专利名称：制备类胡萝卜素组合物的方法
技术领域：
本发明涉及物质粉末的制备方法，其中所述粉末物质颗粒的平均大小为0.1-0.5μm。具体地说，本发明涉及制备含10-25％重量类胡萝卜素颗粒的固体类胡萝卜素粉末的方法，其中在所述粉末中所述类胡萝卜素颗粒的平均大小为0.1-0.5μm。
β-胡萝卜素以及其它类胡萝卜素如番茄红素、胭脂树橙、玉米黄质、隐黄质、叶黄素、鸡油菌黄质、虾青素、β-阿朴-8′-胡萝卜醛(carotenal)、β-阿朴-12′-胡萝卜醛、以及这些化合物含羟基和羧基的酯(如低级烷基酯，优选甲基酯和乙基酯)作为食品着色剂或作为食品添加剂的重要用途已被人们所认识。最近，已有报导β-胡萝卜素可以有效预防癌症。
但是，类胡萝卜素是不溶于水的物质，熔点高，而且对热和氧化作用敏感。类胡萝卜素的这些特性特别不利于含水介质的着色。这是由于其水不可溶性，因而要达到均一或充分强的着色效果是极其困难的。
对于β-胡萝卜素(BC)来说，这些特性，特别是水不可溶性，使其在含所述类胡萝卜素的药物剂型(如片剂，胶囊等)中只有极其有限的生物有效性。此外，由于β-胡萝卜素晶体只能极少可被吸收或只能赋予极差的着色效果，所以上述这些性能也妨碍它直接用于含水食品着色、作为食品添加剂、或作为维生素A的原料。
从文献中可以了解用于制备水可分散的类胡萝卜素组合物的各种方法，但这些方法都有某些缺陷。例如从德国专利1211911中已知通过溶解类胡萝卜素，将所得的溶液乳化成保护性胶体的水溶液，随后从所述乳液中除去溶剂，就可以制备类胡萝卜素组合物。该方法的缺点在于氯化烃是其优选的溶剂，但要从乳液中去除会产生环境污染，因而从商业角度来看，这种方法是极其昂贵的。此外，从欧洲专利65193中已知，通过在50-200℃，在少于10秒的时间内，将类胡萝卜素溶解在非氯化的挥发性水可混溶的有机溶剂中，从与胶体溶液昆合而得到的溶液中沉淀胶体分散形式的类胡萝卜素，然后除去溶剂，就可以制备类胡萝卜素组合物。在此也有必需除去有机溶剂的问题，这在工业规模的生产上也是相当昂贵的。
不用有机溶剂的方法也是已知的。例如，PCT申请WO 91/06292描述了在含水介质中碾磨类胡萝卜素晶体的方法。但是，尽管所得粉末的稳定性很好，但由于相对于用亚微细粒乳化技术得到的类胡萝卜素颗粒而言，其在水溶液中的着色力差，因此使得其生物有效性.也不好。其它方法，例如，美国专利2861891包括用增溶油使所需粒度降低。由于类胡萝卜素有限的可溶性，因而在对各种油的卫生条件有要求的地方，以及在需要制备更高效力的粉末时，所述增溶油的用途是有限的。即使在高温度下所述油是用类胡萝卜素超饱和的也是如此。
因此需要一种制备更高效的粉末状类胡萝卜素组合物的方法，该方法不需使用有机溶剂和/或增溶油，而且该组合物在水介质中很容易分散，此外，特别是对于β-胡萝卜素来说，该方法适用于制备活性物质有良好稳定性和生物有效性的药物剂型。
具体地说，本发明包括制备胶体分散的类胡萝卜素组合物的新方法以及由此制备的组合物本身。本发明制备的组合物根据所用的类胡萝卜素不同，不仅可用于制备各种药物剂型，而且也可用于食品的着色并作为食品添加剂。
利用本发明的方法，现在可以避免前述的缺陷并得到具有迄今为止尚未得到之特性的类胡萝卜素组合物。我们已经发现通过本发明的高温/高压(HTHP)方法可以得到效力高达25％(效力是最终组合物中类胡萝卜素的重量百分比)而且具有高着色力(并因此具有相对高的生物有效性)的类胡萝卜素粉末，而不需增溶油或有机溶剂。所得的粉末在片剂应用中有极好的稳定性(适用期)和生物有效性。
