、R7和B定义如上，然后在本领域技术人员熟知的条件下，将酯官能团转化为L2基团(其中L2定义如上)。
其中B表示-(CH2)nS(O)-或-(CH2)nS(O)2-的式VII和VIII化合物可如下制备在适量的适宜氧化剂(如mCPBA)和适宜有机溶剂的存在下，氧化其中B表示-(CH2)nS-(其中n定义如上)的相应式VII和VIII化合物。
式IX和XI化合物可以类似于式I化合物的方式制备(参见，例如方法步骤(a)、(b)、(c)或(d))。
或者，其中A表示C2亚烷基的式IX化合物可如下制备例如在室温下，在适宜有机溶剂(如乙醇)的存在下，将定义如上的式VI化合物与式XXXII化合物反应，R7-B-C(O)-CH＝CH2XXXII其中B和R7定义如上。
式XIII化合物可如下制备在本领域技术人员熟知的条件下，从其中R7表示任选取代的苯基，R5和R6两个都表示H，B表示-N(R17)C(O)O(CH2)-，A表示Aa并且Aa定义如上的相应式I化合物上除去任选取代的苄氧羰基单元(即脱保护)。
式XV化合物可如下制备例如在-10-25℃下，在适宜溶剂(如二氯甲烷)的存在下，将其中R5表示-OH的相应式I化合物与XXXIII化合物反应，RyS(O)2Cl XXXIII其中Ry定义如上，然后在室温至回流温度下，在适宜溶剂(如DMF)和适宜碱(如NaHCO3)的存在下，与适宜的叠氮化物离子源(如叠氮化钠)反应。
或者，式XV化合物可如下制备例如在类似于上述式I化合物的制备(方法步骤(e))的条件下，将式定义如上的相应的式VI化合物与式XXXIIIA化合物反应，R7-B-C(R6)(N3)-A-L2XXXIIIA其中L2、R6、R7、A和B定义如上。
化合物XX可如下制备在本领域技术人员熟知的条件下，用L2基团置换其中R5表示OH的式I化合物的OH基团。
式XXIA可如下制备例如在升高的温度(如回流)下，在适宜有机溶剂(如甲醇)的存在下，将相应的式X化合物与羟胺反应。
式XXII化合物是文献已知的或者很容易用已知技术得到。例如，其中R1和R2一起表示-O-(CH2)2-O-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-，并且R41、R42、R43、R44、R45和R46都表示H的式XXII化合物可如下制备在本领域技术人员熟知的条件下，在适宜还原剂(如LiAlH4)的存在下，还原式XXXIV化合物， 其中R1a和R2a一起表示-O-(CH2)2-O-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-。
式XXXIIIA化合物可以类似于式XV化合物的方式制备(即，由相应的醇制备)。
有益地是，式X、XXIII和XXV化合物(其中在所有情况下，R45和R46均表示H)，如果合适的话，可如下制备将(i)式XXXV化合物， 其中Rz表示C1-10烷基或C1-3烷芳基(例如烷基苯基，如苄基)并且R41、R42、R43和R44定义如上，或者(ii)4-哌啶酮(或其被保护的衍生物)，如果合适的话，与(1)式XXXVI化合物，R7-B-C(R5)(R6)-A-NH2XXXVI其中R5、R6、R7、A和B定义如上，或者与(2)NH3(或其被(如苄基)保护的衍生物)反应，上述各反应均在甲醛(即，存在适宜的甲醛来源，如低聚甲醛或福尔马林溶液)的存在下进行，并且在式X和XXV反应的情况下，使用本文(如上面的方法步骤(c))中描述的那些方法将所得中间体的C(O)ORz基团转化为C(O)N(R3)(R4)基团。
以这种方式形成式X、XXIII和XXV化合物的反应可例如在室温至回流温度(取决于反应物的浓度)下，在适宜溶剂(如乙醇或甲醇)的存在下，并且优选在有机酸(如C1-6羧酸，尤其是乙酸)的存在下进行。
本领域技术人员还应该清楚，其中R1和R2都表示H的式XXII化合物也可通过该方法(即，在甲醛的存在下，通过4-哌啶酮(或其被保护的衍生物)与NH3(或其被保护的衍生物)反应)制备，条件是随后在适宜反应条件下，还原如此形成的中间体。
本领域技术人员还应该清楚，该方法也可用于制备其中R41和R42是H并且R45和/或R46不是H的式I化合物，例如通过在本领域技术人员熟知的，包括上文所述的那些条件下，(i)将其中R41和/或R42不是H的式XXXV化合物与例如苄胺或其衍生物反应；(ii)除去-C(O)ORz单元；(iii)使所得化合物在其游离桥接双哌啶氮原子上与定义如上的式VIII化合物反应；(iv)脱去苄基保护基；和(v)使所得化合物在其游离桥接双哌啶氮原子上与定义如上的式III或IV化合物反应。在某些情况下，桥头羰基官能团伴随着该反应转化为所需的R1/R2基团。
式XXXIV化合物可按照本领域技术人员熟知的技术制备。例如，其中R1a和R2a一起表示-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-的式XXXIV化合物可如下制备例如在120℃下，将式XXXVII化合物， 其中R1a’和R2a’一起表示-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-，与磷酸和硫酸的混合物反应。
