专利名称：改进的β－胡萝卜素合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及维生素的制备，具体地说是一种利用偶联反应得到β-胡萝卜素的方法。
背景技术：
β-胡萝卜素是维生素A类中重要的药品，其市场前景非常好。由维生素A醇或其衍生物通过与三苯基膦反应得到的有机膦盐是制备β-胡萝卜素的重要中间体，它可以进一步与维生素A醛通过Wittig缩合反应制备β-胡萝卜素(Joachim Buddrus，et al.，USP.3,634,518，Process for Preparing Alkylidene Phosphoranes，[P]1972；Badische Anlin & Soda-FabrikAktiengesellschaft，DE 974，890，Production of Compounds of the Axerophthylidene Series，[P]1964)。也可以进行两分子有机膦盐之间的缩合反应制备β-胡萝卜素(Bernhard Schulz，etal.，USP.4,105,855，Manufacture of Symmetrical Carotenoids，[P]1978) 由于β-胡萝卜素的对称结构，在两分子有机膦盐之间进行缩合偶联反应制备的方法显得更为简洁。
在Bernhard Schulz等人的方法中，先制得维生素A三苯基膦盐的甲醇-水溶液，用正庚烷萃取除去低极性杂质后，先低于30℃减压蒸除甲醇，然后用30％的双氧水进行两分子有机膦盐之间的偶联反应，反应好之后先过滤得到产物β-胡萝卜素粗品和副产物的混合物，再对此固体混合物进行重结晶或漂洗以除去三苯氧膦。此反应存在以下缺点双氧水价格较贵，生产成本高；双氧水的浓度为30％，反应时容易分解造成爆炸等危险后果，工业生产很不安全；由于在偶联反应前已蒸除了甲醇(即有机溶剂)，在反应后处理过程中，过滤时三苯氧膦跟随β-胡萝卜素粗品一起析出，需进行重结晶或漂洗以除去β-胡萝卜素粗品中的三苯氧膦，这样会降低β-胡萝卜素的纯度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种用次氯酸盐作氧化剂通过偶联反应来制备β-胡萝卜素的方法，以提高生产安全性，降低生产成本；本发明的进一步目的是提高β-胡萝卜素的纯度。
为此，本发明采用如下的技术方案改进的β-胡萝卜素合成工艺，其特征在于由维生素A衍生物与三苯基膦反应得到的有机膦盐，在次氯酸盐存在下，进行偶联反应后得到β-胡萝卜素，该反应体系中含有水和与水混溶的有机溶剂。本发明的偶联反应在氧化剂次氯酸盐存在下进行，避免了传统工艺中使用双氧水发生爆炸事故，提高了反应安全性，降低了生产成本。
进一步的技术方案，反应的后处理过程如下偶联反应后得到的混合液直接过滤，得到β-胡萝卜素粗品，接着进行重结晶或在溶剂中加热进行各种顺式混合物向全反式结构的重排处理；用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯对偶联反应后得到的混合液进行萃取，萃取液浓缩蒸出溶剂后进一步进行重结晶或在溶剂中加热进行各种顺式混合物向全反式结构的重排处理。本发明采用上述的二种后处理方法，在偶联反应前没有蒸除甲醇等有机溶剂，将有机溶剂一直保留至后处理过程中，将反应得到的混合液直接过滤或利用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，都可得到不含三苯氧膦的β-胡萝卜素粗品，将反应副产物三苯氧膦和无机盐等留在滤液中，简化了后处理过程，提高了β-胡萝卜素的纯度。
所述的β-胡萝卜素合成工艺，所述的有机溶剂为低级醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任二种以上的混合物，其与水的比例为5～95∶95～5，优选50～80∶50～20。
所述的β-胡萝卜素合成工艺，所述的次氯酸盐为次氯酸钠或次氯酸钙，次氯酸钙的有效氯含量高于次氯酸钠。
