一种改进的拉莫三嗪合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种改进的拉莫三嗪合成工艺，包括以下步骤：（1）2,3?二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加2,3?二氯苯甲酸、氯化亚砜，反应完成减压蒸净氯化亚砜，投加氰化亚铜，反应完成后滤除固体，得2,3?二氯苯甲酰氰溶液；（2）缩合物制备：于反应器中加入氨基胍碳酸盐及共沸剂，滴加浓硫酸，蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，减压抽干后加入步骤1得到的2,3?二氯苯甲酰氰溶液，反应完成后降至室温，抽滤，得缩合物；（3）环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入液碱，反应后析晶、过滤、洗涤、烘干得拉莫三嗪。本发明可显著提高产物拉莫三嗪的品质及收率，收率达90%以上。
【专利说明】
-种改进的拉莫Ξ瞎合成工艺
技术领域
[0001] 本发明设及医药合成工艺领域，具体设及一种改进的拉莫Ξ嗦合成工艺。
【背景技术】
[0002] 拉莫Ξ嗦，学名3，5-二氨基-6-( 2，3-二氯苯基)-1，2，4-Ξ嗦，是一种新型的特效 癒痛药。临床证明，在相同剂量下，该药被确认为不具有镇静剂作用，与传统抗癒痛药相比， 其不良反应发生率和严重程度均明显下降，且该药作为新一代的特效抗癒痛药，不仅具有 确切、广谱的抗痛作用，而且低毒、易耐受、副作用小。其结构式如下：
[0003]
[0004] 公开号为CN 102766104的专利公开了一种拉莫Ξ嗦的合成方法，该法采用2-(2， 3-二氯苯基)-2-(脈亚氨基）乙腊环化生成拉莫Ξ嗦，本发明操作简单、环保，但原料2-(2， 3-二氯苯基)-2-(脈亚氨基）乙腊成本极高，难W实现工业化。
[0005] 目前，国内外拉莫Ξ嗦常规合成工艺如下：
[0006]
[0007]从2，3-二氯苯甲酸开始，与亚硫酷氯反应生成2，3-二氯苯甲酯氯；
[000引
[0009] 将2，3-二氯苯甲酯氯与氯化亚铜反应生成2，3-二氯苯甲酯氯；
[0010]
[0011] 2，3-二氯苯甲酯氯与碳酸氨氨基脈盐反应后，再经关环得目标产物拉莫Ξ嗦。但 此工艺过程中，氨基幾基缩合，会生成一分子水，碳酸氨氨基脈盐中和，也会生成一分子水， 无机酸溶液带入部分水，导致水带入到反应体系中，严重影响产物拉莫Ξ嗦的收率，因此提 高该步反应收率将会极具经济前景。
[0012] 本发明在此工艺的基础上，在缩合物制备的过程中，通过加入共沸剂，带走体系中 的水分，从而大大提高产物拉莫Ξ嗦的品质及收率，收率达90% W上。
【发明内容】
[0013] 本发明提供了一种改进的拉莫Ξ嗦合成工艺，通过引入共沸剂，带出体系中的水 分，从而显著提高产物拉莫Ξ嗦的品质及收率。
[0014] -种改进的拉莫Ξ嗦合成工艺，包括W下步骤：
[0015] (1)2,3-二氯苯甲酯氯合成:于反应器中投加2,3-二氯苯甲酸、氯化亚讽，反应4~ 化至终点，减压蒸净氯化亚讽，然后投加氯化亚铜，升溫至155~165°C，反应4~化至反应终 点，滤除固体，得2，3-二氯苯甲酯氯溶液；
[0016] (2)缩合物制备：于反应器中加入氨基脈碳酸盐及共沸剂，揽拌滴加浓硫酸，滴加 完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于75~85Γ揽拌减压抽干;加入步骤（1) 得到的2,3-二氯苯甲酯氯溶液，升溫至75~85°C反应2~4h至反应终点，降至室溫，抽滤，得 白色砂状颗粒；
[0017] (3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入液碱，升溫至60~70°C反应2~地，降 溫、析晶、过滤、洗涂、烘干得产物拉莫Ξ嗦。
[001引作为优选，步骤1中，各物质投加量之比:W2,3-r?耕@1: W氯化颐:瑚欄=1:0.5~4.0: 0.48~1.0。进一步优选，各物质投加量之比:*2,3-讀游薇:*氯化厕:赠化[刚=1:0.8~3.3:0.5~ 0.7。
[0019]
[0020] 此常规工艺过程中，氨基幾基缩合，会生成一分子水，氨基脈碳酸盐中和，也会生 成一分子水，无机酸溶液带入部分水，导致水带入到反应体系中，严重影响产物拉莫Ξ嗦的 品质及收率，本发明在此工艺的基础上，通过引入共沸剂，带走体系中的水分，从而显著提 高产物拉莫Ξ嗦的品质及收率。