式XXXVI化合物是文献已知的或者很容易用已知技术获得。例如其中R5表示OH、R6表示H并且A表示CH2的式XXXVI化合物可通过在本领域技术人员熟知的条件下，将其中R6表示H并且X表示O的式VII化合物与氢氧化铵反应制备。
式III、VA、XIA、XII、XIV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XXI、XXIB、XXIV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXVIIIA、XXIX、XXX、XXXI、XXXIA、XXXII、XXXIII、XXXV和XXXVII以及它们的衍生物或有市售或是文献已知的，或者可通过类似于本文描述的方法，或者通过常规合成方法，按照标准技术，由简便易得的原料，采用适宜的试剂和反应条件获得。
可使用本领域技术人员熟知的技术，将本文定义的化合物中的芳基(如苯基)上，和(如果合适的话)杂环基上的取代基转化为其它要求的取代基。例如，可将硝基苯还原为氨基苯，羟基转化为烷氧基，烷氧基水解为羟基等。
本发明的化合物可采用常规技术从它们的反应混合物中分离。
本领域普通技术人员应该清楚，在上述方法中，中间体化合物的官能团可以，或者需通过保护基保护。
可能需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适宜保护基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或者三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基氧基(如甲基-和乙基羰基氧基)。适宜的氨基保护基包括苄基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。适宜的羧酸保护基包括C1-6烷基或苄基酯。
官能团的保护和脱保护可发生于本文所述的任何反应步骤之前或之后。
保护基可按照本领域专业技术人员熟知的技术并如下文所述除去。
J W F McOmie编辑的《有机化学中的保护基》(Protective Groupsin Organic Chemistry)，Plenum Press(1973)和《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T W Greene& P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)全面描述了保护基的使用。
本领域专业技术人员应该清楚，为按另一种，在某些情况下是更方便的方式获得本发明化合物，本文提及的各方法步骤可以以不同的顺序进行，和/或各个反应在可整个路线的不同阶段进行(即，对与上文有关的那些不同中间体，可用特定反应增加取代基和/或进行化学转化)。这尤其取决于一些因素，例如特定反应物中存在的其它官能团的性质、关键中间体的可利用性和采用的保护基策略(如果采用的话)。显然，涉及的化学过程类型将影响上述合成步骤中使用的试剂的选择、保护基的需求和采用的类型，以及完成合成的顺序。
本领域专业技术人员还应该清楚，虽然某些式I化合物的被保护的衍生物(它们可在最终脱保护阶段之前制得)可能不具有此类药理活性，但它们可经非胃肠或口服给药并在体内代谢之后形成药理活性的本发明化合物。此类衍生物可被描述为“前药”。并且，我们发现某些式I化合物可作为其它式I化合物的前药。
式I化合物的所有前药都包括在本发明范围内。
上文提及的某些中间体是新的。因此，另一方面，本发明提供(a)定义如上的式II化合物或其被保护的衍生物，条件是R7不表示任选被取代的苯基；(b)定义如上的式V化合物或其被保护的衍生物，条件是R7不表示任选被取代的苯基；(c)定义如上的式X化合物或其被保护的衍生物；(d)定义如上的式XI化合物或其被保护的衍生物；(e)定义如上的式XIII化合物或其被保护的衍生物；(f)定义如上的式XV化合物或其被保护的衍生物；(g)定义如上的式XX化合物或其被保护的衍生物；(h)定义如上的式XXIII化合物或其被保护的衍生物，条件是R7不表示任选取代的苯基；(i)定义如上的式XXV化合物或其被保护的衍生物。医药用途本发明化合物因其具有药理活性，因而是有用的。因此，可将它们标示为药物。
因此，另一个面，本发明提供用作药物的本发明化合物。
特别是，本发明化合物表现出心肌电生理活性，例如在下述试验中证明的活性。
因此，预期本发明化合物可用于预防和治疗心律失常，尤其是房性心律失常和室性心律失常。
因此，本发明化合物可标示为治疗或预防心脏病或者与心脏病有关的疾病，其中心律失常被认为是主要的，包括缺血性心脏病、突发性心脏病、心肌梗塞、心衰、心脏手术和血栓栓塞性疾病。
