专利名称：大规模合成氮哌酮的改进方法
技术领域：
本发明叙述了一种大规模合成某些有用的氮哌酮(Azapirone)类化合物的方法。“氮哌酮”是已被用于描述那些涉及与特别是脑区的单胺能通路互相作用而显示出相似的药理学性质的治疗精神病的化合物的结构种类的术语。
经得起本发明的新方法检验的氮哌酮通过某些具有结构式(I)的氨哌酮药剂的一些代表性的实例来加以说明 在式I中，W和Y可以相互独立地是羰基或磺酰基，n是4或5的整数。Z特别选自 ，其中R1和R2选自低级烷基或二者合并为丁基桥或戊基桥； 和
可能最熟知的代表性氮哌酮类治疗精神病的药剂是丁螺环酮(1)，最初在美国专利3,717,634中公开。 其它一些熟知的这类药剂是gepirone，其中 是 (U.S.4,423,049)；ipsapirone，其中 是 (U.S.4,818,756)；tandispirone，其中 是 (U.S.4,507,303)和WY—47,846，其中 是 (U.S.4,892,943)。
在tandospirone型结构中虚线和实线可以被看作是单或双碳—碳共价键。
虽然已经公开了许多用于合成这些氮哌酮类化合物的合成方法，但现在已选定的一种用于大规模制备丁螺环酮和gepirone的方法是Sims在U.S.4,351,939中公开的方法。Sims方法包括适当取代的戊二酰亚胺(3)与新的卤化螺季铵(4)的反应以产生丁螺环酮或gepirone或相近的类似物。 卤化物，X优选的是溴化物，反应在热的惰性反应介质中在有酸的清除剂碱存在下进行。事实上，反应过程中包括(3)和(4)在回流的二甲苯中与过量的固体碳酸钾的多相反应。
对于大规模生产来说，现有技术的合成方法具有一些工艺缺点，包括·在有毒的溶剂，例如，回流的二甲苯中高温处理；·多相反应混合物需要高效率的搅拌并且随着生产规模的增加，该因素变得格外重要；·存在的大量无机副产物使反应操作和产物分离复杂化；·较长的反应时间，例如24小时；和·由于水作为副产物的产生导致产物的产率较低和较不稳定。有效地除去水是一个问题，特别是在这些大规模的制备方法中。
式(2)化合物 (2)如结构(2a)的酰亚胺阴离子， (2a)其中M_代表碱金属或碱土金属，可以与式(5)的嘧啶基哌嗪基衍生物， (5)其中Q是离核试剂，即通常在合成有机化学中所用类型的离去基团；通过在惰性溶剂中在标准反应条件下如在Gabriel合成中烷基化步骤中所述的那些条件下进行反应(参见Gibson and Bradshaw.Angew.Chem.Int/Ed7/919,930，(1968))。
某些阴离子，例如(2)与式(5)的中间体的反应已经在前面公开了。这种方法已被报道，例如，用于制备丁螺环酮(U.S.3,717,634)和制备ipsapirone(U.S.4,818,756)的方法。通常，由于酰亚胺组分的反应性金属盐的产生和处理必须需要额外的处理，这种方法尚未用于大规模生产，特别是对于酰亚胺类。如上所述，Sims方法(包括(3)和(4)型化合物的反应)是现时选定的用于大规模合成这些氮哌酮类化合物的方法。
这些现有技术方法与新的改进方法不同，新的改进方法使用预先形成的酰亚胺型的钾盐原料(2)，它与螺季盐(4)而不与式(5)化合物进行反应，以产生氮哌酮类产物，通过采用这种新方法大规模生产氮哌酮实现的几个优点(同时反映出以前方法的缺点)是现有技术方法未提到的，也不是显而易见的。
