专利名称：一种改进的合成6,9－双[(2－氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉－5,10－二酮及其二马来 ...的制作方法
背景发明的领域Mitoxantrone(Mitox)，一种1，4-双(氨基烷基氨基)蒽-9，10-二酮抗肿瘤药剂，目前在临床治疗白血病、淋巴瘤以及联合治疗晚期乳腺癌和卵巢癌方面占有重要的位置。虽然Mitox与doxorubicim(DX)及其它蒽环类药剂相比较具有改地的耐受特性，但这种药物仍未避免明显的毒性副反应，特别是那些与骨髓抑制和使心脏中毒相关的毒副反应。具体地说，充血性的心力衰竭对以前曾用蒽环类药物治疗过的病人是一种严重的临床影响(近期对Mitoxantrone的治疗和毒理的综述可参见Faulds，D；Balfour，J．A．；Chrisp，P．；Langtry，H．D．等在Drugs 1991，41，400-449)发表的题为“Mitoxantrone，它的药效学和药物动力学性质以及在癌症化疗中的治疗潜力的综述”的论文。
Mitox对细胞破坏的机理从它们的性质上说可能是多种模式的许多研究工作提出插入DNA内是主要的细胞活动。带有DNA拓扑异构酶Ⅱ活性的核酸紧贴和干扰导致蛋白质缔合的DNA股的拆开也被提出作为导致Mitox诱导细胞死亡的关键事件。细胞被抗肿瘤的蒽-9，10-二酮类药物毁坏，包括Mitox在内，也被归因于氧化代射。后者导致形成能使DNA烷基化和／或DNA分裂的游离基，产生非蛋白质缔合的DNA股的破碎。然而，一般相信醌部分的还原氧化循环可能对Mitox的心脏中毒副反应比它的抗肿瘤活性的机理更有关系。Mitox和DX的心脏毒性也和邻近的羟基和醌基的金属螯合能力结合在一起。形成药物-金属络合物可通过金属催化型反应而增进氧化还原循环(参看Shipp，N．G．；Dorr，R．T．；Alberts，D．S．；Dawson，B．V．；Hendrix，M．等人在Cancer Res．1993，53，550-556页发表的题为“实验的Mitoxantrone心脏毒性及它在培养的新生老鼠心脏细胞中可被ICRF-187部分抑制的特征”的论文)。
Mitox明显的临床活性使得开发第二代蒽二酮类似物成为有吸引力的研究领域。到目前为止，已经进行了许多研究来探索侧链性质的变化以及重新布置羟基取代基和／或外侧的侧链。
在蒽醌生色团中引入杂原子是相对说来尚未被探索的课题，但这一变化可能明显地影响分子与生物标靶的相互作用。具体地说，蒽醌的杂环类似物；a)应基本保留与母体药物同样的立体的和平面的特征以便于宿主分子识别，诸如DNA嵌入；b)可引入另外的氢键或碱性部位，这两者可能增加药物对DNA亲合力和／或影响与拓扑异构酶Ⅱ的相互作用。此外，杂环类似物可被赋予改变了的氧化还原性质。
已经制备并筛选过一些氮杂类似物(Krapcho，A．P．，＂6，9-双(取代的氨基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮．PCT Intl．WO 92／15300，Sept．17，1992，在此引入作为参考)；A．P．Krapcho等人＂6，9-双[(2-氨基烷基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮，一类新的修筛生色团的抗肿瘤蒽-9，10-二酮类合成和抗肿瘤评估；J．Med．Chem．(1994)，印刷中。(在此引入作为参考)。
在这些化合物中6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐在抗肿瘤实验模型中表现出最大的活性。
6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐经分别用大鼠和小鼠进行单次和多次治疗后还未发现对心脏组织有任何明显的毒性效应。在用近似于LD10和LD50的剂量对大鼠进行一次治疗以后，化合物6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐比Mitox诱导出较少的红细胞减少和血小板减少症状。这一有益特性经过对小鼠作重覆治疗并在等活性剂量水平上基于鼠性白血病模型与Mitoxantrone进行对比而得到证实。