本发明优选的方法包括将类胡萝卜素(例如β-胡萝卜素)和保护性胶体的含水悬浮液通过加热使该类胡萝卜素熔化，加热温度为180℃-250℃，优选为180℃-225℃，更优选为185℃-195℃，然后在96.6-2759巴(1400-40000psi)，优选96.6-1034.5巴(1400-15000psi)，更优选为137.9-689.7巴(2000-10000psi)的压力下使含该熔化的类胡萝卜素悬浮液均化，以得到乳液，然后干燥乳液得到类胡萝卜素粉末。
图1是用本发明HTHP方法处理类胡萝卜素晶体的流程图，其中所标号码的含义为1搅拌容器2或M 混合容器3高压泵4热交换器5匀化装置6热交换器7收集容器8搅拌容器9干燥塔类胡萝卜素晶体在热交换器中的停留时间设定为＜60秒以熔化类胡萝卜素晶体。
图2是用本发明HTHP方法加工类胡萝卜素晶体的流程图，其中的符号为M合器1悬浮容器2晶体悬浮液磨3高压泵4一级热交换泵5二级热交换泵6均化装置7补充基质容器8泵9静态联机混合器10 热交换器11 阀12 干燥塔所述方法设计有串联的一级热交换器和一个较小的二级热交换器，类胡萝卜素晶体在该两个热交换器中的停留时间分别为＜30和＜3秒。
本发明包括新的高温/高压(HTHP)方法，所述方法能够生产具有极好的片剂稳定性和生物有效性的高效(高达25％重量)类胡萝卜素粉末(该粉末颗粒本身称为“小珠”)，而不需要类胡萝卜素增溶油或有机溶剂，但不排除其使用。所述小珠可含有保护性胶体基质，如明胶，使类胡萝卜素分散在其中。优选所述基质也可含有增塑剂，如糖。本发明方法提供的类胡萝卜素小珠，在小珠基质中类胡萝卜素颗粒的平均颗粒大小为0.1-0.5μm，用常规的激光扫描仪，如Malvern Zetasizer(Malvem Instrments Inc.，Southborougy，MA，U.S.A)测量。
本发明方法包括将一种含水“给料”悬浮液中的类胡萝卜素熔化，该悬浮液含有类胡萝卜素、表面活性剂以及可含或不含保护性胶体，加热温度为180℃-250℃，优选180℃-225℃，更优选185℃-195℃；然后在96.6-2759巴(1400-40000psi)，优选96.6-1034.5巴(1400-15000psi)，更优选137.9-689.7巴(2000-10000psi)的压力下使含熔化的类胡萝卜素的悬浮液均化，以得到类胡萝卜素乳液；干燥乳液以得到最终的组合物，类胡萝卜素粉末。
根据本发明，优选的是在加含水“补充基质”使类胡萝卜素乳液均化后，立即冷却该类胡萝卜素乳液。所述补充基质包含增塑剂，在最终的组合物中还可含其它保护性胶体、抗氧化剂、微生物防腐剂等。在补充基质中的增塑剂还有避免高温变质的作用，例如，carmelization和形成美拉德产物。
用于本发明方法的优选化合物是类胡萝卜素。类胡萝卜素的实例是β-胡萝卜素、番茄红素、胭脂树橙、玉米黄质、隐黄质、叶黄素，鸡油菌黄质、虾青素、β-阿朴-8′-胡萝卜醛、β-阿朴-12′胡萝卜醛、脱氢红盘菌黄质、以及这些化合物含羟基和羧基的酯(如低级烷基酯，优选甲基酯和乙基酯)。用于本发明方法特别优选的化合物是β-胡萝卜素。尽管所述的请求保护的方法是处理类胡萝卜素，特别是β-胡萝卜素，但本领域专业人员可以将该公开的方法用于有相似物理化学特性的其它化合物，仅仅在处理条件上有一些常规的改变。所说其它化合物的实例是药物和脂溶性维生素，特别是维生素A和其衍生物，以及聚不饱和脂肪酸和其衍生物。
能够在本发明方法的温度和压力条件下操作的任何常规均化装置均可以用于实施本发明的方法。所述常规均化装置的实例是Ranie high PressureHomogemzer(APV Corp.，Wilington，MA.U.S.A)。
实施本发明方法的优先均化装置是美国专利4533254和4908154中公开的那些。
