2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的制备方法
【专利摘要】本发明中提供了一种2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法，其包括以下步骤：以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠为原料，经氨基保护处理制备3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸，经傅克-酰基化反应制备N-保护基团-6-甲氧基-2，3-二氢喹啉酮，再经脱保护处理制备中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮；以中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮为原料，经N-烃化、水解、缩合反应制备目标产物。这种制备方法避免了大量使用多聚磷酸(PPA)，工艺环保，且更利于工业化生产。
【专利说明】2-[6-甲氧基-3- (2, 3- 二氯苯基)甲基-4-氧代-1, 4- 二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制备【技术领域】，尤其涉及一种2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4- 二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]糖尿病是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合症。随着社会经济的发展和人们生活水平的不断提高，糖尿病患病率正在急剧增加，已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。截止到2003年，中国已经成为糖尿病第二大国，拥有2380万糖尿病患者。糖尿病以长期高血糖为主要特征，由此引发的糖尿病并发症是糖尿病致残和致死的主要原因。据统计，糖尿病病人中有I / 2以上者并发血管及神经病变；约有30%并发增生性视网膜病，其中1.2%可能发展至失明；30%~40%的I型糖尿病病人和15%~20%的2型糖尿病病人并发糖尿病肾病，并可由最初出现蛋白尿发展至高血压肾病综合征。因此，的治疗和预防药物研究格外引人关注。
[0003]目前，研究人员发现糖尿病患者的细胞中通常醛糖还原酶的含量较高，如果能够抑制细胞中醛糖还原酶的增加，能够有效治疗和预防糖尿病，及其并发症。有研究指出具有如下结构式I的2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1 (4H)-喹
啉基]乙酸能够作为醛糖还原酶抑制剂使用。
[0004]
【权利要求】
1.2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)制备6-甲氧基-2，3-二氢-4 (IH)-喹啉酮: 以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠为原料，经氨基保护处理制备3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸，经傅克-酰基化反应制备N-保护基团-6-甲氧基-2，3- 二氢喹啉酮，再经脱保护处理制备中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4 (IH)-喹啉酮； 2)2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸的制备: 以中间体6-甲氧基-2，3- 二氢喹啉-4 (IH)-喹啉酮为原料，经N-烃化、水解、缩合反应制备所述2- [6-甲氧基-3- (2，3- 二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4- 二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸； 所述保护基团为对甲苯磺酰基、苄基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，邻苯二甲酰基或三苯甲基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸的步骤包括: 将所述3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠和保护基团供源和第一催化剂按照摩尔比1:1~3: 0.3~3比加入到第一溶剂中，O~100°C反应15min~3h，反应终止后，调节反应体系pH至0.8~1.2，加入第一有机溶剂萃取，干燥脱溶剂后获得所述3- (N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸， 所述第一催化剂为无水碳酸钠、碳酸氢钠、无水碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和甲酸的一种或多种；优选地，所述催化剂的用量为3-(4-保护基团)丙酸钠和催化剂的摩尔比为1: 0.5~3 ; 所述第一溶剂为水、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选地所述第一溶剂的用量为3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠与第一溶剂的比例为1: 3~8(m / V); 所述第一有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷； 所述保护基团提供者为对甲苯磺酰氯、氯苄，溴苄，二碳酸二叔丁酯，苄氧羰基氯，邻苯二甲酰氯或三苯甲基氯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备N-保护基团-6-甲氧基-2，3-二氢喹啉酮的步骤包括: 先以所述3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸为原料制备3-(N-保护集团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯； 再以3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯为原料制备所述N-保护基团-6-甲氧基_2，3-二氢喹啉酮。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制备所述3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯的步骤包括: 将3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸、氯化亚砜和N，N-二甲基甲酰胺按摩尔比1:1~3: 0.01~0.5比例加入到第二有机溶剂中于30~50°C下搅拌反应3h~9h，反应终止后，冷却获得所述3-(N-对甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯， 所述第二有机溶剂为二氯甲烷和或三氯甲烷，优选地所述第二溶剂的用量为3-(N-对甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酸:二氯甲烷=1: 3~8(m/v)。