专利名称：喹啉－5,8－二酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及喹啉-5，8-二酮的制备方法，该化合物可用作中间体产物，尤其是在制药工业中。
Bracher(Heterocycles，29，2093，1989)曾描述过一种通过用重铬酸盐氧化从5-氨基-8-羟基喹啉制备喹啉-5，8-二酮的方法。该方法需要带有两种功能基的喹啉母核，因此涉及昂贵且不易获得的原料。S.Ghosh(J.Fluorine Chem.，1994；6753-56)描述了通过对苯醌和取代的二烯之间的环加成反应制得的喹啉-5，8-二酮衍生物。4-氯喹啉-5，8-二酮是合成更复杂的三环或四环化合物的中间体(M.Croisy-Delsey等，J.HeterocyclicChem.1993；3055-60)，而2-甲氧基喹啉-5，8-二酮是2，5，8(1H)-喹啉-三酮N-烷基化的副产物(C.Avendano等，Synthesis 1991；727-730)。4-羟基-5，8-喹啉醌可以从2，5-二甲氧基苯胺以及甲基丙烯酸的酯合成(P.Withopf等，Tetrahedron，1987；43(20)4549-4554)。喹啉-5，8-二酮和2-氯-4-甲基喹啉-5，8-二酮是合成氮杂蒽醌衍生物的原料(K.T.Potts等，J.Org.Chem.，19862011-2021)。由6-氨基-5，8-二甲氧基喹啉衍生的抗疟药可以用2-三氟-4-甲基或2，4-二甲基-喹啉-5，8-二酮制备(C.Temple等，J.Med.Chem.，1974；17(6)615-619)。此外，EP 0433679描述了作为体内美拉德反应抑制剂的喹啉-5，8-二酮衍生物，该反应与糖尿病的许多后果(神经病、视网膜病)有关(通过糖使蛋白质变性)。
还存在通过苯酚类化合物的光氧化制备醌的方法(例如Chem.Comm.，2173，1996)，但从未用该方法合成过杂环化合物、特别是喹啉衍生物。
其原因是，该方法不会因为存在拉电子的吡啶母核而受到阻碍，这一点并不是显而易见的。醌和吡啶母核的氮之间的反应会生成有颜色的聚合物，并且还可能有危险。在使用5-羟基-异喹啉时会观察到这种情况。
现已发现，一组特定的8-羟基喹啉化合物可以通过在光敏剂的存在下进行光氧化反应然后分解中间体羟基过氧化物高产率地生成喹啉-5，8-二酮。
本发明的一个目的是制备下式的喹啉-5，8-二酮的方法 其中R1、R2和R3选自氢、卤原子、C1-C6烷基、-CHO、-OH、-OR、-COOH、-CN、-CO2R、-CONHR、-CONRR′、-NH2、-NHCOR、 吗啉和SO3H，R和R′选自C1-C6烷基，Ar选自C6-C14芳基，其中，将下式的8-羟基喹啉用氧在光化辐射的作用下、在有机溶剂中和催化量的光敏剂的存在下氧化 其中R1、R2和R3具有以上给出的含义，然后将形成的下式的氢过氧化物 分解形成式I化合物。
与氧的氧化反应在可以溶解式II的8-羟基-喹啉原料的有机溶剂中进行。所述溶剂优选还可以溶解光敏剂。
光敏剂可以是四苯基卟吩(或TPP)，在该情况下，溶剂可以是二氯甲烷。
还可以使用其它适宜的光敏剂和溶剂，特别是-玫瑰红在CH3CN、MeOH、EtOH、CHCl3或水中；-亚甲蓝在CH3CN、MeOH、EtOH、CHCl3或水中；-四(4-吡啶基)卟吩在CH2Cl2或CHCl3中；-二氰基萘(DCN)、二氰基蒽(DCA)或二氰基苯(DCB)；-N，N′-二甲基-2，7-二氮杂pyrenium(DAP2+)二(四氟硼酸盐)。
该反应优选在室温(15至25℃)以及用可见光照射下进行，并同时喷射氧气，反应时间为2至8小时。
形成的式III的氢过氧化物在搅拌时、特别是在硫酸钠的存在下搅拌时会自发的分解。
本发明还涉及下式的喹啉-5，8-二酮 其中R1、R2和R3选自氢、卤原子、C1-C6烷基、-CHO、-OH、-OR、-COOH、-CN、-CO2R、-CONHR、-CONRR′、-NH2、-NHCOR、 、吗啉和SO3H，R和R′选自C1-C6烷基，Ar选自C6-C14芳基，但不包括如下化合物，其中R1＝H、R2＝H并且R3选自H、CH3、CN和cHO，R1＝H或CH3、R2＝F并且R3＝HR1＝Cl、R2＝H并且R3＝HR1＝OH、R2＝H并且R3＝COOH、COOCH3或CH3R1＝OH、R2＝COOH或COOC2H5并且R3＝HR1＝H、R2＝H并且R3＝OCH3R1＝OH、R2＝H并且R3＝HR1＝OCH3、R2＝H并且R3＝HR1＝CH3、R2＝H并且R3＝ClR1＝CH3、R2＝H并且R3＝CH3实施例以下将给出用于实施本发明方法的实施例。一般方法将式II化合物(2mmol)的二氯甲烷(或其它溶剂，如果不溶的话)(20ml)溶液在含有催化量四苯基卟吩(TPP，6mg，即0.5mol％)的Pyrex平底烧瓶中于20℃下(用水冷却)用可见光(1500W氙弧光灯，用滤光片使照射光＞495nm)照射并同时喷射氧气2-8小时(通过TLC监测反应)。然后将照射后的溶液倒在干燥的硫酸钠(3g)上，室温搅拌12小时然后过滤。蒸除溶剂并将得到的粗品醌通过硅胶柱色谱纯化。