特别优选的均化器是由Micorfluidices Corp.，Newton，MA，U.S.A制造的，商品名为MicrofluidizerR的美国专利4533254的装置。按在前述专利中的描述，可以再循环均化装置中的含水悬浮液以降低分散的类胡萝卜素小滴大小和/或使其大小更均匀。
含水给料悬浮液中类胡萝卜素的浓度取决于所用的类胡萝卜素和最终产物的所需用途。含水给料悬浮液中类胡萝卜素的浓度能得到10-25％最终组合物重量的是优选的。
类胡萝卜素给料悬浮液也可含有表面活性剂。在本发明中可以用任何常规的表面活性剂，这是本领域专业人员熟知的，如山梨醇衍生物，单硬脂酸甘油酯，柠檬酸酯和抗坏血酸6-棕榈酸酯等。表面活性剂的量通常为最终组合物重量的0.1-6.0％，优选2-4％重。优选的表面活性剂为抗坏血酸棕榈酸酯(也可作为抗氧化剂)，而且当类胡萝卜素的给料悬浮液的pH为6.5-7.5时，是特别优选的。
除类胡萝卜素或两种或多种类胡萝卜素的混合物，以及表面活性剂外，含水给料悬浮液优选含有5-75％最终组合物重的保护性胶体。本发明可以使用任何常规的保护性胶体，如本领域专业人员熟知的阿拉伯胶，明胶，牛奶和植物蛋白质，淀粉和淀粉衍生物等。优选的保护性胶体是来自鱼或哺乳动物的明胶，白化度为0-300的明胶。
在给料悬浮液中不必含有全部的保护性胶体。其中一部分可在均化步骤后作为补充基质的一部分加入，优选在均化后立即加到含水悬浮液中使其冷却。给料悬浮液中保护性胶体的量为最终组合物中总保护性胶体的约10-30％重量，优选20％重量。保护性胶体在给料悬浮液和补充基质之间的优选分配比例为1∶1-1∶9，更优选1∶5到1∶5。
由于类胡萝卜素易氧化，所以要在惰性气体(如氮气)下完成类胡萝卜素的制备，所述悬浮液还可含有常用的抗氧化利。β-胡萝卜素的优选抗氧化剂是1-8％重量的抗坏血酸棕榈酸酯(优选2-4％重量)和0.5-4％重量的dl-α维生素E(优选1-2％重量)、所有的均是以含10-25％重量β-胡萝卜素的最终组合物为基础的。在本发明方法中有用的其它抗氧化剂是本领域专业人员熟知的 实例是棓酸丙酯，丁基化羟基茴香醚(BHT)和丁基化的羟基甲笨(BHA)。所述悬浮液还可含有常用量的任何常规抗微生物防腐剂，如山梨酸酯，对羟基笨甲酸酯，苯甲酸等。
将给料悬浮液中的类胡萝卜素熔化并将给料悬浮液均化后，所得的乳液中优选再加含剩余保护性胶体(如果有的话)和增塑剂来作进一步处理，以便干燥后得到最终所需的组合物。在本发明中可以使用本领域专业人员已知的任何常规增塑剂，例如糖醇，甘油等。优选的增塑剂是蔗糖。当明胶为保护性胶体时，在最终组合物中明胶与增塑剂的比例为5∶1到1∶5，优选2∶1到1∶2。
用本领域专业人员已知的任何常规方法如喷雾干燥、流化喷雾干燥或小珠技术，如本领域已知的油悬浮液或淀粉捕集方法可以将得到的类胡萝卜素乳液转变成干燥、稳定的粉末。将乳液转变成干燥粉末的优选方法是淀粉捕集小珠技术，如在美国专利2756177中描述的。
下面将就本发明使用的优选化合物β-胡萝卜素(BC)作进一步的描述。这只是举例说明本发明。而不是为了限制本发明的范围。
根据本发明，含水BC给料悬浮液在压力(压力至少足以防止水沸)下按足以在约1-60秒(优选1-30秒)内熔化BC的条件加热，然后立即在均化器中均化。优选的是含水BC悬浮液先加压，然后加热。在处理BC悬浮液前，制备该BC悬浮液时，优选首先用水平衡所述系统，达到所需的温度和压力。稀释保护性胶体溶液也可以通过所述系统在BC悬浮液形成之前或形成后立即冲洗，这是作为预防性措施防止BC晶体形成而堵塞装置。
