一种阿那曲唑的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种阿那曲唑的制备方法，包括以下步骤：1)以5?溴甲基?α，α，α′，α′?四甲基?1，3?苯二乙腈和4?氨基?1，2，4?三氮唑为原料，在有机溶剂中反应，析晶，得到中间体I，即α，α，α′，α′?四甲基?5?[(4?氨基?1，2，4?三唑基)?亚甲基]?1，3?苯二乙腈溴盐；2)将中间体I溶于溶剂中，加入少量水、酸和金属催化剂，回流状态下分批加入叠氮化钠，反应完全后，趁热过滤，母液浓缩至原体积0.25?0.75倍，冷却析晶，过滤固体经调碱萃取，浓缩得阿那曲唑粗品；3)将阿那曲唑粗品溶于醇溶剂，脱色，冷却析晶得阿那曲唑精品。本发明从源头避免了影响药效的异阿那曲唑杂质的产生，异阿那曲唑未检出，其余单杂低于0.05％，总杂低于0.2％。
【专利说明】
-种阿那曲性的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明设及化学制药领域，具体地说，设及一种阿那曲挫的制备方法。
【背景技术】
[0002] 抗肿瘤药阿那曲挫(Anastrozle)，化学名为1-[3,5-二(2,2-二甲基）乙氯基]苯甲 基Ξ挫，是由英国Zeneca公司开发的选择性非酱体类芳香酶抑制剂，于1995年在英国首次 上市，化学结构式如下：
[0003]
[0004] 阿那曲挫是一种高效、高选择性的第Ξ代非酱体芳香化酶抑制剂，临床上用于治 疗他莫昔芬及其他抗雌激素疗法无效的绝经后妇女晚期乳腺癌，显示了较好的疗效及较小 的毒性和不良反应。
[0005] 目前阿那曲挫的合成在工业化生产中普遍采用的技术路线如下：
[0006]
[0007] 中国专利CN 103524439W及欧洲专利EP 1705168中均采用阿那曲挫中间体漠代 物和1，2,4-Ξ氮挫钢反应来制备阿那曲挫，得到的产品：异构体的比例可W达到37:1左右， 且异构体可通过重结晶方式使其达到限度一下而得到合格的产品。然而该路线制备过程主 要存在如下问题:漠代反应杂质多，产率低;缩合反应所得产物含量较低，通常多次重结晶 达到标准后收率仅有33.0%~45.0%，导致工艺繁琐，成本增加，非常不利于工业化生产。 [000引阿那曲挫异构体作为阿那曲挫的杂质，具有不安全性，其含量需要加 W控制并尽 可能的从阿那曲挫制备过程中去除，大多文献报道的降低异构体的方法是，通过反复重结 晶使异构体降低到可接受的程度，其结果是产品的损失比较大，产品的收率降低。
【发明内容】
[0009] 为了克服现有技术的不足，本发明对阿那曲挫进行了研究，提供一种阿那曲挫的 制备方法，制备过程中阿那曲挫异构体含量在检测限下。
[0010] 本发明的阿那曲挫的制备方法，包括W下步骤：
[00川 1)W5-漠甲基-α，α，α'，α'-四甲基-1,3-苯二乙腊和4-氨基-1，2,4-;氮挫为原 料，在有机溶剂中反应，析晶，得到中间体I，即α，αΧ X-四甲基-5-[(4-氨基-1，2,4-;挫 基)-亚甲基]-1,3-苯二乙腊漠盐；
[0012] 2)将中间体I溶于溶剂中，加入少量水、酸和金属催化剂，回流状态下分批加入叠 氮化钢，反应完全后，趁热过滤，母液浓缩至原体积0.25-0.75倍，冷却析晶，过滤固体经调 碱萃取，浓缩得阿那曲挫粗品；
[OOU] 3)将阿那曲挫粗品溶于醇溶剂，脱色，7令却析晶得阿那曲挫精品。
[0014] 所述的步骤1)中，所述的有机溶剂为四氨巧喃、乙腊、DMF或二甲亚讽;所述的析晶 溫度为-5-30°C;
[0015] 所述的步骤2)中，所述的溶剂为醇类溶剂;所述的酸为盐酸、硫酸、憐酸或对甲苯 横酸;所述的金属催化剂为铜盐；
[0016] 所述的步骤3)中，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0017]优选地，
[0018] 所述的步骤1)中，所述的有机溶剂为乙腊;所述的析晶溫度为0-5°C;
[0019] 所述的步骤2)中，所述的溶剂为甲醇或乙醇;所述的酸为硫酸;所述的金属催化剂 为硫酸铜或氯化亚铜;母液浓缩至原体积0.5倍，
[0020] 所述的步骤3)中，所述的醇溶剂为异丙醇。
[00別]更优选地，
[0022] 所述的步骤1)中，所述的5-漠甲基-α，α，α/，曰/-四甲基-1,3-苯二乙腊和4-氨基- 1，2,4-Ξ氮挫的重量比（1-2):1;