所述的β-胡萝卜素合成工艺，所述的维生素A衍生物为维生素A醇、维生素A乙酸酯或两者的混合物，也可为制备纯品维生素A醇或维生素A乙酸酯后所得到的结晶母液。结晶母液中含有多种顺反异构体，用其作原料时可省去部分产物的重排处理过程，且变废为宝(以前结晶母液大都作废料处理或作燃料使用)。
所述的β-胡萝卜素合成工艺，所述的反应温度在-20℃到30℃，优选在0℃到10℃之间，反应时间在半小时到20小时之间。
本发明在次氯酸盐氧化剂存在下进行偶联反应，具有以下有益效果反应安全性高，生产成本低；后处理过程中可得到不含三苯氧膦的β-胡萝卜素粗品，将反应副产物三苯氧膦和无机盐等留在滤液中，简化了后处理过程，提高了β-胡萝卜素的纯度。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施例方式
实施例中使用的分析仪器与设备安捷伦公司的Agilent 1100series高效液相色谱仪；UNIC UV-4802型紫外可见分光光度计实施例1维生素A三苯基膦盐的制备1000毫升三口瓶中放50克维生素A乙酸酯(浅黄晶体，280万IU，0.147摩尔)，39克三苯基膦(0.149摩尔)和500毫升甲醇，搅拌下冰水浴冷却到10℃，维持15℃以下慢慢滴入15克浓硫酸，约1个小时加完，之后继续保温搅拌12小时，反应液变为橙色透明液。加入80克去离子水，用每次100毫升正己烷萃取两次，下层即为VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液。
实施例2偶联反应制备β-胡萝卜素将实施例1中得到的VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液放于1000毫升四口瓶中，冰盐浴冷到0℃，维持5℃以下滴加含10％有效氯的次氯酸钠水溶液150克，同时还滴加饱和碳酸钠水溶液以确保反应结束后pH值在8-10之间，约1小时加完，保温继续搅拌1小时。
过滤，得到红色细粉状粗品β-胡萝卜素58克，真空烘干后重50.2克，用紫外可见分光光度计进行含量检测为65％。将此粗品氮气保护下于正庚烷中回流12小时后冷却，过滤，烘干得深红色结晶30克，含量98.2％，总收率38.1％。
实施例3用VA结晶母液制备β-胡萝卜素用110克含量为130万IU的VA结晶母液(液相色谱分析全反式VA乙酸酯42％；13-顺式VA乙酸酯40％，反式VA醇13％)代替实施例1中的维生素A乙酸酯，其它条件相同，制得VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液。再按照实施例2中的条件进行偶联反应，得含量96.7％的β-胡萝卜素精品28.9克，总收率36.7％。
实施例4用次氯酸钙进行偶联反应制备β-胡萝卜素VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液按实施例1的方法和配比制备，偶联反应条件与实施例2相同，只是将含10％有效氯的次氯酸钠水溶液换为含30％有效氯的次氯酸钙固体，分批加入。反应结束后先减压低于40℃回收干甲醇，然后向残留物加入400毫升水和300毫升氯仿，搅拌将固体全部溶解后分层，有机层水洗后回收氯仿，再加入200毫升甲醇加热使三苯氧膦溶解，冷却、过滤，滤饼用甲醇洗，烘干得深红色结晶35克，含量98.5％，总收率44.4％。
实施例5偶联反应制备β-胡萝卜素VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液按实施例1中所述制备，放于1000毫升四口瓶中，水浴冷到20℃，维持25℃以下滴加含10％有效氯的次氯酸钠水溶液150克，同时还滴加饱和碳酸钠水溶液以确保反应结束后pH值在8-10之间，约1小时加完，保温继续搅拌1小时。
过滤，得到红色细粉状粗品β-胡萝卜素38克，真空烘干后重34.2克，用紫外可见分光光度计进行含量检测为75％。将此粗品氮气保护下于正庚烷中回流12小时后冷却，过滤，烘干得深红色结晶25克，含量97.3％，总收率31.5％。