本发明涉及一种新的大规模生产某些有用的氮哌酮治疗精神病药剂如丁螺环酮、gepirone、ipsapirone、tandospirone和其它结构类似物的改进方法。该方法使用预先形成的阴离子中间体和螺季哌嗪鎓盐，在温和的无水反应条件下(需要短得多的反应和处理时间和避免使用对环境不利的溶剂)可得到可靠的更高产率的和更纯净的氮哌酮产物。反应和处理条件也是简化了的，由此对采用本发明的改进方法所实现的生产节约进一步作出了贡献。
图解1的流程图说明了这种新的、改进的大规模生产方法。下文中所述的说明性实施例作为具体的实施方案。
图解1 在图解1中，W和Y是互相独立地选自羰基和磺酰基，其中羰基是优选的。Z可以是下列各种部分如 和 虚线和实线表示单或双碳—碳共价键。符号m代表整数1和2，n代表整数4和5。R1和R2互相独立地选自低级烷基或R1和R2可以合并为丁基桥或戊基桥。低级烷基是指包括C1—C4烷基。符号X通常被理解为是离核试剂，即，在有机合成中通常所使用的离去基团，在本发明的方法中氯化物、溴化物和碘化物是优选的并且溴化物是最好的。
在本发明的方法中，优选的实施方案包括W和Y是羰基和Z是 ；m是2和n是4。
图解1方法的第一步骤包括金属盐(IV)的制备，优选的实施方案表明这种盐是通过用叔丁醇钾在适当的非质子性溶剂如乙酸正丁酯或甲苯中处理原料(IV)制得的钾盐(III)。还有其它方法可产生类似于钾盐(III)的金属阴离子这一点应是可以理解的。虽然这些金属阴离子可以被认为是等价物，但钾盐是优选的一种，当暴露于空气时钾盐惊人地稳定。对于用在本发明的改进方法中来说，氮哌酮产物的总产率和质量由于预先形成的相对较纯的钾盐(III)的使用而提高。
本发明方法的关键步骤是钾盐(III)与螺季哌嗪鎓盐(II)在温和的无水条件下反应以产生比用现有技术方法得到的产物更纯和产率更高的氮哌酮产物。在改进的方法中通过使(II)和(III)反应，反应时间减少了大约三分之二并且可以使用较低的温度，例如反应温度大约125℃低于以前所需要的大约140℃(二甲苯回流)。所需的较低的温度允许选择更经济的和环境上可接受的溶剂—这是大规模生产方法的主要需要考虑的。
(II)和(III)的反应也避免了酸的清除剂碱的使用，在以前的大规模制备方法中无水K2CO3起酸清除剂作用。在现有技术方法中的最后反应步骤中固相碳酸盐的掺入导致复杂化，这不仅是由于在回流的二甲苯的温度下24小时保持双相反应混合物的有效混合是困难的，而且也是由于在反应期间需要除去大量无机副产物。
在研究本发明的新方法中，发现在酰亚胺与螺季盐的反应中反应介质中存在的水分导致本方法产物产率的不稳定降低。进一步发现即使在反应起始时介质是无水的，由于酸清除剂碱金属碳酸盐的存在也会生成水。水的来源是在过长的热反应过程中碳酸氢根离子的分解。用碳酸钾可形成碳酸氢盐例如，通过K2CO3与IV发生反应，碳酸氢盐经热分解生成氢氧根离子，释放出的氢氧根离子与IV发生反应，如，
至于改进的，大规模制备方法，在其反应条件下不产生水。产率从现有方法的大约85％增加到新方法结果的大约93—96％。现有技术方法的85％产率是经多次操作记录的平均产率。事实上产率是不稳定的。新的、改进方法所提供的产率始终在93—96％的范围。
除了稳定的高产率外、新的、改进的方法的其它优点是·更温和的反应条件—与以前的方法的高于大约140℃的温度相比反应温度大约120℃。
·改进方法的结果是反应介质能够使用更方便的溶剂—以前的溶剂，二甲苯，不仅在其操作和处理中对环境具有明显不利的影响，而且在反应期间有形成乳液的趋势，因此增加了工艺操作时间和劳力消耗。
·短得多的反应时间—在新方法的条件下在8小时内反应完全，而以前需要24小时。这表示减少了三分之二的时间。