在心律失常的治疗中，发现本发明化合物选择性地延迟心脏的复极化，由此延长QT间隔，具体地说它表现出III类药的活性。虽然发现本发明化合物表现出III类药活性，但在心律失常的治疗中，它们的活性模式不一定局限于该类药。
另一方面，本发明提供一种治疗心律失常的方法，该方法包括给患者或易患该适应症者施用治疗有效量的本发明化合物。药物制剂本发明化合物一般可经口服、皮下、静脉内、动脉内、透皮、鼻内、吸入或者其它非胃肠途径以药物制剂形式给药，所述药物制剂是可药用剂型，它包含游离碱、可药用离子交换剂或者无毒的有机或无机酸加成盐形式的活性成分。根据治疗的疾病和患者，以及给药途径，组合物可以以不同剂量施用。
本发明化合物还可与任何其它用于治疗心律失常和/或其它心血管疾病的药物联合。
因此，另一方面，本发明提供包括本发明化合物与可药用辅剂、稀释剂或载体的药物制剂。
在以非胃肠给药对人治疗时，本发明化合物的适宜每日剂量为约0.05-5.0mg/kg体重。
本发明具有有效对抗心律失常的优点。
与本领域的已知化合物相比，本发明化合物还具有如下优点更有效、更低毒性、更宽的活性范围(包括表现出I类、II类、III类和/或IV类药的联合活性(尤其是除III类药活性外，还表现出I类、II类和/或IV类药的活性))、更有效、更长的作用时间、较少的副作用(包括较低的致心率失常作用，例如尖端扭转型室速的发生率)、更易吸收或者还具有其它更有用的药理性质。生物学试验试验A在麻醉豚鼠中的主要电生理作用使用重660-1100g的豚鼠。在实验前，将动物笼养至少一周，在该期间允许动物自由进食和饮用自来水。
通过腹膜内注射戊巴比妥(40-50mg/kg)诱导麻醉，并将导管插入颈动脉(用于记录血压和采集血样)和颈静脉内(用于输注药物)。在四肢上放置针状电极以记录ECG(II导联)。在直肠中放入热敏电阻并将动物放置在加热垫上，使直肠温度调节到37.5-38.5℃。
施行气管切开术并用小型动物换气机用室内空气对动物进行人工换气，以使血气保持在其正常范围。为减少自主性影响，在颈部将两侧的迷走神经割断，在实验开始前15分钟静脉内施用0.5mg/kg普萘洛尔。
通过左侧的胸廓切开术使左心室的心外膜暴露，并在左心室游离壁上放置定制的吸引电极以记录单相动作电位(MAP)。使电极保持在能够记录到可接受的信号的位置上足够长时间，否则将该电极移到新的位置上。将用于起搏的双极电极夹住左心房。用定制的恒电流刺激器进行起搏(持续时间为2ms，两倍舒张阈值)。在整个研究过程中，每5分钟内有1分钟的时间以刚好高于正常窦性心率的频率起搏心脏。
用Mingograph喷墨记录仪(Siemens-Elema，Sweden)记录血压、MAP信号和导联II ECG。在每次起搏的最后10秒和接下来的窦性节律的最后10秒期间用PC收集所有信号(采样频率为1000Hz)。用为采集和分析实验动物中测定的生理信号而开发的定制程序处理这些信号(参见Axenborg和Hirsch，Comput.Methods Programs Biomed.41，55(1993))。
试验过程包括在起搏和窦性节律期间，间隔5分钟采集两组基础对照记录。在采集第二次对照记录后，用30秒钟将0.2mL体积的第一剂量的试验物质注入颈静脉导管。三分钟后，开始起搏并进行新的记录。前次给药后5分钟，给予下一剂量的试验物质。在每次实验期间，连续给药6-10次。数据分析从该分析中测定的众多可变参数中，选择3个最重要的参数用于比较和选择活性化合物。所选择的3个可变参数是起搏期间75％再极化时的MAP延续时间、起搏期间的心房-心室(AV)传导时间(定义为心房起搏脉冲和心室MAP开始之间的间隔)和心率(定义为窦性节律期间的RR间隔)。为评价麻醉动物的血液动力学状况，测定收缩压和舒张压。此外，测量ECG以评价心律失常和/或形态学变化。
两次对照记录的平均值设定为零，以偏离该值的变化百分数表示连续给予试验物质后记录的影响。通过绘制这些百分数对每次记录前施以的累积剂量作图，可构建剂量-反应曲线。以此方式，每次实验可产生三条剂量-反应曲线，一条是MAP延续时间曲线，一条是AV传导时间曲线，一条是窦性节律(RR间隔)曲线。计算用一种实验物质进行的所有实验的平均曲线，并由平均曲线得出效价值。通过线性关联所得的数据点，构建这些实验中所有剂量-反应曲线。用延长10％MAP延续时间(距基线)的累积剂量作为所研究物质具有III类电生理效能的指标(D10)。试验B试验化合物的代谢稳定性进行体外筛选以测定本发明化合物的代谢稳定性。
使用具有NADPH辅助因子的狗、人、兔和大鼠的肝脏S-9成分。测定条件如下S-9(3mg/mL)、NADPH(0.83mM)、Tris-HCl缓冲液(50mM)(pH7.4)和10μM试验物质。
通过加入试验物质开始反应，在0、1、5、15和30分钟后通过使样品的pH升至10(NaOH；1mM)终止反应。溶剂萃取后，通过LC(荧光/UV检测)测定相对于内标的试验化合物浓度。
计算30分钟后残留的试验化合物的百分数并以此计算(t1/2)并作为代谢稳定性的量度。
本发明通过下列实施例进行说明。