不幸，这一化合物的化学开发由于该化合物低的纯度(纯度低至96％)而面临着未曾预料到的问题。这种化合物的分析进展指出在制备过程的最后一步中形成了未知的杂质，而且不能通过现今可使用的提纯方法从这种化合物中除去。因为未知杂质的量大于2％，并且这些未知杂质中有一种单独含量就达1．3％，从而使这种化合物的开发受到严重危害，因为按规章的授权要求对未知的杂质进行广泛的研究，如果这后一杂质以这样明显的含量存在的话。
本发明的概要申请人已经发现新的改进的合成6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮及其二马来酸盐的方法。用本发明的这种新的改进的合成方法，可以获得纯度大于99％的这种化合物。
附图的简单描述
图1HPLC分析，报告本发明化合物的一种混合物，有6个峰，以及经鉴定的杂质。
图2用J．Med．Chem或WO 92／15300的方法中合成双马来酸盐的先有技术制得的本发明化合物的实际样品的HPLC分析。具有长保留时间的峰，即第7，8和9号峰是未知杂质。
图3按照本发明的方法A制备的本发明化合物的HPLC分析结果。
图4按照本发明的方法B制备的本发明化合物的HPLC分析结果。
本发明化合物的合成本发明的化合物，6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮或它的二马来酸盐可用两种改进的方法来制得，这些方法能生产出纯度很高的化合物。
6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮作为游离碱是不稳定的，因为它在溶液中很快地环化而形成化合物1a和1b，由于这两种化合物而在HPLC中形成两个不同的峰(参见图1)。 进一步，游离碱很易溶解于水中；这样，它就很难用有机溶剂来提取并且很难操作和提纯。
还有，6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的其它盐，诸如二盐酸盐，由于固有的酸性太强而在放置时分解。事实上，化合物6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮在酸性pH条件下(低于2．5)即分解而形成化合物2a和2b，即分子中的一个侧链丢失了。化合物2a和2b在HPLC中不能被区分并形成一个单峰(参见图1)。所有上面报告的分解产物都以杂质形式存在于6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮中(参见图2，第3，4和5号峰)。相反，二马来酸盐却被赋予优良的固有稳定性。
报导合成6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮及其二马来酸盐的先有技术方法可参见1) WO 92／15300和2)A．P．Krapcho等人“6，9-双[(2-氨基烷基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮类。一类新的生色团改性的抗肿瘤蒽-9，10-二酮类合成和抗肿瘤评定”，J．Med．Chem．(1994)，印刷中。
所报告的合成方法中是用6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮作为关键性的中间体。这种化合物与乙二胺反应产生所需的6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮。
另一种报告的方法涉及把6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮与单一叔丁氧羰基-乙二胺(BOC-乙二胺)进行反应，然后用干燥的HCl除去BOC保护基而得到6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二盐酸盐。把HCl盐转化为稳定的二马来酸盐是行不通的，因为HCl不会和酸性较弱的马来酸进行交换。还有，HCl盐一旦溶于水即发生分解。
此外，先有技术的合成方法1)不能制备出纯度高于96．1％的6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮或它的二马来酸盐，2)不能避免在方法的最后一步形成的仍未被鉴定的杂质的存在。图2报告的是按先有技术的操作程序制备的典型的一批6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐的HPLC分析结果。有三种未知的杂质存在(参看第7，8和9号峰)它们的含量多于2％，其中有一种杂质(即8号峰)的含量约为1．3％。这种化合物的纯度不能通过从以下的方法来增高并且不能避免未知杂质的存在-在不同溶剂或溶剂的混合物中重覆悬浮或结晶，因为未知杂质的量保持恒定，-通过柱层析，-或在不同溶剂中、在不同温度下来完成合成步骤中的最后一步。