[0023] 所述的步骤2)中，所述的金属催化剂为硫酸铜，所述的中间体I、硫酸、硫酸铜和叠 氮化钢的重量比为（15-16):(12-14):1:(6-7);所述的中间体I和水的重量体积比为 (10-15)g：lml；
[0024] 所述的步骤3)中，异丙醇与阿那曲挫粗品的体积重量比为（10-15 )ml: 1 g。
[0025] 本发明的反应路线如下：
[0026]
[0027]本发明的原理如下:本发明的阿那曲挫的制备方法，W5-漠甲基-α，αΧ X-四甲 基-1，3-苯二乙腊和4-氨基-1，2，4-Ξ氮挫为起始原料，通过对接得中间体I (α，α，〇/，〇/ -四 甲基-5-[(4-氨基-1，2,4-Ξ挫基)-亚甲基]-1,3-苯二乙腊漠盐），在有机溶剂中经过重氮 化脱氨基，再经过酸析碱溶萃取得高质量阿那曲挫粗品，最后在醇中重结晶得阿那曲挫精 品，其质量远高于各国药典标准，克服了现有生产工艺产品质量低或收率低的缺陷，从源头 避免了影响药效的异阿那曲挫杂质的产生，异阿那曲挫未检出，其余单杂低于0.05%，总杂 低于0.2%。其生产工艺操作简单，产品质量高，总收率高于50%。
[002引本发明的阿那曲挫的制备方法，具有如下技术效果:阿那曲挫异构体含量低，收率 较高。该异构体作为阿那曲挫的杂质，具有不安全性，其含量需要加 W控制并尽可能的从阿 那曲挫制备过程中去除，本发明方法得到的阿那曲挫，经过杂质检测发现，如上面结构式所 示的阿那曲挫异构体含量低于现有技术制备的阿那曲挫。
【附图说明】
[0029] 图1为阿那曲挫异构体定位图谱；
[0030] 图2为阿那曲挫HPLC纯度图谱。
【具体实施方式】
[0031] 现结合实施例，对本发明作进一步阐述。
[0032] 实施例1
[0033] 本实施例中，阿那曲挫的制备方法，包括如下步骤：
[0034] 1)在玻璃反应器中依次加入5-漠甲基-α，α，α/，曰/-四甲基-1,3-苯二乙腊30g、4- 氨基-1，2，4-Ξ氮挫30g、乙腊80ml，揽拌下加热至回流，反应1化后，降溫，于0°C析晶化。抽 滤、干燥，得中间体I 35.58g，收率93.0 % ;
[0035] 2)将所得中间体I 30g、无水甲醇225ml、纯化水2ml、硫酸铜2g依次加入玻璃反应 器，揽拌下滴加浓硫酸24.Og，滴毕揽拌下加热至回流。缓慢加入叠氮化钢12.Og，加毕，继续 回流反应化。反应液趁热抽滤，弃去滤渣，将滤液减压浓缩至原体积0.5倍，冷却析晶，过滤 固体，然后用饱和的碳酸钟溶液调节溶液的抑值，至pH值为8.0~9.0,用二氯甲烧萃取2次， 每次75ml，合并有机层，再将有机层用纯化水洗涂两次，每次75ml。无水硫酸钢干燥，滤液减 压浓缩至无二氯甲烧滴出，残余物冷却固化。干燥，得阿那曲挫粗品18.04g(单杂低于 0.1%，总杂低于0.3%)，收率79.8%。
[0036] 3)将异丙醇150ml、阿那曲挫粗品15g投入玻璃反应器中，加热回流，待固体全溶后 加入〇.75g药用炭回流脱色化，抽滤除去药用炭，滤液置于0°C下，析晶48小时W上，过滤，60 °C减压干燥，得阿那曲挫精品12.3g，收率82.0 %。异构体未检出，纯度99.84 %。
[0037] 阿那曲挫异构体定位图谱如图1所示。阿那曲挫HPLC纯度图谱如图2所示。
[003引结合图1和图2可知，异阿那曲挫未检出，其余单杂未超过0.05%，总杂未超过 0.2%。
[0039] 实施例2
[0040] 本实施例中，阿那曲挫的制备方法，包括如下步骤：
[0041 ] 1)在玻璃反应器中依次加入5-漠甲基-α，α，α/，曰/-四甲基-1,3-苯二乙腊30g、4- 氨基-1，2，4-Ξ氮挫15g、乙腊60ml，揽拌下加热至回流，反应1化后，降溫，于5°C析晶化。抽 滤、干燥，得中间体I 35g，收率91.6%;
[0042] 2)将所得中间体I 20.8g、无水乙醇150ml、纯化水2.0ml、硫酸铜1.3g依次加入玻 璃反应器，揽拌下滴加浓硫酸18.2g，滴毕揽拌下加热至回流。缓慢加入叠氮化钢9. Ig，加 毕，继续回流反应化。反应液趁热抽滤，弃去滤渣，将滤液减压浓缩至原体积0.5倍，冷却析 晶，过滤固体，然后用饱和的碳酸钢溶液调节溶液的抑值，至抑值为8.0~9.0,用二氯甲烧 萃取2次，每次50ml，合并有机层，再将有机层用纯化水洗涂两次，每次50ml。无水硫酸钢干 燥，滤液减压浓缩至无二氯甲烧滴出，残余物冷却固化。干燥，得阿那曲挫粗品11.66g，收率 74.4%。
[0043] 3)将异丙醇150ml、阿那曲挫粗品lOg投入玻璃反应器中，加热回流，待固体全溶后 加入Ig药用炭回流脱色化，抽滤除去药用炭，滤液置于5°C下，析晶48小时W上，过滤，60°C 减压干燥，得阿那曲挫精品7.9g，收率79.0 %。异构体未检出，纯度99.77 %。