根据光谱解析的容易程度，光谱可以指示或者不指示旋转异构体。除非另有说明，化学位移值以相对于作为内标的溶剂的ppm给出。中间体的合成冷却的(0℃)4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)苄腈(44.6g，0.23mol，参见上面实施例4(a))在THF∶H2O(1.5L，1∶1)中的溶液用二碳酸二叔丁基酯(53g，0.24mol)处理。该混合物在室温搅拌过夜，之后加入氯化钠，并分离所得有机层。水层用乙醚萃取，将合并的有机层干燥并真空浓缩。所得油状物(70g)滤过硅胶短柱，然后在乙醚∶二异丙基醚中重结晶，得到50g小标题化合物。(b)2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基甲磺酸酯用1.5小时，将甲磺酰氯(22.3g 0.195mol)加到保持在惰性气氛中的冷却的(0℃)3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯(51.2g，0.177mol，由上面步骤(a)获得)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.3g，10.6mmol)在吡啶(250mL)中的溶液中。该反应混合物在室温搅拌2小时后，加入水和DCM。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到68.1g(100％)小标题化合物。(c)2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮丙啶甲酸叔丁基酯在惰性气氛下，将冷却的(0℃)2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[(4-氰基-苯氧基)甲基]乙基甲磺酸酯(30.6g，82.6mmol，由上面步骤(b)获得)和四丁基铵硫酸氢盐(3g，8.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液用50wt.％NaOH水溶液(60mL)处理。搅拌所得混合物，经过4小时使温度缓慢地升至室温，然后用乙醚萃取。有机层用水洗涤并真空浓缩，得到残余物并经柱色谱(二氯甲烷洗脱剂)纯化。在乙醚∶二异丙基醚中结晶，得到定量产率的小标题化合物。(d)2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯将N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(2.88g，14.6mmol，参见上面实施例6(b))和2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮丙啶甲酸叔丁基酯(4.0g，14.6mmol，由上面步骤(c)获得)在异丙醇(20mL)中的混合物回流过夜。真空浓缩该反应混合物，得到7.4g黄色油状物，将其经柱色谱，用DCM∶MeOH(100∶0～90∶10)梯度洗脱纯化，得到3.33g小标题化合物。(e)7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺将2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(2.4g，5.1mmol，由上面步骤(d)获得)在用盐酸饱和的乙酸乙酯中的溶液在室温搅拌1小时。真空浓缩该反应混合物后，将所得残余物再溶于水。该水溶液用NaHCO3水溶液处理并用DCM萃取，将有机层干燥后真空浓缩，得到2g小标题化合物。(f)7-{3-(4-氰基苯氧基)-2-[(4-吗啉基羰基)氨基]丙基}-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺将冷却的(5℃)7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(0.33g，0.7mmol，由上面步骤(e)获得)和三乙胺(0.4mL，3.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液用4-吗啉甲酰氯(0.11g，0.7mmol)处理，然后在5℃搅拌3小时。继续在室温搅拌过夜后，TLC分析表明反应未完全，于是再加入另外的4-吗啉甲酰氯(40mg，0.27mmol)。继续在室温搅拌过夜后，加入碳酸氢钠溶液。分离有机层，干燥并真空浓缩，得到400mg粗产物，经硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶氨的甲醇溶液(95∶5)洗脱纯化，得到250mg标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ161.94，158.26，157.81，133.94，119.15，115.37，103.90，67.26，66.66，60.66，60.51，57.99，48.93，48.37，47.39，44.06，35.93，30.71，29.34，29.02，15.5权利要求