[0021] 作为优选，步骤2中，共沸剂选择甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、异丙醇、异戊醇、二氯乙 烧、乙酸乙醋、环己烧或石油酸中的一种。
[0022] 作为优选，W2，3-二氯苯甲酸质量为基准，共沸剂用量为2~8mL/g，进一步优选， W2,3-二氯苯甲酸质量为基准，共沸剂用量为3~6mL/g。
[0023] 作为优选，步骤2中，W2,3-二氯苯甲酸质量为基准，题顺i經:W獅酿= 1:0.7~2.0:0.5~1.5。减少浓硫酸用量，可减少水分的带入。因此进一步优选，各物质投加 量之1^:讯2,3-^35!11:讯4*1?:讯》11=1:0.7~1.5:0.52~1.0。
[0024]
[0025] 作为优选，步骤3中，液碱中化OH质量含量为25~35%，投加量为W2,3-讀銅|:w漏= 1:0.7~3.5。进一步优选，投加量之比为:W2,3-毒綱繊=1:0.7~3.0。
[0026]
[0027] 本发明通过共沸剂带出体系中的水分，显著提高了产物拉莫Ξ嗦的品质及收率， 通过此改进工艺得到的拉莫Ξ嗦收率达90% W上。
【具体实施方式】
[0028] 本发明通过W下实施例来进一步阐释本发明改进工艺的优势。
[00巧]实施例1
[0030] -种改进的拉莫Ξ嗦合成工艺，具体实施步骤如下：
[0031] (1)2,3-二氯苯甲酯氯合成:于500ml四口瓶中投加50g 2,3-二氯苯甲酸、50g氯化 亚讽，反应化至终点，减压蒸净氯化亚讽，然后投加30g氯化亚铜，小屯、升溫至160 °C，反应化 至反应终点，滤除固体，得2，3-二氯苯甲酯氯溶液；
[0032] (2)缩合物制备:于反应器中加入40g氨基脈碳酸盐及200ml甲醇(共沸剂），揽拌滴 加 30g浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于80°C揽拌减压抽干。 加入步骤（1)得到的2,3-二氯苯甲酯氯溶液，升溫至80°C反应化至反应终点，降至室溫，抽 滤，得白色砂状颗粒；
[0033] (3)环合物制备:步骤2得到的缩合物中加入50g 30%液碱，升溫至65°C反应化，降 溫、析晶、过滤、洗涂、烘干得65g拉莫Ξ嗦，收率为97.0%。
[0034] 对比例1
[0035] 与实施例1相比，其它条件不变，步骤(2)中不添加共沸剂，最终得到2始拉莫Ξ嗦， 收率仅为41.8%。
[0036] 对比例2
[0037] 与实施例1相比，其它条件不变，步骤(2)中共沸剂采用200ml二甲苯，最终得到61g 拉莫Ξ嗦，收率为91.0%。
[003引对比例3
[0039] 与实施例1相比，其它条件不变，步骤（2)中共沸剂采用250ml石油酸，最终得到 62.5g拉莫Ξ嗦，收率为93.3 %。
[0040] 实施例2
[0041] -种改进的拉莫Ξ嗦合成工艺，具体实施步骤如下：
[0042] (1)2,3-二氯苯甲酯氯合成:于反应器中投加500g 2,3-二氯苯甲酸、500g氯化亚 讽，反应化至终点，减压蒸净氯化亚讽，然后投加30g氯化亚铜，小屯、升溫至160°C，反应化至 反应终点，滤除固体，得2，3-二氯苯甲酯氯溶液；
[0043] (2)缩合物制备:于反应器中加入400g氨基脈碳酸盐及化甲醇，揽拌滴加300g浓硫 酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于80°C揽拌减压抽干。加入步骤 (1)得到的2,3-二氯苯甲酯氯溶液，升溫至80°C反应化至反应终点，降至室溫，抽滤，得白色 砂状颗粒；
[0044] (3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入500g 30 %液碱，升溫至65 °C反应化， 降溫、析晶、过滤、洗涂、烘干得638g拉莫Ξ嗦，收率为95.2%。
[0045] 由实施例1与实施例2可知，反应放大后，采用本发明改进的拉莫Ξ嗦合成工艺，产 物拉莫Ξ嗦的收率仍大于90%。
[0046] 实施例3
[0047] -种改进的拉莫Ξ嗦合成工艺，具体实施步骤如下：
[004引（1)2,3-二氯苯甲酯氯合成：于反应器中投加1kg 2,3-二氯苯甲酸、0.5kg氯化亚 讽，反应化至终点，减压蒸净氯化亚讽，然后投加0.化g氯化亚铜，小屯、升溫至160°C，反应化 至反应终点，滤除固体，得2，3-二氯苯甲酯氯溶液；