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制备所述N-保护基团-6-甲氧基-2，3- 二氢喹啉酮的步骤包括: 将所述3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯、第二催化剂和第三有机溶剂混合，在-10~25°C，优选的温度为-5~0°C下反应20min~12h，反应终止后，形成反应体系A，其中3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第二催化剂之间的摩尔比为1:1~3，3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第三有机溶剂1: 2~6(m: V); 将所述反应体系A与颗粒粒径0.5~3cm的碎冰按1:1~2 (v / V)比例混合,分层后，获取水层利用所述第三有机溶剂萃取，干燥脱溶剂后重结晶获取所述制备所述N-保护基团-6-甲氧基-2, 3- 二氢喹啉酮， 所述第二催化剂为无水三氯化铝、四氯化锡、三氟化硼的一种或几种； 所述第三有机溶剂与所述第二有机溶剂相同，为二氯甲烷和或三氯甲烷，优选所述第三有机溶剂的用量为所述3-(N-对甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第二催化剂总量:第三有机溶剂为1: 3~8 (m / V)。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应体系A的制备方法包括以下步骤: 将所述第二催化剂按1: 2~6(m: V)比例分散于所述第三溶剂中，形成混合溶液A;将所述3-(N-保护基团-4- 甲氧基苯胺基)丙酰氯滴加在所述混合溶液A中，滴加过程控制所述反应体系的温度不超过0°C，形成混合溶液B ； 将所述混合溶液B在不超过(TC下搅拌反应20min~60min,获得所述反应体系A。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4 (IH)-喹啉酮的步骤包括: 将所述N-保护基团-6-甲氧基-2，3-二氢喹啉酮按1: 3~8(m / V)比例与第四有机溶剂混合，30~120°C反应6~20h，反应终止后，获得反应体系B ； 减压浓缩所述反应体系B,至反应液为原反应体系B中反应液的I / 3~I / 5,获得混合物C ;调节所述混合物C的pH值至9.5~10.5，抽滤、干燥获得所述中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4 (IH)-喹啉酮， 所述第四有机溶剂为盐酸、冰醋酸或水中的一种或多种的混合物，优选为将盐酸、冰醋酸、水按(0.8~2): (1.2~2.2): I比例混合的混合物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备所述3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠的步骤包括: 将对甲氧基苯胺、丙烯酸乙酯按摩尔比1:1~3和可选的第三催化剂混合，30~80°C条件下，避光反应12~20h，反应终止后，减压蒸馏出过量的丙烯酸乙酯，向反应体系中加入20~25%的氢氧化钠水溶液,30~80°C下水解反应1_5~5h,静止析晶8~16h,抽滤，清洗获得所述3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠， 所述氢氧化钠水溶液按对甲氧基苯胺和丙烯酸乙酯总重量:氢氧化钠水溶液=1: 0.9 ~4(m / V)添加； 所述第三催化剂为冰醋酸和/或多聚磷酸，优选所述第三催化剂按照对甲氧基苯胺与第三催化剂摩尔比1: 0.05~0.8添加。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述以中间体6-甲氧基-2，3-二氢喹啉-4 (IH)-喹啉酮为原料进行N-烃化处理的步骤包括: 将所述中间体6-甲氧基-2，3- 二氢-4 (IH)-喹啉酮、溴乙酸乙酯、缚酸剂和第五有机溶剂按1:1~5:1~5: 3~10(m: m: m: V)混合，并在50~100°C下反应2h~40h,反应终止后,获得混合体系C ； 将所述混合体系C在搅拌的条件下倒入O~5°C的冷水中，室温搅拌20~50分钟，将固体析出物经水洗，40~60°C真空干燥2~5h，获得中间产物A ;将中间产物A按照1:1~5(m / v)比例加入到乙酸乙酯和石油醚体积比为1: 2的混合溶液中，40~60°C打浆处理I~3h，静止10~16h，抽滤后清洗，40~60°C真空干燥0.5~3h，获得6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氢-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯， 所述第五有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷；所述缚酸剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以中间体6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢_1 (4H)-喹啉乙酸乙酯为原料,经水解、缩合获得2-[6-甲氧基-3- (2, 3- 二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4- 二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸的步骤包括: 将所述6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氢-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯溶于第六有机溶剂中，获得混合溶液C ； 向所述混合溶液C中按照6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氢-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯与氢氧化钠水溶液之间的比例1: 2~10(m / V)加入5~15%的氢氧化钠水溶液,室温搅拌水解IOmin~lh，反应终止后，加入6-甲氧基-4-羰基_2，3 二氢-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯重量`0.5~2倍的2，3- 二氯苯甲醛，室温缩合反应5~8h，反应终止后，加入6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氢-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯重量0.5~4倍的氯化钠，升温至35~60°C，搅拌15~30min，冷却抽滤后，将抽滤所得物按1: 5~15(m / v)比例分散于水中，在低于75°C下加热全溶，加入6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氢-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯重量0.01~0.1倍的活性炭，搅拌15~45min,过滤得到滤液； 在所述滤液中加入丙酮，并在低于40°C下调节反应体系的PH值至2.8~3.2，搅拌30~90min,冷却抽滤,60~90°C下真空干燥至恒重,在固体产物中按1: 3~50 (m / V)比例加入无水甲醇，30~50°C下搅拌I~2h,静止10~16h,抽滤后40~60°C下真空干燥I~3h，获得2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸， 所述第六有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或几种。
【文档编号】C07D215/233GK103772276SQ201410001738
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年1月3日 优先权日:2014年1月3日
【发明者】王绍杰, 范超, 李兆林, 陈绍磊 申请人:沈阳药科大学, 宁夏康亚药业有限公司