为了减少降解并控制类胡萝卜素的异构化以便得到的异构体有最佳的生物学效果，必需控制在高温下保持类胡萝卜素悬浮液的时间(“保持时间”)。这在热交换器的设计中很容易通过考虑加热表面积的大小和体积、悬浮液的通过量、所需的温度和压力以及所用的热转移介质类型来达到。高于BC熔点的温度，保持时间不超过60秒是合理的。在所述温度下保持时间不超过30秒是优选的。更优选的是，在所述温度下保持时间少于30秒，这样可以防止异构化但又可使悬浮液升到接近BC熔点的温度，随后在或高于BC熔点的温度，保持＜3秒的时间。为了使高温时对均化器中新形成的BC乳液的影响最小，就需要加入温度为25-70℃的补充基质，即保护性胶体和/或增塑剂，以便迅速冷却热乳液，然后在热交换器中进一步冷却到适宜于加工成干粉末的温度。
另外，为了使BC暴露于高温的时间能达到最少，最好是90％的BC颗粒均不超过30微米(用激光扫描测量(D[V，0.9]))。优选使用大小不超过3微米(D[V，0.9])的BC颗粒(用激光扫描测量)。当得不到不超过3微米的BC晶体颗粒时，优选是通过将较大的BC晶体碾磨而得到较小的粒度。使BC含水悬浮液重复通过球磨机(如果需要的话)，直到得到所需大小的颗粒。
可以以连续或分批方式完成整个方法。本发明方法所用的设备如图1和图2所示。
图1表示实施本发明的装置。在适宜大小的不锈钢容器(1)中，类胡萝卜素晶体(颗粒大小不超过30微米)首先通过高剪切混合(2)将其悬浮在表面活性剂水溶液中，所述溶液还含有保护性胶体、微生物防腐剂和抗氧化剂。然后将所述类胡萝卜素给料悬浮液经气动压力泵(3)加压处理，首先通过螺旋管热交换器(4)，温度通过该换热器壳程的循环热油控制，以便在短时间(＜60秒)内熔化晶体，然后在室(5)通过瞬时均化的相互作用，得到亚微细粒的类胡萝卜素乳液。然后使乳液通过第二热交换器(6)而将其冷却(60-85℃)，然后收集在适宜的容器(7)中。通过与含剩余保护性胶体(如果有的话)、增塑剂和抗氧化剂的补充基质混合而进一步处理所得的乳液以得到在干燥后有所需成分和效力的制剂。在配有高剪切混合器(8)的适宜大小的容器中同时制备“补充基质”。然后用常规淀粉捕集小珠技术(9)将所得的乳液转变成最终的干燥，稳定的类胡萝卜素粉末。
图2是用于本发明的另一实施方案。类胡萝卜素的含水给料悬浮液是在有外套的配有搅拌器的适宜大小的不锈钢容器(1)中在惰性气体下制备。所述悬浮液含表面活性剂，含或不含保护性胶体、微生物防腐剂和抗氧化剂。在球磨机(2)中碾磨所述悬浮液，直到90％的类胡萝卜素颗粒不超过3微米。然后用高压泵(3)将碾磨的悬浮液计量泵到悬浮液温度接近指定类胡萝卜素熔点的第一个热交换器(4)中，然后泵到第二个热交换器(5)中。在第二个热交换器中，类胡萝卜素完全熔化。在这两个螺旋管热交换器中停留的时间分别为＜30和＜3秒。通过调节热交换器壳程的蒸汽压力控制温度。然后使溶液通过高压均化器(6)，在此产生亚微细粒的类胡萝卜素乳液。在这些过程的同时，在配有一搅拌器(7)的有适宜尺寸带夹套的不锈钢容器中制备可含有保护性胶体，增塑剂、抗氧化剂和微生物防腐剂的含水“补充基质”，然后用泵(8)计量流量。以得到所需配方和效力的组合物。然后在静态混合器(9)中将补充基质的蒸汽和类胡萝卜素乳液，在所述混合器中，使它们在热交换器(10)中冷却前均化。然后在其通过压力控制阀(11)时，乳液的压力降到大气压，然后使用常规淀粉捕集小珠技术(12)将所得的乳液转变成干燥、稳定的最终类胡萝卜素粉末。实施例1制备20％的β-胡萝卜素粉末A.制备β-胡萝卜素给料悬浮液在适宜大小的不锈钢锅中，首先加入水，再加入下列组分，将它们混合，然后将锅放在水浴(大约70-80℃)经1-2小时使明胶水合。