[0049] (2)缩合物制备:于反应器中加入0.8kg氨基脈碳酸盐及3.化甲苯，揽拌滴加0.化g 浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于80°C揽拌减压抽干。加入 步骤（1)得到的2,3二氯苯甲酯氯溶液，升溫至80°C反应4h至反应终点，降至室溫，抽滤，得 白色砂状颗粒；
[0050] (3)环合物制备:步骤2得到的缩合物中加入0.化g 30 %液碱，升溫至65°C反应化， 降溫、析晶、过滤、洗涂、烘干得1.25kg拉莫Ξ嗦，收率为93.3%。
【主权项】
1. 一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，包括以下步骤： (1) 2,3-二氯苯甲酰氰合成:于反应器中投加2,3_二氯苯甲酸、氯化亚砜，反应4~8h至 终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加氰化亚铜，升温至155~165°C，反应4~8h至反应终点， 滤除固体，得2，3-二氯苯甲酰氰溶液； (2) 缩合物制备：于反应器中加入氨基胍碳酸盐及共沸剂，搅拌滴加浓硫酸，滴加完成 蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于75~85°C搅拌减压抽干;加入步骤1得到的 2,3_二氯苯甲酰氰溶液，升温至75~85°C反应2~4h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂 状颗粒状缩合物； (3) 环合物制备：步骤2得到的白色砂状颗粒状缩合物中加入液碱，升温至60~70°C反 应2~4h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得拉莫三嗪。2. 如权利要求1所述的一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，步骤1中，各物质投 加量之比:W2,3-細_1:W_蹦=1:0.5 ~4.0:0.48 ~1.0。3. 如权利要求2所述的一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，步骤1中，各物质投 加量之比:W2,3-棚観麵=1:0.8 ~3.3:0.5 ~0.7。4. 如权利要求1所述的一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，步骤2中，共沸剂选 择甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、异丙醇、异戊醇、二氯乙烷、乙酸乙酯、环己烷或石油醚中的一 种。5. 如权利要求1所述的一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，步骤2中，以2，3-二 氯苯甲酸质量为基准，共沸剂投加量为2~8mL/g。6. 如权利要求5所述的一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，步骤2中，以2，3-二 氯苯甲酸质量为基准，共沸剂投加量为3~6mL/g。7. 如权利要求1所述的一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，步骤2中，以2，3-二 氯苯甲酸质量为基准，W2,3-jasfll: W满鹏=1:0 · 7~2 · 0:0 · 5~1 · 5。8. 如权利要求7所述的一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，步骤2中，以2，3-二 氯苯甲酸质量为基准，W2,3-jasfll: W满鹏=1:0 · 7~:L 5:0 · 52~1 · 0。9. 如权利要求1所述的一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，步骤3中，液碱中 NaOH质量含量为25~35%，投加量为W2,3-麵=1:0.7~3.5。10. 如权利要求9所述的一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，步骤3中，液碱中 NaOH质量含量为25~35%，投加量为W2,3-麵=1:0.7~3.0。
【文档编号】C07D253/075GK106083753SQ201610397504
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】金城, 陈丽娜, 梁伟, 张通, 陈磊
【申请人】浙江奇彩环境科技股份有限公司