·排除了酸清除剂碱，例如，固体碳酸钾—工艺需要的双相反应混合物的有效的搅拌和大量的无机反应副产物的清除是非常容易的。
该方法的反应和操作相的简化和缩短有助于改进的方法的经济效率。在改进的方法中生产的更纯净的产物消除了以前所需要的一些纯化的劳动。在反应相中，阴离子中间体(III)与螺季哌啶鎓盐(II)的偶联在温和的反应条件下以较高的产率和纯度很方便地产生适当的氮哌酮药物产物，避免了以前的高温方法中形成的副产物并且有利于产物的分离。由于消除了现有技术方法中所需要的某些工艺特征和操作，新的改进的氮哌酮制备方法提供了额外的安全性和处理上的优点。
在改进的方法中，例如，当反应相结束时，简单地用水冲洗反应液体介质(乙酸正丁酯是优选的)，方便而有效地除去无机副产物。用水冲洗后，用稀酸溶液优选稀HCl萃取氮哌酮，然后碱化酸萃取液就可以高产率和纯度分离出氮哌酮碱。
现有方法对环境影响在改进的方法中通过用，例如，乙酸正丁酯代替二甲苯得以减少。使用酰亚胺盐对环境的影响应不比在以前的方法中使用酰亚胺更严重。虽然在新的方法中仍然必须小心地处理和控制用过的水流和有机液流，但与现有技术方法相比环境影响大大降低了。
通过下列涉及在上文中大体描述的方法步骤的优选实施方案的实施例更详细地说明本发明的方法。但是这些实施例不应以任何方式构成对本发明范围的限制。
实施例18—氮杂螺〔4.5〕癸烷—7，9—二酮钾；(III)8—氮杂螺〔4.5〕癸烷—7，9—二酮(167.3g，1.0摩尔)和甲苯(300ml)在用氮气成为惰性的1升烧瓶中混合。向该混合物中，以每份大约10克和剧烈搅拌下，加入叔丁醇钾(116.9g，0.99摩尔)用25—30分钟加完。在加料过程中混合物的温度增加到大约65℃。然后将混合物冷却至25℃并在此温度下保持1小时。将产物过滤并用甲苯(100ml)洗涤。于50—55℃下真空干燥后，得到大约200克米色的粉状固体产物。产率＝96—99％。
实施例28—〔4—〔4—(2—嘧啶基)—1—哌嗪基〕丁基〕—8—氮杂螺〔4.5〕癸烷—7，9—二酮；(丁环螺酮)将8—(2—嘧啶基)—8—氮杂—5—氮鎓螺〔4.5〕癸烷溴化物(II，48.6g，0.16摩尔)，8—氮杂螺〔4.5〕癸烷—7，9—二酮钾(III，35.7g，0.174摩尔)和乙酸丁酯(205ml)混合并加热至90—95℃。为确保干燥，抽真空并收集大约25ml馏出物，然后将真空释放于氮气。接着将温度升至回流(125—126℃)并将混合物在此温度下搅拌6—8小时。
一旦用色谱分析例如3″MKGF硅胶，9CH2C121MeOH，UV)检验完全的反应，就将温度降到85—90℃，加入水(210ml)，从而使温度降至大约55℃。相分离后，用乙酸丁酯(15ml)反萃取下面的部分。
弃去产生的水相，将上面的两相合并，用稀HCl(由27.9ml浓盐酸和99.0ml水混合而成)萃取，相分离后，上面的相再用HCl(由2.79ml浓HCl和9.9ml水混合而成)萃取。将两个富含水溶液的部分合并。
然后小心地用30％NaOH溶液(总共需要约33ml)将pH调整至9.5—9.7使产物沉淀。将产生的粘稠的黄色淤浆冷却至0—5℃并过滤。然后用冷的(0—5℃)水(60ml)洗涤产物，将滤饼于60—65℃下真空干燥至恒重。产率＝59.9克(95.7％)的丁螺环酮碱。
实施例33，3—二甲基戊二酰亚胺钾；(III)在25℃将3，3—二甲基戊二酰亚胺(160.0g，1.134摩尔)和乙酸丁酯(160ml)混合。在剧烈搅拌下，以每份约10克的量加入叔丁醇钾(132.6g(95％级)，1.12摩尔)用25—30分钟加完。加料过程中，混合物的温度增加到65℃。加完后，通过冷却将温度降至25℃。