1.式I化合物或其可药用衍生物， 其中R1和R2独立地表示H、C1-4烷基、OR2b或N(R2c)R2d，或者一起形成-O-(CH2)2-O-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；R2b、R2c和R2d独立地表示H或C1-6烷基；R3表示H、C1-6烷基或者与R4一起表示C3-6亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断和/或任选被一个或多个C1-3烷基取代)；R4表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-氧芳基、-(CH2)q-Het1(后三个基团任选(在-(CH2)q-部分和/或芳基/Het1部分)被一个或多个选自下列的取代基取代-OH、卤素、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR11、-N(H)S(O)2R11a、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)、-(CH2)qN(H)C(O)R8、-(CH2)qS(O)2R8、-(CH2)qC(O)R8、(CH2)qC(O)OR8、-(CH2)qC(O)N(R9)R8，或者与R3一起表示C3-6亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断和/或被一个或多个C1-3烷基取代)；q表示0、1、2、3、4、5或6；R8表示H、C1-6烷基、芳基(后一基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止-OH、卤素、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR11、-N(H)S(O)2R11a、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)，或者与R9一起表示C3-7亚烷基；R9表示H、C1-4烷基或者与R8一起表示C3-7亚烷基；Het1表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的5-12元杂环，该杂环还任选包括一个或多个＝O取代基；R41、R42、R43、R44、R45或R46独立地表示H或C1-3烷基；R5表示H、卤素、C1-3烷基、-OR12、-N(R13)R12，或者与R6一起表示＝O；R6表示H、C1-4烷基或者与R5一起表示＝O；R12表示H、C1-6烷基、-S(O)2-C1-4-烷基、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R15)R15a或芳基(后一基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止-OH、卤素、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR11、-N(H)S(O)2R11a、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；R13表示H或C1-4烷基；R14表示H或C1-6烷基；R15和R15a独立地表示H或C1-4烷基，或者一起表示C3-6亚烷基，该亚烷基任选被O原子间断；A表示一个单键、C1-6亚烷基、-N(R16)(CH2)r-或-O(CH2)r-(后两个基团中，-(CH2)r-基与桥接双哌啶的氮原子相连)；B表示一个单键、C1-4亚烷基、-(CH2)nN(R17)-、-(CH2)nS(O)p-、-(CH2)nO-(后三个基团中，-(CH2)n-基与带有R5和R6的碳原子相连)、-C(O)N(R17)-(后一基团中，-C(O)-基与带有R5和R6的碳原子相连)、-N(R17)C(O)O(CH2)n-、-N(R17)(CH2)n-(后两个基团中，N(R17)基与带有R5和R6的碳原子相连)或-(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n-(后一基团中，-(CH2)m-基与带有R5和R6的碳原子相连)；m表示1、2或3；n和r独立地表示0、1、2、3或4；p表示0、1或2；R16和R17独立地表示H或C1-4烷基；R7表示C1-6烷基、芳基或Het2，所有这些基团均任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、Het3、-C(O)R10、-C(O)OR11、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(H)S(O)2R18、-S(O)2R19、-OS(O)2R20、-N(H)C(O)N(H)R21、-C(O)N(H)R22和/或芳基(后一基团任选被一个或多个氰基取代)；Het2和Het3独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环，并且它们任选包括一个或多个＝O取代基；R18、R19和R20独立地表示C1-6烷基；R21和R22独立地表示独立地表示H或C1-6烷基(任选被氰基终止)；并且在各种情况下，R10和R11独立地表示H或C1-6烷基。