g明胶(140白化度)286.4苯甲酸钠 20山梨酸 7.5对羟基苯甲酸甲酯 3.25对羟基苯甲酸丙酯 0.38抗坏血酸钠 5蒸馏水 1755将50g抗坏血酸基棕榈酸酯分批加到明胶溶液中，同时用适宜的高剪切混合器(如gifford-Wood)混合以确保均匀混合。用20％w/w的氢氧化钠溶液将混合物的pH调到7.2-7.8。在用高剪切混合器混合的同时，将50克dl-α维生素E和575克β-胡萝卜素晶体缓慢加到混合物中。90％的BC晶体颗粒大小(用Malvem Mastersizer X Particle Size Analyzer测量的)不超过30微米。控制pH，将pH再调到7.2-7.8(如果需要的话)。将β-胡萝卜素悬浮液放在水浴(70-80℃)中直到再进行处理，并在进一步处理之前再混合以确保均匀。B制备β-胡萝卜素乳液用蒸馏水平衡系统(图1)以得到所需的压力和温度。首先调节在油加热单元中循环液体的温度以确保所连方法在目标条件下操作。用MocrofluidizerRModil M110ET作为均化器给料悬浮液进口温度210℃ 215℃乳液出口温度. 60℃压力 413.8 bar(6000 psi)
平衡时，开始将给料BC悬浮液送到泵中，将β-胡萝卜素乳液收集在适宜的容器中。C.制备补充基质并加到乳液中只将步骤B中生产的一部分(2000克)β-胡萝卜素乳液用于进一步处理。用与步骤A相似的方法，制备补充基质，然后加到BC乳液中，混合后(如果需要的话)用20％ w/w的氢氧化钠溶液将pH调到6.8-7.2。
g补充基质47％w/w明胶溶液 401.6蔗糖 374.7抗坏血酸钠 66.6蒸馏水 108D.制备粉末通过喷雾到冷却的淀粉床中将所得的乳液转变成干燥的粉末，随后将所得的粉末过筛分离，然后在流动床干燥器中干燥成湿度为5-6％的粉末。实施例2A.实施例1中生产的粉末有下列通过筛分析(美国标准)确定的目数分布Wt％40目 0.150目 3.560目 17.580目 77.1100目0.8盘底 1.0B在热蒸馏水中通过中度搅拌再分散所述粉末样品，发现该溶液具有很鲜明的颜色。着色力良好的指标是测得E11值*是1147。*实施例8中所示的方法，是吸收能力的标准测量方法实施例3下面的结果表示粉末本身和在两种不同片剂中的稳定性BC本身多种维生素+铁*多种维生素+矿物质*
起始BC19.3％ 4.1mg/片 0.8mg/片测定 ％BC保留量(以开始的测定为基准)贮存条件保留量保留量保留量(％)**(％)**(％)**45°1月983月956月97RT1月96981213月98951186月98951199月99100 101*配方和制片方法如实施例7和8中所述。**用HPLC分析实施例4按与实施例1类似的方法制备以下不同成分的β-胡萝卜素实验1实验2实验3实验4给料悬浮液中明胶1∶1 1∶11∶4.21∶0与补充基质之比明胶与最终粉末中蔗糖之比1∶1 1∶2 1∶1 1∶1BC悬浮液克明胶(140白化度) 286.4403.0 173.2915.9笨甲酸钠200 32.024.0 24.0山梨酸 7.5 12.49.3 9.3对羟基苯甲酸甲酯3.25 5.2 3.9 3.9对羟基苯甲酸丙酯0.38 0.560.42 0.42抗坏血酸钠 50- --蒸馏水 1755 23421546 2855抗坏血酸棕榈酸酯500 52.039.0 39.020％w/wNaOH溶液 调节后pH7.2到7.8dl-α维生素E 50.0 72.0 54.054.0BC晶体575.0 720.0 543.9 543.9补充基质明胶溶液(47％w/w) 401.6 550.2 791.6-蔗糖 374.7 1023.4459.8 592.3抗坏血酸钠66.6 - - -蒸馏水108 595- -20％w/w