[0044] 阿那曲挫异构体定位图谱与图1类似。阿那曲挫HPLC纯度图谱与图2类似。
[0045] 实施例3
[0046] 本实施例中，阿那曲挫的制备方法，包括如下步骤：
[0047] 1)在玻璃反应器中依次加入5-漠甲基-α，α，α/，曰/-四甲基-1,3-苯二乙腊23.5邑、 4-氨基-1，2,4-Ξ氮挫15g、乙腊60ml，揽拌下加热至回流，反应化后，降溫，于5°C析晶。抽 滤、干燥，得中间体I 21g，收率92%;
[004引 2)将所得中间体I 20g、无水乙醇150ml、纯化水1.7ml、硫酸铜1.3g依次加入玻璃 反应器，揽拌下滴加浓硫酸17g，滴毕揽拌下加热至回流。缓慢加入叠氮化钢8.5g，加毕，继 续回流反应化。反应液趁热抽滤，弃去滤渣，将滤液减压浓缩至原体积0.5倍，冷却析晶，过 滤固体，然后用饱和的碳酸钢溶液调节溶液的抑值，至pH值为8.0~9.0,用二氯甲烧萃取2 次，每次50ml，合并有机层，再将有机层用纯化水洗涂两次，每次50ml。无水硫酸钢干燥，滤 液减压浓缩至无二氯甲烧滴出，残余物冷却固化。干燥，得阿那曲挫粗品12.2g，收率81%。 [0049] 3)将异丙醇120ml、阿那曲挫粗品lOg投入玻璃反应器中，加热回流，待固体全溶后 加入Ig药用炭回流脱色化，抽滤除去药用炭，滤液置于5°c下，析晶48小时w上，过滤，60°C 减压干燥，得阿那曲挫精品7.9g，收率80.5 %。异构体未检出，纯度99.77 %。
[0050] 阿那曲挫异构体定位图谱与图1类似。阿那曲挫HPLC纯度图谱与图2类似。
【主权项】
1. 一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 以5-溴甲基-€1，€[，€[/，€[ /-四甲基-1，3-苯二乙腈和4-氨基-1，2,4-三氮唑为原料，在 有机溶剂中反应，析晶，得到中间体I，即，<^-四甲基-5-[(4-氨基-1，2,4-三唑基)-亚甲基]-1，3-苯二乙腈溴盐； 2) 将中间体I溶于溶剂中，加入少量水、酸和金属催化剂，回流状态下分批加入叠氮化 钠，反应完全后，趁热过滤，母液浓缩至原体积0.25-0.75倍，冷却析晶，过滤固体经调碱萃 取，浓缩得阿那曲唑粗品； 3) 将阿那曲唑粗品溶于醇溶剂，脱色，冷却析晶得阿那曲唑精品。2. 根据权利要求1所述的阿那曲唑的制备方法，其特征在于， 所述的步骤1)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、DMF或二甲亚砜;所述的析晶温度 为-5-30。。； 所述的步骤2)中，所述的溶剂为醇类溶剂;所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸或对甲苯磺酸； 所述的金属催化剂为铜盐； 所述的步骤3)中，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。3. 根据权利要求2所述的阿那曲唑的制备方法，其特征在于， 所述的步骤1)中，所述的有机溶剂为乙腈;所述的析晶温度为〇_5°C; 所述的步骤2)中，所述的溶剂为甲醇或乙醇;所述的酸为硫酸;所述的金属催化剂为硫 酸铜或氯化亚铜;母液浓缩至原体积〇. 5倍， 所述的步骤3)中，所述的醇溶剂为异丙醇。4. 根据权利要求2所述的阿那曲唑的制备方法，其特征在于， 所述的步骤1)中，所述的5-溴甲基-α,α,Υ ,Υ-四甲基-1，3-苯二乙腈和4-氨基_1，2， 4-三氮唑的重量比（1 一2) :1; 所述的步骤2)中，所述的金属催化剂为硫酸铜，所述的中间体I、硫酸、硫酸铜和叠氮化 钠的重量比为（15-16):(12一14)：1：(6一7);所述的中间体I和水的重量体积比为（10-15) g：lml； 所述的步骤3)中，异丙醇与阿那曲唑粗品的体积重量比为（10-15)ml:lg。
【文档编号】C07D249/08GK106083748SQ201610456816
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月21日
【发明人】牛明玉, 马立金, 梁文, 王庆辉, 鹿贵花, 陆田玉, 王伟
【申请人】扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司, 扬子江药业集团有限公司