在各种情况下，R11a表示C1-6烷基；条件是(a)当A和B都是单键并且R7是任选取代的芳基时，R5和R6不都是H；(b)当A表示一个单键时，R5和R6不一起表示＝O；和(c)当R5表示-OR12或-N(R13)R12时，则(i)A不表示-N(R16)(CH2)r-或-O(CH2)r-；和/或(ii)当B表示-(CH2)nN(R17)-、-(CH2)nS(O)p-或-(CH2)nO-时，n不表示0。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示H。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2表示H。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中R3表示H、C1-2烷基；或者与R4一起表示C4-5亚烷基，该亚烷基任选被O原子间断和/或任选被一个或多个甲基取代。
5.权利要求4的化合物，其中R3表示H。
6.前述权利要求任一项的化合物，其中R4表示H；直链或支链的和/或饱和的或不饱和的和/或环状的、非环的和/或部分环状的/非环的C1-8烷基(该烷基任选被一个或多个氰基或卤素基团取代和/或被O原子间隔)；C1-6烷氧基；-(CH2)qS(O)2R8、-(CH2)qC(O)OR8、-(CH2)qN(H)C(O)R8、-(CH2)qC(O)R8(在后四个基团中，q表示0、1或2并且R8表示直链或支链的和/或非环的、环状的和/或部分环状的/非环的C1-4烷基，或者苯基(该苯基任选被一个或多个氰基和/或C1-3烷基取代))；-(CH2)qC(O)N(R9)R5(后一基团中，q表示0、1或2并且R8和R9独立地表示H、直链或支链的和/或非环的、环状的和/或部分环状的/非环的C1-4烷基，或者一起表示C4-6亚烷基)；-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-氧基苯基或-(CH2)q-Het1(后三个基团中，q表示0、1、2或3，-(CH2)q-部分任选被氰基取代，并且苯基或Het1部分任选被一个或多个选自下列的取代基取代氰基、硝基、直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的C1-4烷氧基和N(H)S(O)2R11a)；或者与R3一起表示C4-5亚烷基，该基团任选被O原子间隔和/或任选被一个或多个甲基取代。
7.前述权利要求任一项的化合物，其中R5表示H；氟；OR12(其中R12表示H、苯基(任选被一个或多个甲氧基取代)或C(O)N(H)R15a(其中R15a表示直链或支链的C1-4烷基))；-N(R13)(R12)(其中R12表示H、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-C(O)R14(其中R14表示C1-2烷基)、-C(OOR14(其中R14表示直链或支链的C1-5烷基)或者-C(O)N(R15)(R15a)(其中R15和R15a独立地表示H或者直链或支链的C1-3烷基或者一起表示C4-5亚烷基，该亚烷基任选被O原子间隔)并且R13表示H或C1-2烷基)；或者与R6一起，表示＝O。
8.权利要求7的化合物，其中R5表示H、OH或-N(H)C(O)N(R15)(R15a)。
9.前述权利要求任一项的化合物，其中R6表示H或C1-2烷基或者与R5一起表示＝O。
10.权利要求9的化合物，其中R6表示H。
11.前述权利要求任一项的化合物，其中A表示一个单键、直链或支链的C1-4亚烷基(该基团也任选被O间隔)，-N(H)(CH2)r-或-O(CH2)r-(后两个基团中，r是1或2)。
12.权利要求11的化合物，其中A表示-CH2-或-(CH2)2-。
13.前述权利要求任一项的化合物，其中B表示一个单键、C1-4亚烷基、-(CH2)nO-、-(CH2)nS(O)2-、-(CH2)nN(H)-或-N(H)(CH2)n-(在后四种情况下，n是0、1、2或3)。
14.权利要求13的化合物，其中B表示一个单键、-CH2N(H)-或-CH2O-。