还有，按照先有技术的方法，在最后一步的后处理过程中作为二马来酸盐的化合物的沉淀是在有粗的二氢氟酸盐悬浮物存在的条件下得到的。从未达到过完全的溶解。在放大的实验中，这一悬浮物可能导致非均匀产物的形成，其中掺杂有别的盐类和／或含有不希望有的物质(例如不溶性物质，杂质等)。最终产物的完全溶解，至少在最后一步中有一次，是为得到想用于哺乳类治疗中的化合物的先决条件。
这些先有技术合成方法中典型的缺陷构成了生产和开发本发明化合物的严重障碍。按规章的授权通常不能允许其活性主要成分的纯度低至96％的药物用来对人类进行治疗。尤其是如果未知的杂质存在的量达到2％以上时。高度优选地避免使任何杂质存在的量高于0．5％。
我们现在令人惊奇地提供一种新的方法，它允许人们以优于97％、优选地是大于99％的纯度得到6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮及其二马来酸盐，其中每一种含有的杂质存在量均低于0．5％，并且每一种未知杂质的量均低于0．2％，即在这种分析方法的检测限度上。
形成6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮及其二马来酸盐可通过用下列两种方法中的任何一种来完成方法A包括以下新的特征-6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮与乙二胺的反应是通过反的加料，即把固体的6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮慢慢地加到大量过量的二胺在THF中的溶液中来完成的。
-从反应混合物中得到的粗的6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的二氢氟酸盐被完全地溶解在pH=5的水和醋酸中；然后把溶液过滤，并通过加入马来酸在水中的溶液从上述滤液中使二马来酸盐结晶。
反的加料以及加料的速率本身是为获得高纯度的产物和很高的收率(92％)的关键。溶剂的选择也是很重要的用THF代替吡啶改进了收率。粗的氢氟酸盐的溶解对于最终产物的高纯度和高均一性是重要的。还有，完成溶解时的pH值对于避免形成其它不希望有杂质是关键性的。整个完全的操作程序被描述于下面的实施例1中。
方法B包括以下新的特征-中间体6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮是和单BOC-乙二胺进行反应，得到的中间体6，9-双[(2-[N-(叔丁氧羰基)氨基乙基]氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮用三氟醋酸处理而导致粗的6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮三氟醋酸盐，然后把它完全溶解于水中，用NaOH把pH值调节到4．2并过滤；
-把上述粗三氟醋酸盐的溶液用马来酸的水溶液处理，导致纯的6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]并喹啉-5，10-二酮二马来酸盐的结晶。
完整的实验操作程序描述于下面的实例4中。
我们已经令人惊奇地发现所需的6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐可通过置换相应的粗三氟醋酸盐而制得，后者是用三氟醋酸除去BOC-保护基时得到的。
关键的中间体6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的制备可通过一种多步的改进实验程序来完成。这种改进已被用来增加收率并允许方法的放大，这对于6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的药物开发是重要的。
1，4-二氟苯与吡啶-3，4-二羧酸酐在三氯化铝存在时导致4-(2′，5′-二氟苯甲酰基)烟酸和和3-(2′，5′-二氟苯甲酰基)异烟酸的混合物的反应如所述进行，并以下述方法改性在回收过量的1，4-二氟苯以后用硝苯稀释反应混合物，再慢慢倾入水中。先有技术的实验程序要求在回收过量1，4-二氟苯以后把水加到整个半固体的反应混合物中，这一操作在大规模重覆时是极为冒险和不适宜的，因为三氯化铝和水是高度放热的反应。新的后处理方法允许人们把残留三氯化铝络合物和过量氯化物的溶液慢慢地加到大量过量的水中。