然后将产物过滤分离并用乙酸丁酯(100ml)洗涤。在50—55℃真空下干燥至恒重后，得到149.3克米色粉状固体。产率＝74.4％。
实施例44，4—二甲基—1—〔4—〔4—(2—嘧啶基)—1—哌嗪基〕丁基〕—2，6—哌啶二酮；(Gepirone)将8—(2—嘧啶基)—8—氮杂—5—氮鎓螺〔4.5〕癸烷溴化物(II，1.59kg，5.31摩尔)，3，3—二甲基戊二酰亚胺钾(III，1.0kg，5.58摩尔)，和乙酸丁酯(6.541)混合并加热至回流(124—126℃)，为确保干燥，抽真空并收集约650ml馏出物，然后将真空释放于氮气。然后将混合物在124—126℃搅拌5—7小时。
一旦用HPLC分析(Waters C18m—Bondapak 3.9mm×30cm，1.5ml/分，25％(体积)MeCN75％(体积)σ，0.05MKH2PO4，pH5.4)检验完全的反应，就将温度降至85—90℃。加入水(6.861)，从而使温度降到50—55℃，相分离后，用乙酸丁酯(650ml)反萃取下面的部分。
弃去产生的水相，将上面的两相合并，用稀盐酸(用0.881浓盐酸和4.71水混合而成)萃取。相分离后，上面的相再用稀盐酸(由0.091浓盐酸与0.471水混合而成)萃取。将两个富含水溶液的部分合并。
然后小心地用30％NaOH溶液(总共约1.141)将pH调整至9.0—9.5使产物沉淀。将产生的粘稠的黄色淤浆冷却至0—5℃并过滤。然后用冷的(0—5℃)水(0.821)洗涤产物。滤饼在60—65℃真空下干燥至恒重。产率＝1.75kg(92％)的gepirone碱。
权利要求
1.一种用于大规模生产式(I)的氮哌酮类化合物的改进方法 其中W和Y互相独立地选自羰基和磺酰基；Z优选自下面的基团 和 其中实线和虚线表示双或单共价键；n是整数4或5；和R1和R2互相独立地选自低级烷基或合并为丁基桥或戊基桥；该方法包括式(III)的预先形成的钾盐 与式(III)的螺季哌嗪鎓盐 其中m是整数1或2；和X是在有机合成中所使用的离去基团；在惰性反应介质中的无水反应。
2.根据权利要求1的方法，其中Z是 和W和Y是羰基。
3.根据权利要求2的方法，其中R1和R2是甲基。
4.根据权利要求2的方法，其中R1和R2合并为亚丁基链。
5.根据权利要求1的方法，其中式(II)化合物是8—(2—嘧啶基)—8—氮杂—5—氮鎓螺〔4.5〕癸烷溴化物。
6.根据权利要求1的方法，其中惰性反应介质是乙酸正丁酯。
7.根据权利要求3的方法，其中式(II)化合物是8—(2—嘧啶基)—8—氮杂—5—氮鎓螺〔4.5〕癸烷溴化物。
8.根据权利要求4的方法，其中式(II)化合物是8—(2—嘧啶基)—8—氮杂—5—氮鎓螺〔4.5〕癸烷溴化物。
9.根据权利要求7的方法，其中惰性反应介质是乙酸正丁酯。
10.根据权利要求8的方法，其中惰性反应介质是乙酸正丁酯。
全文摘要
一种改进的，大规模制造某些有用的氮哌酮类化合物，例如丁螺环酮、gepirone、tandospirone等的方法，该方法包括螺季哌嗪鎓盐与适当优选的酰亚胺阴离子在加热下进行无水反应形成氮哌酮。这种方法是为大规模生产而设计的，它除了在只需要原来的大约三分之一反应时间的温和的反应条件下就产生更大量、更纯净的氮哌酮产物之外还具有更安全、更有效和对环境影响更小的优点。
文档编号C07D403/12GK1115317SQ95104790
公开日1996年1月24日 申请日期1995年5月4日 优先权日1994年5月5日
发明者J·麦尔顿 申请人:布里斯托尔-米尔斯·斯奎布公司