15.前述权利要求任一项的化合物，其中R7表示直链或支链的和/或非环的、环状的和/或部分环状的/非环的C1-6烷基(任选被OH取代和/或终止)；Het2(任选被一个或多个选自下列的取代基取代氰基、C1-3烷基、苯基(后一基团任选被一个或多个氰基取代)、＝O、C(O)R10(其中R10是直链或支链的C1-3烷基)或S(O)2R19(其中R19是C1-2烷基))；或者苯基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代氰基、硝基、直链或支链的C1-3烷基、直链或支链的C1-3烷氧基、氟、氯、C(O)N(H)R22(其中R22表示直链或支链的和/或非环的、环状的和/或部分环状的/非环的C1-4烷基，该烷基任选被氰基终止)、N(H)S(O)2R18(其中R18表示C1-2烷基)或Het3)。
16.权利要求15的化合物，其中R7表示苯基(被氰基(优选在相对于B的4位)和一个或多个任选的C(O)N(H)R22取代基取代)。
17.前述权利要求任一项的化合物，其中R41、R42、R43、R44、R45和R46都表示H。
18.一种药物制剂，包括如权利要求1-17任一项定义的化合物和可药用辅剂、稀释剂或载体。
19.一种用于预防或治疗心律失常的药物制剂，含有如 1-17任一项定义的化合物。
20.用作药物的如权利要求1-17任一项定义的化合物。
21.用于预防或治疗心律失常的如权利要求1-17任一项定义的化合物。
22.作为活性成分的如权利要求1-17任一项定义的化合物在制备用于预防或治疗心律失常的药物中的用途。
23.权利要求22的用途，其中的心律失常是房性或室性心律失常。
24.一种预防或治疗心律失常的方法，该方法包括给患有或易患此种疾症的个体施用治疗有效量的如权利要求1-17任一项定义的化合物。
25.一种制备如权利要求1定义的式I化合物的方法，包括(a)对于其中R3是H的式I化合物将式II化合物， 其中R1、R2、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如权利要求1所定义，与式III化合物反应，R4-N＝C＝O III其中R4如权利要求1所定义；(b)将如上定义的式II化合物与式IV的碳酸衍生物反应，(R3)(R4)NC(O)-L1IV其中L1表示离去基团并且R3和R4如权利要求1所定义；(c)将式V化合物， 其中L1如上所定义且R1、R2、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如权利要求1所定义，与式VA化合物反应，(R3)(R4)NHVA其中R3和R4如权利要求1所定义；(d)对于其中A表示CH2并且R5表示-OH或-N(H)R12的式I化合物将式VI化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R41、R42、R43、R44、R45和R46如权利要求1所定义，与式VII化合物反应， 其中X表示O或N(R12)并且R6、R7、R12和B如权利要求1所定义；(e)将如上定义的式VI化合物与式VIII化合物反应， 其中L2表示离去基团并且R5、R6、R7、A和B如权利要求1所定义；(f)对于其中R5表示H或OH并且R6表示H的式I化合物还原式IX化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如权利要求1所定义；(g)对于其中R1和R2中的一个表示H或OH，另一个表示H的式I化合物还原相应的式X化合物， 其中R3、R4、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如权利要求1所定义；(h)对于其中R1和R2一起表示-O(CH2)2O-的式I化合物将如上定义的相应式X化合物与乙烷-1，2-二醇反应；(i)对于其中B是-(CH2)nO-的式I化合物将式XI化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和n如权利要求1所定义，与其中R7如权利要求1所定义的式XIA化合物反应，R7OH XIA；(j)对于桥接双哌啶-氮的N-氧化物形式的式I化合物氧化相应式I化合物的相应桥接双哌啶氮原子；(k)对于是C1-4烷基季铵盐衍生物形式的式I化合物(其中该烷基与桥接双哌啶氮原子相连)使相应式I化合物，在其桥接双哌啶氮原上与式XII化合物发生反应，RbL3XII其中Rb表示C1-4烷基并且L3是离去基团；(l)对于其中R5和R6表示H、A表示C1-6亚烷基并且B表示N(R17)(CH2)n-的式I化合物将式XIII化合物， 其中Aa表示C1-6亚烷基并且R1、R2、R3、R4、R41、R42、R43、R44、R45、R46和R47如权利要求1所定义，与式XIV化合物反应，R7-(CH2)n-L2XIV其中L2定义如上并且R7和n如权利要求1所定义；(m)对于其中R5表示-NH2的式I化合物还原相应的式XV化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如权利要求1所定义；(n)对于其中R5表示-N(R13)C(O)NH(R15)的式I化合物将其中R5表示-N(R13)H的相应式I化合物与式XVI化合物反应，R15N＝C＝O