专利名称：一种(r)-莫普洛尔的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种有机物的合成方法，具体地说是涉及一种(R)-莫普洛尔的合成 方法。 莫普洛尔(Moprolol)，又名甲氧苯心安，化学名称1_异丙基胺_3_邻甲氧苯氧 基-2-丙醇，是P-受体阻滞类药物中的代表药物。P-受体阻断剂是20世纪60年代发展 起来的一类治疗心血管疾病的药物，在对抗心绞痛、心律失常和高血压上显示了良好效果， 其重要性已得到全球医药界的认可，已成为治疗心血管疾病的基本药物之一。在对抗心力 衰竭和心肌梗塞上效果尤其突出，是当前治疗慢性心力衰竭和心肌梗死的重要手段。
目前，该药在临床上主要是以消旋体形式供给的，而药理学研究表明(J Med Chem 33 :1) :P-受体阻断剂类药物，其不同对映异构体对P-受体的阻断作用相差很大，有些产 品，其对映异构体具有不同的药理活性。近年来，随着合成技术的发展和用药安全性要求的 提高，提供单一异构体形式的手性药物已成为医药工业领域的发展趋势和新的要求。
传统的(R)-莫普洛尔的合成方法(US 4， 683， 245、EP 15， 418，)是以L-谷氨酸拆 分外消旋莫普洛尔，通过分步结晶的办法得到(S)-莫普洛尔谷氨酸盐，再调碱得到(R)-莫 普洛尔。该方法需要化学计量的手性试剂，且该试剂价格昂贵，不太适宜工业化应用。
发明内容
为了克服背景技术中的不足，本发明的目的在于提供操作简单、产物收率和光学
纯度高且生产成本低的一种(R)-莫普洛尔的合成方法。本发明提供了一种式(I)所示的(R)-莫普洛尔的合成方法， 所述方法包括如下步骤 a)将溶于有机溶剂的式(II)所示的愈创木酚、氢氧化钠和(R)-3-氯-l，2-丙二
醇在相转移催化剂存在下，于50 85t:温度下反应得到式(III)所示的(R)-愈创甘油醚，
反应方程式如下所示
背景技术：
(II) (III); b)将溶于二氯甲烷的(R)-愈创甘油醚于-i5 5t:温度下滴加氯化亚砜，滴加完
毕，在-10 25t:温度下反应，得到式(IV)所示的(S) -4-邻甲氧苯氧甲基-1 ， 3， 2- 二氧硫
戊环-2-氧化物，反应方程式如下所示
(III) (IV) ; c)将(S)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺溶于有机 溶剂中，于50 9(TC温度下得到式(I)所示的(R)-l-异丙胺基-3-邻甲氧苯氧基-2-丙
醇，反应方程式如下所示
(IV) (I) 。 根据本发明，在a)步骤中，愈创木酚、氢氧化钠和(R)-3-氯-l，2-丙二醇的摩尔 比为1 : 1. 1 2. 0 : 0. 8 4，反应时间为3 10小时。优选地，愈创木酚、氢氧化钠和 (S)-3-氯-l，2-丙二醇的摩尔比为1 : 1.3 1.5 : 1.3 2.0。 根据本发明，在a)步骤中，所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、N， N-二 甲基甲酰胺、或叔丁醇。所述相转移催化剂为节基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、或四丁基 硫酸氢铵。 其中，在a)步骤中，反应完毕趁热过滤、浓縮、重结晶，所述重结晶所用的溶剂为 水、甲苯、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、环己烷、和四氯化碳中的一种或两 种。 根据本发明，在b)步骤中，(R)-愈创甘油醚与氯化亚砜的摩尔比为1 : 1.0 1.5，反应时间为0.5 5小时，萃取、干燥、浓縮得到(S)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧
5硫戊环_2-氧化物。 根据本发明，在c)步骤中，(S) -4-邻甲氧苯氧甲基-1 ， 3， 2- 二氧硫戊环-2-氧化 物与异丙胺的摩尔比为l : 10 100，反应时间为3 IO小时。 其中，在c)步骤中，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、l，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰 胺、甲苯、二氧六环、或二甲基亚砜。在c)步骤中，反应完毕浓縮、碱液溶解、萃取、干燥、重 结晶，所述碱液为0. 5 2摩尔浓度的氢氧化钠溶液、0. 5 2摩尔浓度的氢氧化钾溶液、 0. 5 3摩尔浓度的碳酸钠溶液、或0. 5 3摩尔浓度饱和碳酸氢钠溶液。在c)步骤中，所 述重结晶所用的溶剂为正己烷、水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酉旨、环己烷、 甲苯、或四氯化碳。 总之，本发明总的合成线路如下所示