然后把得到的4-(2′，5′-二氟苯甲酰基)烟酸和3-(2′，5′-二氟苯甲酰基)异烟酸的混合物在20％发烟硫酸中进行环化反应，改进之处是进一步分批加入20％的发烟硫酸，以使收率增加到高达81％。
制备实例13，4-吡啶二羧酸酐的制备在氮气保护下把由97％纯净的3，4-吡啶二羧酸(152克，0．88摩尔)在醋酸酐(450毫升)中形成的悬浮液加热至回流并得到完全溶解的溶液。一旦到达回流温度，即通过在大气压力下的蒸馏来除去溶剂(收集大约400毫升)，约需1小时。可观察到蒸气温度从大约132℃升高到140℃，当内部温度达到150-155℃时停止蒸馏。反应混合物被冷却到70℃并在搅拌下滴加叔丁基甲基醚(t-BuoMe 400毫升)。让温度自动到达20-25℃，在大约40℃时有深灰色的固体沉淀。把悬浮液进一步冷却到0-5℃并搅拌2小时。在氮气层保护下过滤收集深灰色的沉淀，用tert-BuoMe(100毫升)洗涤并在真空下干燥(20托；30℃；2小时)即产生3，4-吡啶二羧酸酐(100克；收率76％)可直接用于下一步。
3，4-吡啶二羧酸酐对湿气高度敏感，因此必须在氮气下操作并在P2O5干燥器中储存。
熔点72-74℃制备实例24-(2′，5′-二氟苯甲酰基)烟酸和3-(2′，5′-二氟苯甲酰基)异烟酸往沸腾的1，4-二氟苯(650毫升，90℃)中同时但分别地分五次(每隔15分钟)加入3，4-吡啶二羧酸酐(95．7克，0．67摩尔)和AlCl3(367．3克，2．67摩尔)。最后一次加完后大约1小时，在常压下通过蒸馏除去主要的1，4-二氟苯直至得到稠厚的物质为止。把温度降到80℃并加入硝苯(150毫升)以溶解残留的物质。趁热把得到的溶液小心地在冰冷和搅拌着的水(1000克冰和530克无离子水)中淬灭(即慢慢地把溶液滴入冰水中)。然后在0-5℃往这倾注的混合物中加入浓盐酸(37％，160毫升)继续搅拌约3小时。过滤收集脂状米色沉淀(约150克湿)同时把水层与硝苯层分离并用AcOEt提取(6×500毫升)。硝苯层用石油醚(400毫升)稀释并过滤收集得到的小量沉淀(大约2克)。汇合的提取液在真空下浓缩，残留的粗固体(大约45克)连同前面收集的沉淀被悬浮在AcOEt／石油醚(1／1)(600毫升)的混合物中。在室温放置大约2小时以后把悬浮液过滤并把固体在真空下干燥即给出4-(2′，5′-二氟苯甲酰基)烟酸和3-(2′，5′-二氟苯甲酰基)异烟酸的混合物(147．3克，84％收率)，为一淡米黄色固体。
熔点214-216℃制备实例36，9-二氟苯并[g]异喹啉-5．10-二酮把4-(2′，5′-二氟苯甲酰基)烟酸和3-(2′，5′-二氟苯甲酰基)异烟酸的混合物(120克，0．456摩尔)在20％发烟硫酸(180毫升)中形成的溶液加热到140℃。大约30分钟以后，分四部分往这热的反应混合物中加入更多的20％发烟硫酸(120毫升)，每隔20分钟加一份，每份30毫升。在最后一份加完后20分钟，把反应混合物冷却到大约80℃然后倾入含冰的无离子水中(3000克冰和3000毫升水)。用40％NaOH(850毫升)把已经淬灭的反应混合物的pH值调节到1，这时可观察到有黄棕色的沉淀形成。在0-5℃冷却大约1小时后过滤收集粗产物并在真空下干燥即给出粗的6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(98．5克)。把反应的粗产物溶解在沸腾的THF中(1000毫升)并用活性炭(9克)把热溶液脱色，过滤并浓缩到只剩下大约300毫升体积。在0-5℃冷却大约2小时以后过滤收集黄色的固体，即得到分析纯的6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(90．6克，收率81％)。
熔点197-199℃实例16，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐在2．5小时内往温热的(55℃)乙二胺(154．4毫升，2．29摩尔)在THF(1400毫升)中的溶液中分批加入6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(70．1克，0．29摩尔)(大约每10分钟加一份，每份4．6克)。在同一温度下把混合物搅拌3小时，这时有蓝色沉淀逐渐生成。在25℃搅拌一夜后，在氮气层保护下把悬浮液过滤，用THF(200毫升)洗涤并在真空下干燥(15托，60℃，3小时)即产生粗的6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的二氢氟酸盐(117克)。