NaOH溶液 调节后的pH6.8-7.2(如果需要)与补充基质混合的乳液重量20002423 1300 3100工艺条件压力(bar)((psi)) 413.8 689.7 689.7 172.4(6000) (10,000) (10,000)(2500)进口温度(℃)213 227 222 213-215195-197流速(γ/min) 578 740 670 320出口温度(℃) 62-6878 80 71-72粉末特性粒径，内相平均直径 235nm 190nm 272nm259nmBC含量(HPTC测定)19.3％ 18.4％16.4％ 16.4％转换的BC含量45％ 33％ 36％ 35％实施例5用与实施例1类似的方法制备番茄红素粉末。组合物中明胶与蔗糖的比例为1∶1，而且用油或不用油(花生)配制。
实验 5 实验6在给料悬浮液中明胶 1∶11∶3.1与补充基质之比蕃茄红素悬浮液 克鱼明胶 95.967.5蒸馏水 571.5 1343抗坏血酸棕榈酸酯 20.030.0
20％w/w NaOH溶液调节后的pH7.2 到7.5dl-α维生素E 15.022.5花生油 - 45.0蕃茄红素结晶 120.0 180.0补充基质鱼明胶54.747.0蔗糖 195.5 107蒸馏水44.4 -与补充基质混合的乳液重重468.7 382工艺条件压力(bar)((psi)) 413.8 206.9(6000) (3,000)进口温度(℃) 209-217 206流速(g/min) 387268出口温度(℃) 40-42 47粉末特性粒径，内相平均直径221nm320nm蕃茄红素含量(UV) 8.9％7.8％转换的蕃茄红素含量46％ 45％颜色强度(E11) 851 657实施例6用与实施例1相似的方法制备下列类胡萝卜素粉末，但规模较大以便连续运行2.5到3小时。对于这些试验，在图2中说明了该方法。
实验7 实验8 实验920％BC10％BC5％2′DHP粉末 粉末 粉末类胡萝卜素给料悬浮液 Kg/100 Kgβ-胡萝卜素 22.97 9.42 -2′脱氢红盘菌黄质-- 10.4dl-α维生素E1.6 0.681.73抗坏血酸棕榈酸酯 3.741.781.73抗坏血酸钠0.24 - -明胶(140白化度) 6.0722.013.79氢氧化钠(28％w/w溶液) 0.381.570.34水65.064.55 72.0补充基质 kg/100 kg明胶(140白化度) 21.7 - 22.18蔗糖 54.57 40 11.22黄糊精 - - 11.22抗坏血酸钠2.35 --氢氧化钠 0.15 - 0.21(28％w/w溶液)水51.24 60 55.18操作条件高压均化器 微细粒Rannie 微细粒流的IX*HP值流的IX*室(12.51H) 室明胶在悬浮液和1∶37 1∶0 1∶4补充基质之间的分配在悬浮液中的类胡萝卜素 2.3 20 3.1的粒径(D[V，0.9])(μm)悬浮液温度(℃) 6060 60基质温度(℃) 6060 60补充基质温度(℃) 50RT 50悬浮液固含量(％) 3534 28乳液的固含量(％) 4236 40悬浮液/基质给料速度(kg/h) 3850 38补充基质给料速度(kg/h) 39.3 27.594.7在HE**1之后的压力(巴) 190 - 200 460170 - 190在HE2之后的压力(巴) 190 - 200 460172 - 180在HE1之后的温度(℃) 160130-140 160在HE2中间的温度(℃) 195215190在均化器之后的压力(巴) 57 27 27在静态混合器后的温度(℃ )12113592乳液出口温度(℃) 60 6067-68*IX＝相互作用**HE＝热交换器粉末特性粒径，内相平均直径 216nm 212nm 362nm测定 BC(HPLC) 214％ 11.2％-2′-DHP(UV) 5.6％％转化率 52 46 61颜色强度E11944 1235845实施例7制备多种维生素-多种矿物质片剂配方组分 片1.