2 3 其中 a)将愈创木酚溶于有机溶剂中，与氢氧化钠和(R)_3-氯_1，2_丙二醇的摩尔比 为l : 1. 1 2. 0 : 0. 8 4，在相转移催化剂存在下，于50 85t:反应3 IO小时，趁 热过滤，重结晶得(R)-愈创甘油醚。 b)将(R)-愈创甘油醚溶于二氯甲烷中，与氯化亚砜的摩尔比为1 : 1.0 1.5， 于-15 5t:滴加氯化亚砜，滴毕，-10 25t:反应0. 5 5小时，萃取，干燥，浓縮得浅黄 色液体(S) -4-邻甲氧苯氧甲基-1 ， 3， 2- 二氧硫戊环-2-氧化物。 c) (S)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺以1 : 10 100摩尔比溶于有机溶剂中，50 9(TC反应3 10小时，浓縮、碱液溶解、萃取、干燥、重结 晶得白色固体(R)-l-异丙胺基-3-邻甲氧苯氧基-2-丙醇。
本发明与背景技术相比具有的有益效果是 1)手性Salen-Co111催化剂催化水解动力学拆分末端环氧氯化物技术的应用，可 以方便、经济地得到高光学纯度的末端环氧化物和二醇。(R)-3-氯-l，2-丙二醇已经成为 一种廉价、易得的化工原料。 2)文献(Russian Chemical Bulletin, International Edition 53 :1)矛艮道部分 3-芳氧基-l，2-丙二醇具有自我拆分的能力。而我们通过实验结果证明，(R)-愈创甘油 醚的光学纯度可以通过重结晶的方法得以提高。(R)-愈创甘油醚与氯化亚砜反应成环，生 成亚硫酸酯后，再与异丙胺縮合生成(R)-莫普洛尔，既可以有效地保持(R)-3-邻甲氧苯氧
6基-1， 2-丙二醇的构型，又减少了由于2-羟基取代和双羟基取代所产生的副产物，故该方 法目标产物的光学纯度和收率都较高。 3)该方法反应条件温和，操作简单，周期短，有较好的工业化应用前景。
具体实施例方式
以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的 技术方案，并非限定本发明。 实施例1 : (R)-莫普洛尔[化合物3或式(I)]的制备 (1)制备化合物l或式(ni)[(R)-3-邻甲氧苯氧基-l，2-丙二醇] 将愈创木酚(29. 8， 0. 24mol)溶于240mL无水乙醇中，室温下分批加入氢氧
化钠(10. 7g， 0. 27mol)，再加入相转移催化剂四丁基溴化铵(0. 32g， 1. 0,1)，滴加
(R) _3-氯-1， 2-丙二醇(23. 3g， 0. 21mol)，滴毕，70 73°C反应5小时，反应完毕，趁热过
滤，滤液减压浓縮，石油醚重结晶得白色固体(R)-愈创甘油醚33. 2g，收率80. 1%，实验数
据如下 mp 97-99°C ， [ a ] D20 = -9. 5 (c l.O，MeOH) "HNMR (400MHZ, CDC13): S 3. 77-3. 83 (m， 2H， CH2) ， 3. 86 (s， 3H， CH3) ， 4. 06—4. 09 (m， 2H， CH2) ， 4. 16—4. 20 (m， 1H， CH)， 6. 89-7. 01(m，4H， Ar). ;IR(KBr)cm—1:3242,2941,2837，1595，1510，1456，1377，1329，1257， 1128，1043，1022，993，837，744;CI-MS :198(M+)。 (2)制备化合物2或式(IV)[(S)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧 化物] 将化合物1 (9. 9g，0. 05mol)溶于100mL 二氯甲烷中，控温_5 (TC滴加氯化亚砜 (6. 5g，0. 055mol)和10mL 二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温0 5"反应约2小时，反应完 毕后，缓慢加入80mL水，分层，二氯甲烷(50mLX3)萃取，合并有机层，水(60mLX2)洗有机 层，无水Na2S04干燥，过滤，减压浓縮得浅黄色液体(S) -4-邻甲氧苯氧甲基-1 ， 3， 2- 二氧硫 戊环-2-氧化物11.5g，收率94. 2%，实验数据如下 气相色谱含量97. 8% (分析条件为柱长30m，直径0. 25mm的AT SE-30毛细 管柱；氢火焰检测；柱温25(TC，监测器温度28(TC ;载气为^，流速30ml/min，氢气流速 1.5ml/min) ; [ a ]D20 =-42. 3 (c 1.0，CHC12);丄HNMR(400MHz， CDC13) S (ppm) ,HNMR(400MHZ， CDC13) S 3. 85 (s， 3H， OCH3) ， 3. 99—4. 19 (m， 1. 14H， CH2OAr (trans)) ;4. 25—4. 46 (m， 0. 86H， CH2OAr(cis)) ;4. 53—4. 59， 4. 68—4. 71， 4. 79—4. 85 (all m， totally 2H， CH2OS (cis， trans)); 4. 90-4. 95(m，0. 32H， CHOS(cis)) ;5. 23—5. 32 (m， 0. 68H， CHOS (trans)) ;6. 89—7. 