在下表中总结了各实施例的情况。
以下将给出所得产物的特征。
-MS C9H5NO2(相对强度)m/z 159(M+，100)；131(25)；103(51)。
-13C NMR 75MHz(CDCl3)δ 25.3(q)；127.0(s)127.8(d)；134.6(d)；137.9(d)；138.8(d)；146.9(s)；165.2(s)；183.5(s)184.6(s)ppm。
-13C NMR 75MHz(CDCl3)δ 115.7(s)；130.1(s)；131.9(d)；136.4(d)；138.2(s)；138.3(d)；139.7(d)；147.9(s)；181.1(s)；182.8(s)ppm。
-深黄绿色固体；m.p.＝185-187℃-IR(CHCl3)1720；1680cm-1-1H NMR 300MHz(CDCl3)δ 7.20(d，1H，J＝11MHz)7.30(d，1H；J＝11Hz)；8.34(d，1H，J＝8Hz)；8.6(d，1H，J＝8Hz)；10.32(s，1H)ppm。
-13C NMR 75MHz(CDCl3)δ 124.9(d)；131.2(s)136.4(d)；138.3(d)；139.6(d)；147.6(s)；155.5(s)；182.4(s)；183.6(s)；191.8(d)ppm。
-MS C10H5NO3(相对强度)m/z 187(M+，17)；159(100)；103(32)。
-MS[C10H7NO2](相对强度)m/z 173(M+，100)；145(35)；117(23)；91(28)。
可以看出，该方法的成功严格地取决于原料的性质。例如，其中R3是-CH2OH基团的式II化合物不能转化成式I的产物，而是形成了棕色的颜色并发生了聚合反应。
权利要求
1.制备下式的喹啉-5，8-二酮的方法 其中R1、R2和R3选自氢、卤原子、C1-C6烷基、-CHO、-OH、-OR、-COOH、-CN、-CO2R、-CONHR、-CONRR′、-NH2、-NHCOR、 吗啉和SO3H，R和R′选自C1-C6烷基，Ar选自C6-C14芳基，其中，将下式的8-羟基喹啉用氧在光化辐射的作用下、在有机溶剂中和催化量的光敏剂的存在下氧化 其中R1、R2和R3具有以上给出的含义，然后将形成的下式的氢过氧化物 分解形成式I化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中的光敏剂是四苯基卟吩。
3.权利要求1或2所述的方法，其中的溶剂是二氯甲烷。
4.下式的喹啉-5，8-二酮 其中R1、R2和R3选自氢、卤原子、C1-C6烷基、-CHO、-OH、-OR、-COOH、-CN、-CO2R、-CONHR、-CONRR′、-NH2、-NHCOR、 吗啉和SO3H，R和R′选自C1-C6烷基，Ar是C6-C14芳基，但不包括如下化合物，其中R1＝H、R2＝H并且R3选自H、CH3、CN和CHOR1＝H或CH3、R2＝F并且R3＝HR1＝Cl、R2＝H并且R3＝HR1＝OH、R2＝H并且R3＝COOH、COOCH3或CH3R1＝OH、R2＝COOH或COOC2H5并且R3＝HR1＝H、R2＝H并且R3＝OCH3R1＝OH、R2＝H并且R3＝HR1＝OCH3、R2＝H并且R3＝HR1＝CH3、R2＝H并且R3＝ClR1＝CH3、R2＝H并且R3＝CH3。
5.权利要求4所述的式I的喹啉-5，8-二酮，其中R3选自-CONRR′-全文摘要
本发明涉及一种通过光诱导8－羟基喹啉的氧化制备式I的喹啉－5,8－二酮的方法,其中R
文档编号C07D215/24GK1370149SQ0081164
公开日2002年9月18日 申请日期2000年8月10日 优先权日1999年8月13日
发明者J·科希, D·彼罗迪 申请人:L·拉峰试验公司