β-胡萝卜素20％小珠 4.50*2.干维生素E乙酸酯50％SD 63.003抗坏血酸90％粒化 105.004.叶酸 0.505.硫胺素单硝酸酯2.486.维生素B2、S型 2.867.自由流动的烟酰胺 21.008.盐酸吡多辛4.009.维生素B 120.1％SD 11.7010.BTTRIT 1**5.6311泛酸钙14.6712富马酸铁(32.87％Fe) 82.2013.氧化铜(79.88％Cu)3.7614.干燥的硫酸锌(36.43％Zn) 61.76
15.硫酸锰单水合物(32.5％Mn) 23.1016.稳定的碘化钾(68％I2)0.2217.氯化钾 14.70(52.4％K)(47/6％Cl)18.氧化镁USP/DC E.M(60％Mg)166.6719.未研磨的磷酸二钙二水合物696.00(23.3％Ca)(18.0％P)20.改性食用淀粉(Explo-Tab) 70.0021.改性的纤维素胶(Ac-Di-Sol) 47.0022.微晶纤维素(Avicel PH102)50.7523.硬脂酸 4.0024.硬脂酸镁8.00片剂总重量(mg) 1463.50*β-胡萝卜素进料量以实际测量为基准**F.Hoffmann-La Roche Ltd.的商标名，生物素1％的磷酸钙稀释液片剂制备程序1.混合上表中4-11项成分。用No.0粉碎板的锤式粉碎机以中速碾磨。再混合并放在一边作为部分A。
2.混合1，2和3项。放在一边作为部分B。
3.混合12-17项。用锤式粉碎机的刀。在Fitzpatrick磨上通过No.0粉碎板中速碾磨。再混合并放在一边作为部分C。
4.将部分A，B和C与18、20、21和22项混合10分钟。加入并混合19项。混合10分钟。
5.加入23和24项作为预混物，即与筛分过的(过30目)部分的该混合物预混。混合2分钟。
6.在有0.78×1.88cm(5/16″×3/4″)胶囊形冲头的Stoke Single PunchInstrumented Tablet Press用3吨压力压制。
7.混合24和24。通过30目筛，与步骤4得到的物质混合2分钟。按上述方法制得了片剂。实施例8制备含铁的多种维生素片剂配方组份片1.小株醋剂500A型2.702.小株醋剂500A/50D3型 10.803.β-胡萝卜素20％小珠 20.25*4.干维生素E乙酸酯50％SD 66.005.抗坏血酸90％粒化 80.006.叶酸 0.507.硫胺素单硝酸酯1.738.维生素B2，S型 1.879.自由流动的烟酰胺 22.0010.盐酸吡多辛 2.6711.维生素B120.1％SD 7.5012.BITRIT-116.5013.泛酸钙 14.0014.富马酸铁(32.87％Fe) 54.7015. 米淀粉(Sta-Rx1500) 20.0016.微晶纤维素(Avicel PH102) 60.0017未研磨的磷酸二钙水合物37.0318.硬脂酸镁 2.00片剂总重量(mg) 420.25*β-胡萝卜素输入量以实际试验为基础片剂的制备程序1.将6，7，8，10，11和12混合5分钟。加入9和15项。混合10分钟。在Fitzpatrick磨上通过No.1A板碾磨，用前向刀，中速。
2.加入1、2、3和13项作为与部分该混合物的预混物。混合10分钟。
3.加入4，5，14，16和17混合10分钟。