05 (m， 4H， Ar)。 (3)制备化合物3或式(I) [ (R) _莫普洛尔] 将化合物2(2. 44g，0. Olmol)和异丙胺(17mL，0. 20mol)溶于34mL DMF中，60 70°C反应8小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收DMF，加入60mL 1M的NaOH溶液 溶解，乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有机层，无水N S04干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，正 己烷重结晶得白色固体(R)-莫普洛尔1.96g，收率82.0X，实验数据如下
mp 78-80 °C ;[a]D2。 = +5. 6 (c 5.0， EtOH) 一HNMR(400MHZ， CDC13) Sl.ll(d， 3H， CH3) ，1.12 (d， 3H， CH3) ， 2. 77—2. 93 (m， 3H， CH20， NCH) ， 3. 85 (S， 3H， OCH3) ， 3. 99—4. 08 (m，3H， CH20， CH) ， 6. 88 (m， 4H， ArH). 13CNMR (100. 6MHZ， CDC13) : S 22. 95 (CH3) ， 22. 99 (CH3)， 48. 90 (CH2N) ， 49. 31 (CHN) ， 55. 80 (0CH3) ， 68. 34 (CH) ， 72. 94 (0CH2) ，111.9 (C3Ar) ， 114. 8 (C5Ar)， 121. 1 (C4Ar) ， 121. 9 (C5Ar) ， 148. 2 (C、) ， 149. 8 (C2Ar). 。 IR(KBr， ) ， u /cm—1 :3468， 3342， 3278,2966,2933，1602，1593，1507，1455，1380，1332，1256，1228，1128，1027,738 ;CI-MS : 239(M+l)。
实施例2 : (1)制备化合物l或式(ni)[(R)-3-邻甲氧苯氧基-l，2-丙二醇]
将愈创木酚(14. 9g，0. 12mol)溶于120mL无水甲醇中，室温下分批加入氢氧 化钠(8.0g，0. 2mol)，再加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(0. 24g，1.0mmol)，滴加 (R)-3-氯-1，2-丙二醇(23. 3g，0. 21mol)，滴毕，55 6(TC反应8小时，反应完毕，趁 热过滤，滤液减压浓縮，甲苯重结晶得白色固体(R)-愈创甘油醚19. 2g，收率81.6X， mp97-99。C， [ a ]D20 =-9. 4(c 1. 0， MeOH) (2)制备化合物2或式(IV)[(S)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧 化物] 将化合物1 (9. 9g，0. 05mol)溶于100mL 二氯甲烷中，控温_5 (TC滴加氯化亚砜 (6. 5g，0. 055mol)和10mL 二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温5 l(TC反应约2小时，反应完 毕后，缓慢加入80mL水，分层，二氯甲烷(50mLX3)萃取，合并有机层，水(60mLX2)洗有机 层，无水Na2S04干燥，过滤，减压浓縮得浅黄色液体(S) -4-邻甲氧苯氧甲基-1， 3， 2- 二氧 硫戊环-2-氧化物11.7g，收率95.9X，气相色谱仪含量:97.5%， [a]D20 = -42. 3 (c 1.0， CHC12); (3)制备化合物3或式(I) [ (R) _莫普洛尔] 将化合物2(2. 44g，0. Olmol)和异丙胺(85mL， 1. OOmol)溶于34mL乙腈中，50 6(TC反应10小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收乙腈，加入60mL 2M的NaOH溶 液溶解，乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有机层，无水化2504干燥，过滤，滤液减压浓縮至干， 石油醚重结晶得白色固体(R)-莫普洛尔2.01g，收率84. l%，mp 78_80°C; [ a ]D20 =+5. 6 (c 5. O，EtOH);
实施例3 : (1)制备化合物l或式(ni)[(R)-3-邻甲氧苯氧基-l，2-丙二醇]