实施例6偶联反应制备β-胡萝卜素其它条件同实施例5，只是反应温度在30-35℃下进行，得到产物β-胡萝卜素15克，紫外可见分光光度计进行含量检测为85.5％，收率16.6％。
实施例7用VA结晶母液偶联反应制备β-胡萝卜素用110克含量为130万IU的VA结晶母液(液相色谱分析全反式VA乙酸酯42％；13-顺式VA乙酸酯40％，反式VA醇13％)代替实施例1中的维生素A乙酸酯，其它条件相同，制得VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液。将盐水溶液放于1000毫升四口瓶中，水浴冷到20℃，维持25℃以下滴加含10％有效氯的次氯酸钠水溶液150克，同时还滴加饱和碳酸钠水溶液以确保反应结束后pH值在8-10之间，约1小时加完，保温继续搅拌1小时。
反应结束后先减压低于40℃回收干甲醇，然后向残留物加入400毫升水和300毫升氯仿，搅拌将固体全部溶解后分层，有机层水洗后回收氯仿，再向残留物加入200毫升甲醇加热使三苯氧膦溶解，冷却、过滤，滤饼用甲醇洗，烘干得深红色结晶26克，含量97.5％，总收率32.6％。
实施例8用VA结晶母液偶联反应制备β-胡萝卜素其它条件同实施例7，只是反应温度在-5℃-0℃下进行，得到产物β-胡萝卜素31克，紫外可见分光光度计进行含量检测为89.5％，收率36.1％。
权利要求
1.改进的β-胡萝卜素合成工艺，其特征在于由维生素A衍生物与三苯基膦反应得到的有机膦盐，在次氯酸盐存在下，进行偶联反应后得到β-胡萝卜素，该反应体系中含有水和与水混溶的有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的改进的β-胡萝卜素合成工艺，其特征在于反应的后处理过程如下偶联反应后得到的混合液直接过滤，得到β-胡萝卜素粗品，接着进行重结晶或在溶剂中加热进行各种顺式混合物向全反式结构的重排处理。
3.根据权利要求1所述的改进的β-胡萝卜素合成工艺，其特征在于反应的后处理过程如下用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯对偶联反应后得到的混合液进行萃取，萃取液浓缩蒸出溶剂后进一步进行重结晶或在溶剂中加热进行各种顺式混合物向全反式结构的重排处理。
4.根据权利要求2或3所述的改进的β-胡萝卜素合成工艺，其特征在于所述的有机溶剂为低级醇，其与水的比例为5～95∶95～5。
5.根据权利要求4所述的改进的β-胡萝卜素合成工艺，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任二种以上的混合物，其与水的比例为50～80∶50～20。
6.根据权利要求4所述的改进的β-胡萝卜素合成工艺，其特征在于所述的次氯酸盐为次氯酸钠或次氯酸钙。
7.根据权利要求6所述的改进的β-胡萝卜素合成工艺，其特征在于所述的维生素A衍生物为维生素A醇、维生素A乙酸酯或两者的混合物，也可为制备纯品维生素A醇或维生素A乙酸酯后所得到的结晶母液。
8.根据权利要求7所述的改进的β-胡萝卜素合成工艺，其特征在于所述的反应温度在-20℃到30℃，反应时间在半小时到20小时之间。
9.根据权利要求8所述的改进的β-胡萝卜素合成工艺，其特征在于所述的反应温度在0℃到10℃之间。
全文摘要
本发明是一种利用偶联反应得到β－胡萝卜素的方法。现有方法中，用30％的双氧水进行两分子有机膦盐之间的偶联反应，双氧水价格较贵，生产成本高；反应时容易分解造成爆炸等危险后果，工业生产很不安全。本发明由维生素A衍生物与三苯基膦反应得到的有机膦盐，在次氯酸盐存在下，进行偶联反应后得到β－胡萝卜素，该反应体系中含有水和与水混溶的有机溶剂。本发明的偶联反应在氧化剂次氯酸盐存在下进行，避免了传统工艺中使用双氧水发生爆炸事故，提高了反应安全性，降低了生产成本。
文档编号C07C403/00GK101041631SQ20061005001
公开日2007年9月26日 申请日期2006年3月24日 优先权日2006年3月24日
发明者马文鑫, 沈润溥, 徐国兴, 沈华良, 胡四平 申请人:浙江医药股份有限公司维生素厂, 绍兴文理学院