2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法。该方法包括：以1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮为原料，加入三氟乙酸经催化剂进行傅克-酰基化反应，蒸出溶剂后加入饱和氢氧化钾水溶液进行中和，抽滤得中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮；以中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮为原料，经N-烃化、水解、缩合反应合成2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。这种合成方法避免了大量使用多聚磷酸(PPA)，工艺环保，且更利于工业化生产。
【专利说明】2-[6-甲氧基-3- (2, 3- 二氯苯基)甲基-4-氧代-1, 4- 二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，尤其涉及一种2-[6_甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4- 二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸的合成方法。
【背景技术】
[0002]糖尿病是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合症。随着社会经济的发展和人们生活水平的不断提高，糖尿病患病率正在急剧增加，已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。截止到2003年，中国已经成为糖尿病第二大国，拥有2380万糖尿病患者。糖尿病以长期高血糖为主要特征，由此引发的糖尿病并发症是糖尿病致残和致死的主要原因。据统计，糖尿病病人中有I / 2以上者并发血管及神经病变；约有30%并发增生性视网膜病，其中1.2%可能发展至失明；30%~40%的I型糖尿病病人和15%~20%的2型糖尿病病人并发糖尿病肾病，并可由最初出现蛋白尿发展至高血压肾病综合征。因此，治疗和预防药物研究格外引入关注。
[0003]目前，研究人员发现糖尿病患者的细胞中通常醛糖还原酶的含量较高，如果能够抑制细胞中醛糖还原酶的增加，能够有效治疗和预防糖尿病，及其并发症。有研究指出具有如下结构式I的2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1 (4H)-喹
啉基]乙酸能够作为醛糖还原酶抑制剂使用。
[0004]
【权利要求】
1.2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤: ，1)6-甲氧基-2，3-二氢-4(IH)-喹啉酮的合成: 以1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮为原料，加入催化剂进行傅克-酰基化反应后，蒸出溶剂，加入饱和氢氧化钾水溶液进行中和，抽滤得到中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4 (IH)-喹啉酮； 2)2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸的合成: 以中间体6-甲氧基-2，3- 二氢-4 (IH)-喹啉酮为原料，经N-烃化、水解、缩合反应合成所述2-[6_甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸； 所述催化剂为三氟乙酸、三氟化硼乙醚溶液、无水三氯化铝、四氯化锡的一种或几种，优选的三氟乙酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤I)中，合成中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4 (IH)-喹啉酮的方法包括: 将1-(4-甲氧基苯基)氮杂环 丁-2-酮和三氟乙酸按1:1~10(m/v)比例混合，回流反应0.5~8小时，反应终止后，在40~50°C，-0.05~-0.1MPa下蒸馏回收三氟乙酸，得中间产物A ; 将所述中间产物A降温至-10~-2°C，搅拌条件下滴加饱和氢氧化钾水溶液，保持反应体系温度不高于30°C，至反应体系的PH为9~10时停止滴加所述饱和氢氧化钾水溶液，得中间产物B ; 将所述中间产物B在室温下搅拌20~50min，抽滤后，获得所述中间产物6-甲氧基-2，，3-二氢-4 (IH)-喹啉酮，优选进一步在抽滤步骤后向抽滤物中加入15~30%的乙醇，升温至50~80°C，搅拌I~3h，放置10~16h，再次抽滤后在40~60°C真空干燥2~5h，获得所述中间产物6-甲氧基-2，3- 二氢-4 (IH)-喹啉酮。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤I)中，原料1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁 -2-酮的合成方法包括: 将所述氢化钠与所述第一有机溶剂按1:1~60 (m/ V)比例混合，控温-10~50°C，得混合溶液A; 将所述N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺与所述第一有机溶剂在避光条件下按.1: 5~10(m / V)比例混合溶解，得混合溶液B ; 将所述混合溶液B按照氢化钠与N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺1: 5~，10(m: m)滴加至所述混合溶液A中，滴加过程中保持反应体系的温度为-10~0°C ;滴加完毕后，将所得混合溶液在-10~50°C避光反应l_6h ;反应终止后，向反应体系中加入与第一有机溶剂等体积的水，搅拌，调节反应体系pH至3~6后，向反应体系中加入第一有机溶剂I~2倍量的水，搅拌，得混合体系A，静置，分层； 取所述混合体系A中有机层，清洗干燥后，-0.05~0.1MPa, 20~30°C蒸馏脱出溶剂，获得中间产物C ; 在所述中间产物C中按1: 5~10(m/ V)比例加入甲苯，室温搅拌0.5~3h，过滤后于40~60°C真空干燥0.5~3h，获得所述1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁 _2_酮； 所述第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、N, N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种，优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺按I~5:1 (V: V)比例混合的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤I)中，N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺的合成方法包括: 将4-甲氧基苯胺、3-卤素丙酰氯、碱性物质和第二有机溶剂中按1: 1.5~3:1~2: 2~8(m: m: m: V)比例混合，在-10~50°C，反应时间为0.5~6h，反应终止后，向反应体系中按4-甲氧基苯胺:水=1: 2~10(m / v)比例加水搅拌，并将反应体系的pH调至4~5，得混合体系B ;取所述混合体系B抽滤清洗干燥，获得所述N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺； 所述第二有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯的一种或几种； 所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述将4-甲氧基苯胺、3-卤素丙酰氯、碱性物质和第二有机溶剂混合的步骤包括: 将所述4-甲氧基苯胺和所述碱性物质溶解在部分所述第二溶剂中，获得混合溶液C ； 将3-溴丙酰氯溶解在部分所述第二溶剂中，获得混合溶液D ； 将所述混合溶液D滴加至所述混合溶液C中，滴加过程中保持反应体系的温度不高于500C ;滴加完毕后，将所得混合溶液在-10~50°C下，反应0.5~6h。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述3-卤素丙酰氯的合成方法包括: 以N，N-二甲基甲酰胺为催化剂，将三卤素丙酸、氯化亚砜、第三有机溶剂、N，N-二甲基甲酰胺按1:l~5:3~ 8:0.002 ~0.1(m:m:V: v)混合，在20~50°C，回流反应IOmin~6h，反应终止后，蒸馏排出反应体系中多余溶剂，获得所述3-卤素丙酰氯； 所述第三有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，蒸馏排出反应体系中多余溶剂的步骤包括: 常压蒸馏排出1 / 4~2 / 3的所述反应体系中多余溶剂； 将压力降至0.05~0.3MPa后排出剩余的所述反应体系中多余溶剂。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，以中间体6-甲氧基-2，3- 二氢-4 (IH)-喹啉酮为原料进行N-烃化处理的步骤包括: 将所述中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)_喹啉酮、溴乙酸乙酯、缚酸剂和第四有机溶剂按1:1~5:1~5: 3~10(m: m: m: V)比例混合，并在50~100°C下反应2h~40h，反应终止后，减压蒸出I / 4~2 / 3的溶剂，获得混合体系C ； 将所述混合体系C在搅拌的条件下倒入O~5°C的冷水中，于O~30°C条件下搅拌使固体析出，将固体析出物经水洗，40~60 °C真空干燥2~5h，获得中间产物D ;将中间产物D与混合溶剂E按照1: 5~20 (m / V)比例混合，40~60°C打浆处理I~3h，静止10~16h，抽滤后清洗，40~60°C真空干燥0.5~3h，获得6-甲氧基-4-羰基_2，3 二氢-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯 所述第四有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种； 所述混合溶剂E为乙酸乙酯和石油醚体积比为1:2的混合溶液； 所述缚酸剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，以中间体6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氢一丨(4H)-喹啉乙酸乙酯为原料，经水解、缩合获得2-[6_甲氧基-3-(2，3- 二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4- 二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸的步骤包括: 将所述6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氢-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯溶于第五有机溶剂中，获得混合溶液F ； 向所述混合溶液F中按照与6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氢-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯比例为1: 2~10 (m / V)比例加入5~15%的氢氧化钠水溶液,20~30°C搅拌水解IOmin~lh，反应终止后，按照与6-甲氧基-4-羰基_2，3 二氢-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯比例为1:1~3(m / v)比例加入2，3_ 二氯苯甲醛，室温缩合反应5~8h，反应终止后，按照6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氢-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯:氯化钠=1: 0.5~4(m: m)加入氯化钠，升温至35~60°C,搅拌15~30min,冷却抽滤后,按抽滤所得物1: 5~15(m/ v)比例分散于水中，在低于75°C下加热全溶，按6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氢-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯:活性炭=1: 0.01~0.1 (m / m)加入活性炭，搅拌15~45min,过滤得到滤液； 在所述滤液中加入丙酮，并在低于40°C下调节反应体系的PH值至2.8~3.2，搅拌30~90min,冷却抽滤,60~90°C下真空干燥至恒重,在固体产物中按1: 3~50 (m / V)比例加入无水甲醇，30~50°C下搅拌I~2h,静止10~16h,抽滤后40~60°C下真空干燥I~3h，获得2 -[6-甲氧基-3- (2，3- 二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4- 二氢-1 (4H)-喹啉基]乙酸， 所述第五有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或几种。
【文档编号】C07D215/20GK103739547SQ201410001737
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年1月3日 优先权日:2014年1月3日
【发明者】王绍杰, 范超, 李兆林, 陈绍磊 申请人:沈阳药科大学, 宁夏康亚药业有限公司