将愈创木酚(12.4g，0. lmol)溶于240mL异丙醇中，室温下分批加入氢氧化钠 (6. Og，O. 15mol)，再加入相转移催化剂四丁基溴化铵(0. 16g，0. 5mmol)，滴加(R)-3-氯-l， 2-丙二醇(44. 3g，0. 4mol)，滴毕，80 85 °C反应4小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压 浓縮，环己烷重结晶得白色固体(R)-愈创甘油醚17.3g，收率87.3X， mp97-99°C， [a]D2° =-9. 4(c 1. 0， MeOH) (2)制备化合物2或式(IV)[(S)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧 化物] 将化合物1(10. Og，O. 05mol)溶于lOOmL 二氯甲烷中，控温_5 (TC滴加氯化亚砜 (6. 5g， 0. 055mol)和10mL 二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温20 25"反应约0. 5小时，反应 完毕后，缓慢加入80mL水，分层，二氯甲烷(50mLX3)萃取，合并有机层，水(60mLX2)洗有 机层，无水Na2S04干燥，过滤，减压浓縮得浅黄色液体(S) -4-邻甲氧苯氧甲基-1 ， 3， 2- 二氧硫戊环-2-氧化物10. 5g，收率86. 1%，气相色谱仪含量97.3%， [a]D20 = -42. 3 (c 1.0， CHC12); (3)制备化合物3或式(I) [ (R) _莫普洛尔] 将化合物2(2. 44g，0. Olmol)和异丙胺(51mL，0. 60mol)溶于50mL DMS0中，80 9(TC反应3小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收匿S0，加入60mL 1. 5M的K0H溶 液溶解，乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有机层，无水化2504干燥，过滤，滤液减压浓縮至干， 环己烷重结晶得白色固体(R)-莫普洛尔1. 90g，收率79. 5%，mp 78-80°C; [ a ]D2° =+5. 5 (c 5. 0， EtOH)。
实施例4 : (1)制备化合物l或式(ni)[(R)-3-邻甲氧苯氧基-l，2-丙二醇]
将愈创木酚(12.4g，0. lmol)溶于240mL异丙醇中，室温下分批加入氢氧化钠 (4.0g，0. lmol)，再加入相转移催化剂四丁基溴化铵(0. 16g，0. 5mmol)，滴加(R)-3-氯-l， 2_丙二醇(22. lg，O. 2mol)，滴毕，60 65 °C反应6小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压 浓縮，环己烷重结晶得白色固体(R)-愈创甘油醚16.2g，收率81.6X， mp97-99°C， [a]D2° =-9. 4(c 1. 0， MeOH) (2)制备化合物2或式(IV)[(S)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧 化物] 将化合物1(10. Og，O. 05mol)溶于lOOmL 二氯甲烷中，控温_5 (TC滴加氯化亚 砜(8. 86g， 0. 075mol)和10mL 二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温20 25。C反应约0. 5小时， 反应完毕后，缓慢加入80mL水，分层，二氯甲烷(50mLX3)萃取，合并有机层，水(60mLX2) 洗有机层，无水Na2S04干燥，过滤，减压浓縮得浅黄色液体(S) -4-邻甲氧苯氧甲基-1， 3， 2-二氧硫戊环-2-氧化物10. lg，收率82.8X，气相色谱仪含量97.3%， [a]D2° = -42.3(c 1. 0， CHC12); (3)制备化合物3或式(I) [ (R) _莫普洛尔] 将化合物2(2. 44g，0. Olmol)和异丙胺(7. 5mL，0. lOmol)溶于50mL DMS0中，80 9(TC反应3小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收DMSO，加入100mL 2M的Na2C03 溶液溶解，乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有机层，无水化2504干燥，过滤，滤液减压浓縮至 干，环己烷重结晶得白色固体(R)-莫普洛尔1.72g，收率71.9X， mp 78-80°C ;[a]D2° = +5. 5(c 5. 0， EtOH)。 需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式
意在证明本发明所提供技术方案的 实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理 内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。
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权利要求