4.通过30目的筛筛选步骤3的混合物，并与18项混合。将该组分与步骤3的剩余物混合2分钟。
5.用深凹冲头(直径0.94 cm(3/8″))以52片/分的速率，在Stoke Single PunchInstrumented Tablet Press上用2吨压力压制。按上述方法制得了片剂。实施例9评估着色力的方法精确称量大约100mg粉末(或乳液)，放至100ml的容量瓶中，然后在50℃溶解在约50ml蒸馏水中，声处理5分钟。随后，冷却乳液，用蒸馏水补到标记处。用蒸馏水稀释5ml的该溶液以得到100ml(＝试验溶液)。在200-650nm空白水下用分光光度计分析该试验溶液。在制备所述溶液后应尽可能快地进行光度计分析。用琥珀玻璃仪器进行该分析。如果不用琥珀玻璃仪器分析，就应避开强光操作在450-500nm(λ最大)波长之间有最大吸收能力(E)，在650nm校正吸收能力以计算水中的E11，以此作为着色力或颜色强度的测量值。按如下计算
权利要求
1.一种制备物质粉末的方法，其中在所述粉末中物质颗粒的平均粒度为0.1μm-0.5μm，该方法包括a)在足以熔化所述物质的温度下加热含该物质和如果需要的0.1-6％最终粉末重量的表面活性剂的含水悬浮液，使该物质熔化；b)在1400-40000psi的压力下均化该熔化的含水物质悬浮液以得到该物质的所述颗粒；c)干燥已均化和熔化的含水物质悬浮液以得到所述固体物质粉末。
2.权利要求1的方法，其中所述物质粉末含有10-25％重量的物质颗粒，其中步骤a)中的悬浮液含有10-25％重量最终粉末的物质。
3.权利要求1或2的方法，其中所述含水悬浮液还含有5-75％最终物质粉末重量的保护性胶体。
4.权利要求1-3的任何一种方法，其中所述物质选自类胡萝卜素、药物、脂溶性维生素或聚不饱和脂肪酸和其衍生物中的至少一种。
5.一种制备含10-55％重量类胡萝卜素颗粒的固体类胡萝卜素粉末的方法，其中在该粉末中的所述类胡萝卜素颗粒的平均粒度为0.1μm-0.5μm，该方法包括a)在足以熔化所述类胡萝卜素晶体的温度下加热含10-25％最终粉末重量的类胡萝卜素晶体和0.1-6％最终粉末重量的表面活性剂的含水悬浮液，使该类胡萝卜素晶体熔化；b)在96.6-2759巴(1400-40000psi)的压力下均化该熔化的含水类胡萝卜素悬浮液以得到β-胡萝卜素的所述颗粒；c)干燥已均化和熔化的含水类胡萝卜素悬浮液以得到所述固体的类胡萝卜素粉末。
6权利要求5的方法，其中压力为96.6-1034.5巴(1400-15000psi)。
7.权利要求5或6的方法，其中所述含水类胡萝卜素悬浮液还含有5-75％最终粉末重量的保护性胶体。
8权利要求5-7中任何一项的方法，其中所述类胡萝卜素是β-胡萝卜素。
9.权利要求5-8中任何一项的方法，其中所述温度为180-250℃。
10.权利要求9的方法，其中所述温度为180-225℃。
11.权利要求10的方法，其中所述温度为185-195℃。
12.权利要求11的方法，其中所述压力为137.9-689.7巴(2000-10000psi)。
全文摘要
本发明公开了一种制备类胡萝卜素粉末的方法。在该方法中,加热该类胡萝卜素的含水悬浮液以熔化类胡萝卜素,然后在压力下均化所述悬浮液以形成乳液,然后干燥所得的乳液以得到类胡萝卜素粉末。
文档编号C09B67/06GK1176760SQ9711089
公开日1998年3月25日 申请日期1997年5月8日 优先权日1996年5月14日
发明者雷·E·科瓦尔斯基, 威廉·J·默根斯, 伦纳德·J·西埃尔皮 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司