把粗产物直接溶解在水(2340毫升)和AcOH(40毫升)的混合物中，得到深蓝色的溶液，其pH值为大约5，并把它在玻璃纤维滤器上过滤。为防止反应产物发生任何降解这一pH值是很重要的。经过滤的溶液在室温逐渐用经过滤的3 M马来酸水溶液(585毫升)处理，使溶液pH值达到3．5。在40℃保持大约30分钟以后，把悬浮液在室温搅拌过夜。滤出蓝色沉淀并用另外的(3×80毫升)和乙醇(3×100毫升)逐次洗涤，然后在真空下干燥(15托，60℃，4小时)即给出粗的6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐(168克)。
把粗的二马来酸盐悬浮在水中(3180毫升)并在50℃加热30分钟。在25℃搅拌一夜之后把悬浮液再次过滤，蓝色沉淀用另外的水(3×100毫升)洗涤并把这湿的产物重新悬浮在水中(2400毫升)，在室温下维持搅拌大约40小时。
滤出二马来酸盐，用另外的水(3×100毫升)和EtOH(3×100毫升)逐次洗涤，然后在真空下干燥(15托，60℃，4小时，然后在40℃干燥一夜)即产生6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐(146．7克，收率92％)。
HPLC分析(Waters，紫外／可见检测器486，泵510)柱Lichrospher C18(5微米)t．a．洗脱剂H2O／CH3CN／二噁烷75／20／5庚烷磺酸钠(20毫摩尔)，pH用H3PO4调至3．0流速1毫升／分检测器紫外(245纳米)保留时间12分钟HPLC纯度(面积％)=99．586％；参见图3，峰n°4。
1H-NMR分析(用Brucker 200兆赫谱仪，化学位移(δ)是以Me4Si为内标往低场方向以ppm报告的)。
(δ；D2O)3．30(m，4H)；3．70(m，4H)；6．05(s，4H)；7．05(s，2H)；7．70(d，1H)；8．70(d，1H)；8．95(s，1H)。
实施例2在大约3小时内，在氮气保护下把二碳酸二叔丁基酯(290．8克，1．32摩尔)在干燥THF(1200毫升)中的溶液慢慢地加到一个冷却的(0℃)搅拌着的1，2-乙二胺(268毫升，4摩尔)在THF(3600毫升)中的溶液中。在10℃保持3小时并在室温保持约16小时以后，在真空下除去溶剂。残余的黄色油状物(约230克)被溶解在异丙醚中(460毫升)并用食盐水(50毫升)洗涤。用硫酸钠(50克)干燥后把有机溶液浓缩至小体积并在减压下蒸馏(8托，119-121℃)即得N-叔丁氧羰基-1，2-乙二胺(161克，基于二碳酸二叔丁酯计算收率为76％)。
NMR(CDCl3，δ)1．3-(s，2H，可与D2O交换)，1．4(s，9H)，2．7(bt，2H)，3．1(dd，2H)，5．4(bs，1H)实例3在氮气保护下把6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(15克，0．061摩尔)和N-叔丁氧羰基-1，2-乙二胺(49克，0．305摩尔)在无水N-甲基吡咯烷酮(300毫升)中形成的溶液加热到60℃。大约4．5小时以后，把反应混合物稍为冷却(至50℃)并倾入搅拌着的去离子水(1500毫升)中。在室温继续搅拌2小时，过滤收集深蓝色的固体沉淀并用水洗涤。把粗的滤出的沉淀重新悬浮于水中(1500毫升)，过滤并在真空下干燥。这反应粗产物被溶解于热的二氯甲烷和甲醇(1／1，500毫升)的混合物中。温热的溶液在一玻璃纤维滤器上过滤并在10-15℃冷却2小时。再在室温保持6小时后过滤收集深蓝色的结晶产物并干燥，给出27克6，9-双[(2-N-叔丁氧羰基氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(收率84％)。