XVI其中R15如权利要求1所定义；(o)对于其中R5表示-N(R13)C(O)R14的式I化合物将其中R5表示-N(R13)H的相应式I化合物与式XVII化合物反应，R14C(O)RxXVII其中Rx表示适宜的离去基团，并且R14如权利要求1所定义；(p)对于其中R5表示-N(H)R12的式I化合物(其中R12如权利要求1所定义，条件是它不表示H)将其中R5表示-NH2的相应式I化合物与式XVIII化合物反应，R12aL1XVIII其中R12a表示如权利要求1所定义的R12，条件是它不表示H并且L1定义如上；(q)对于其中R5表示-OR12的式I化合物(其中R12表示C1-6烷基或任选取代的芳基)将其中R5表示-OH的式I化合物与XIX化合物反应；R12aOH XIX其中R12a表示C1-6烷基或任选取代的芳基；(r)对于其中R5表示-OR12的式I化合物(其中R12表示C1-6烷基或任选取代的芳基)将式XX化合物， 其中L2如上定义且R1、R2、R3、R4、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如权利要求1所定义，与如上定义的式XIX化合物反应；(s)对于其中R5表示OR12并且R12表示CO(R14)的式I化合物将其中R5表示OH的相应式I化合物与式XXI化合物反应，R14CO2H XXI其中R14如权利要求1所定义；(t)对于其中R5表示卤素的式I化合物用适宜的卤化试剂取代其中R5表示-OH的相应式I化合物；(u)对于其中R3和/或R4表示烷基(如果合适的话)的式I化合物烷基化其中R3和/或R4表示H(如果合适的话)的相应式I化合物；(v)将一个R4基团转化为另一个R4基团；(w)对于其中R2和R3中的一个表示-NH2，另一个表示H的式I化合物还原式XXIA化合物， 其中R3、R4、R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如权利要求1所定义；(x)对于其中R1和R2中的一个或两个都表示-N(R2c)R2d的式I化合物(其中R2c和R2d中的一个或两个都表示C1-6烷基)用式XXIB化合物，R2eL1XXIB其中R2e表示C1-6烷基并且L1如权利要求1所定义，烷基化其中R1和/或R2表示-N(R2c)R2d的式I化合物(如果合适的话)，其中R2c和/或R2d表示H(如果合适的话)；(y)将R7上的一个取代基转化为另一个取代基；或者(z)脱去如权利要求1定义的式I化合物的被保护的衍生物的保护基。
26.如权利要求25定义的式II化合物或其被保护的衍生物，条件是R7不表示任选取代的苯基。
27.如权利要求25定义的式V化合物或其被保护的衍生物，条件是R7不表示任选取代的苯基。
28.如权利要求25定义的式X化合物或其被保护的衍生物。
29.如权利要求25定义的式XI化合物或其被保护的衍生物。
30.如权利要求25定义的式XIII化合物或其被保护的衍生物。
31.如权利要求25定义的式XV化合物或其被保护的衍生物。
32.如权利要求25定义的式XX化合物或其被保护的衍生物。
33.式XXIII化合物或其被保护的衍生物， 其中R5、R6、R7、R41、R42、R43、R44、R45、R46、A和B如权利要求1所定义。
34.式XXV化合物或其被保护的衍生物， 其中R3、R4、R41、R42、R43、R44、R45和R46如权利要求1所定义。
35.一种制备式X、式XXIII或式XXV化合物(其中在所有情况下，R45和R46均表示H)的方法，包括下列反应步骤之一(如果合适的话)将(i)式XXXV化合物， 其中Rz表示C1-10烷基或C1-3烷芳基并且R41、R42、R43和R44如 1所定义，或者(ii)4-哌啶酮(或其被保护的衍生物)，与(如果合适的话)(1)式XXXVI化合物，R7-B-C(R5)(R6)-A-NH2XXXVI其中R5、R6、R7、A和B如权利要求1所定义，或者(2)NH3(或其被保护的衍生物)反应，上述各反应均在甲醛的存在下进行，并且在式X和式XXV化合物的情况下，然后将所得中间体的C(O)ORz基团转化为C(O)N(R3)(R4)基团。
36.权利要求35的方法，其中所述反应在有机酸的存在下进行。
37.权利要求36的方法，其中所述有机酸是乙酸。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物,其中R
文档编号C07D471/20GK1370167SQ0081169
公开日2002年9月18日 申请日期2000年6月15日 优先权日1999年6月16日
发明者C·阿尔斯特马克, K·安德松, A·比约雷, M·比约斯尼, E·L·林斯特德特阿尔斯特马克, G·尼尔松, M·波拉, G·斯特兰伦德, Y·厄滕格伦 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司