一种式(I)所示的(R)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤a)将溶于有机溶剂的式(II)所示的愈创木酚、氢氧化钠和(R)-3-氯-1，2-丙二醇在相转移催化剂存在下，于50～85℃温度下反应得到式(III)所示的(R)-愈创甘油醚，反应方程式如下所示b)将溶于二氯甲烷的(R)-愈创甘油醚于-15～5℃温度下滴加氯化亚砜，滴加完毕，在-10～25℃温度下反应，得到式(IV)所示的(S)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物，反应方程式如下所示c)将(S)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺溶于有机溶剂中，于50～90℃温度下得到式(I)所示的(R)-1-异丙胺基-3-邻甲氧苯氧基-2-丙醇，反应方程式如下所示F2008101883745C0000011.tif,F2008101883745C0000012.tif,F2008101883745C0000021.tif
2. 如权利要求l所述的(R)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在a)步骤中，愈创木 酚、氢氧化钠和(R)-3-氯-l，2-丙二醇的摩尔比为1 : 1. 1 2. 0 : 0. 8 4，反应时间为 3 10小时。
3. 根据权利要求1、2或3所述的(R)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在a)步骤 中，所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、N， N-二甲基甲酰胺、或叔丁醇。
4. 根据权利要求3所述的(R)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在a)步骤中，所述 相转移催化剂为节基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、或四丁基硫酸氢铵。
5. 根据权利要求4所述的(R)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在a)步骤中，反应 完毕趁热过滤、浓縮、重结晶，所述重结晶所用的溶剂为水、甲苯、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲 烷、石油醚、乙酸乙酯、环己烷、和四氯化碳中的一种或两种。
6. 根据权利要求l所述的(R)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在b)步骤中， (R)-愈创甘油醚与氯化亚砜的摩尔比为1 : 1.0 1.5，反应时间为0. 5 5小时。
7. 根据权利要求l所述的(R)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在c)步骤中， (S)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺的摩尔比为1 : 10 100，反应时间为3 10小时。
8. 根据权利要求1或8所述的(R)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在c)步骤中， 所述有机溶剂为乙腈、乙醇、1，2-二氯乙烷、N， N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环、或二甲基 亚砜。
9. 根据权利要求8所述的(R)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在c)步骤中，反应 完毕浓縮、碱液溶解、萃取、干燥、重结晶，所述碱液为0. 5 2摩尔浓度的氢氧化钠溶液、 0. 5 2摩尔浓度的氢氧化钾溶液、0. 5 3摩尔浓度的碳酸钠溶液、或0. 5 3摩尔浓度 饱和碳酸氢钠溶液。
10. 根据权利要求9所述的(R)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在c)步骤中，所述 重结晶所用的溶剂为正己烷、水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酉旨、环己烷、甲 苯、或四氯化碳。
全文摘要
本发明公开了一种(R)-莫普洛尔的合成方法。该方法以高光学纯度的(R)-3-氯-1，2-丙二醇为原料，经水解、与愈创木酚缩合、氯化亚砜环化、异丙胺化开环得到高对映体纯的(R)-莫普洛尔。该合成方法原料廉价易得、操作简单、条件温和、周期短、产物的收率和光学纯度高，有较好的工业化应用前景。
文档编号C07C217/34GK101759576SQ20081018837
公开日2010年6月30日 申请日期2008年12月25日 优先权日2008年12月25日
发明者孙斌, 愈开新, 朱锦桃, 李忠雷, 王朝阳, 王燕, 陈小丽 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