NMR(CDCl3，δ)1．4(s，18H)，3．4-3．7(m，8H)，5．4(m，2H)，7．3(s，2H)，8(d，J=6 Hz，1H)，8．85(d，J=6 Hz，1H)，9．5(s，1H)，11(m，2H)实例4把三氟醋酸(32毫升，0．42摩尔)加到6，9-双[(2-N-叔丁氧羰基氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(22克，0．042摩尔)在二氯甲烷(330毫升)中所形成的悬浮液中。在室温搅拌大约16小时以后，用EtOH(100毫升)把反应混合物稀释并在真空下浓缩。残余的油状物重新用乙醇(300毫升)稀释并再次浓缩至小的体积。往此油状残留物中加入去离子水(220毫升)并用20％KOH(45毫升)调节溶液的pH值到4．2单位。得到的深蓝色溶液在一玻璃纤维滤器上过滤后与3M的马来酸水溶液(45毫升，0．135摩尔)混合。用20％KOH(24毫升)把溶液的pH值重新调节到3．4单位并把混合物在室温搅拌大约40小时。过滤收集粗的马来酸盐并重新悬浮在去离子水中(200毫升)，加热到50℃1小时并在室温搅拌另外16小时。过滤出深蓝色的固体，用水(2×50毫升)和乙醇(2×50毫升)依次洗涤并在真空下干燥，即产生18．6克6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐(收率80％)。
HPLC分析(Waters，紫外／可见检测器486，泵510)柱Lichrospher C18(5微米)t．a．洗脱剂H2O／CH3CN／二噁烷75／20／5庚烷磺酸钠(20毫摩尔)，用H3PO4调pH至3．0流速1毫升／分检测器紫外(245纳米)保留时间12分HPLC纯度(面积％)=99．28 5％；参看图4，峰n°3
1H-NMR分析(Brucker 200MHz谱仪，化学位移是以Me4Si为内标往低场方向以PPm报告的)。
(δ；D2O)3．30(m，4H)；3．70(m，4H)；6．05(s，4H)；7．05(s，2H)；7．70(d，1H)；8．70(d，1H)；8．95(s，1H)。
治疗本发明的化合物可作为治疗组合物中的活性成份，当服用量在大约1毫克并大约0．4克／公斤体重时可诱导哺乳动物中的癌消退和／或缓解。一种经优选的剂量方案为每分斤体重每日服用大约1毫克至大约50毫克。单位剂量可这样来使用，即要在24小时内使体重约为70分斤的受治疗者服用大约70毫克至大约3．5克的活性化合物。剂量可以进行调节以使之和其它治疗方案，诸如放射治疗相配伍。
药物组合物可以是片剂、胶囊、凝胶胶囊、栓剂、经真空冷冻干燥的粉剂和为静脉注射用药的溶液等剂型。
权利要求
1.一种经改进的合成6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的方法，所说的方法包括下列步骤a)把4-(2’，5’-二氟苯甲酰基)烟酸和3-(2’，5’-二氟苯甲酰基)异烟酸的混合物在20％发烟硫酸中形成的溶液加热到140℃；b)大约30分钟以后，往热的反应混合物中分四部分，每20分钟一次加入更多的20％发烟硫酸；c)加完最后一次之后20分钟，把反应混合物冷却到大约80℃并倾入含冰的无离子水中；d)用40％NaOH把已淬灭的反应混合物的pH值调节到1，这时形成黄棕色的沉淀；e)在0-5℃保持约1小时后滤出粗的沉淀并在真空下干燥即得到粗的6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮；f)把反应粗产物溶解于沸腾的THF中，并同活性炭把热溶液脱色，过滤并浓缩；g)在0-5℃冷却大约2小时后过滤收集黄色固体以提供分析纯的6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮。
2.一种6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的生产方法，它包括a)用3，4-吡啶二羧酸酐与1，4-二氟苯进行Friedel-Grafts酰基化反应以产生4-(2’，5’-二氟苯甲酰基)烟酸和3-(2’，5’-二氟苯甲酰基)异烟酸，并除去过量的1，4-二氟苯；b)把固体沉淀溶解在硝基苯中并将此溶液倾入冰水中；c)用发烟硫酸在升高的温度使上述混合物发生环化反应而制得6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮。
全文摘要
在寻求新的蒽二酮杂环类似物时,6,9－双[(2－氨乙基)氨基]苯并(g)异喹啉－5,10－二酮二马来酸盐(BBR 2778)被选作最有前途的化合物。新的合成方法产生的这种化合物的纯度大于99%。
文档编号C07D221/08GK1282738SQ00104930
公开日2001年2月7日 申请日期2000年3月29日 优先权日1994年3月28日
发明者S·施平奈利, R·迪多曼尼科 申请人:诺瓦斯制药公司