专利名称：一种阿那曲唑的新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种选择性非甾体类芳香化酶抑制剂的制备方法，具
体的说，涉及1-[3、 5-二(2,2-二甲基)乙腈基]苯甲基三唑(阿那曲唑)
的一种新制备方法
背景技术：
阿那曲唑(anastrozole)，化学名为1-[3、 5-二(2，2-二甲基)乙腈基]
苯甲基三唑，其结构式为
阿那曲唑是英国zeneca公司开发的一种选择性非甾体类芳香化 酶抑制剂,临床上用于治疗绝经后妇女晚期转移性乳腺癌。该药于 1995年9月在英国上市，美国FDA也已经批准该药在美国上巿。
于1988年公开的欧洲专利EP0296749公开了两种阿那曲唑的合 成方法。路线1是以3、 5-二溴甲基甲苯为起始原料,经过氰化，甲基化， 溴化制得中间体,进而于1,2,4-三氮唑钠反应得到阿那曲哇。该反应步 骤少，但起始原料3、 5-二溴甲基甲苯国内没有供应，且该物质刺激性 极强,易引起操作者过敏症状。虽然该原料可以自行制备，例如葛泽梅等人(中国药物化学杂志，2003年6月，第13巻第3期)改进了上 述合成方法，利用l， 3， 5-三甲苯自行制备3、 5-二溴甲基甲苯，但 是由于该物质制备过程中,放热极为强烈,容易引发事故,并且最终产 物需经柱色谱分离，因此,该路线不适合于工业化生产
EP0296749公开的另一种路线是以3,5-二甲基苯甲酸甲酯为起始 原料,经溴化，氰化，甲基化,还原,再溴化和N-烷基化6步反应制得阿那 曲唑。但该合成路线步骤长,起始原料3，5-二甲基苯甲酸甲酯国内无供 应商，反应中需用到得原料硼氢化锂价格昂贵,使得该合成方法制得成 品的成本偏高，并不适合工业化生产
于2006年1月5日公开的专利wo2006000836描述了一条路线， 该路线包括六步反应，其路线如下所示。但该路线偏长，所用原料不 易得，收率低，不适合于工业化生产。于2006年8月24日公开得美国专利申请US2006/0189670A1亦描 述了一种阿那曲唑得合成路线，其路线如下所示。该路线亦存在路线 长，原料不易得，不适合工业化成产等缺点。<formula>formula see original document page 7</formula>
基于上述原因，有必要发展一种简单有效、低成本的、适于工业 化生产阿那曲唑的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种阿那曲唑的制备方法。 本发明的制备方法可用下述反应式表示本发明的技术方案主要包括以下步骤:
(1) 3， 5-二溴甲苯与丙酮反应生成3，5-二[(2，2-二甲基)羟基甲 苯]甲苯(式I);
(2) 3， 5-二 [ (2， 2-二甲基)羟基甲苯]甲苯经卤化反应生成如式11 的化合物，式中X代表卤素；
(3) 式II的化合物经氰化反应生成3， 5-二[(2， 2-二甲基)氰基甲 基]甲苯(式III);
(4) 3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯(式III)经溴化反应生 成式IV的化合物；
(5) 式IV的化合物与1， 2， 4一三氮唑钠反应生成阿那曲唑。 步骤(1)的反应溶剂为四氢呋喃，3，5二溴甲苯与镁反应生成格
式试剂后，再与丙酮反应生成3， 5-二[ (2， 2-二甲基)羟基甲苯]甲苯。 步骤(2)中式ni的化合物，式中X代表F、 Cl、 Br或I。卣化 试剂可选用SOCl2、 SOBr2、 PCl3或PCls等，优选SOCb或SOBr2。式III的化合物经氰化反应，例如用NaCN中的CN—来取代卤素，生成 3,5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯，再经NBS溴代反应，制得中间 体，进而与1，2，4-三氮唑钠反应得到阿那曲唑。
本方案以3,5 二溴甲苯为起始原料，通过五步合成得方法制备阿 那曲唑，反应比较完全，收率高，副反应少，所有原料皆为国产化常见 化工产品,操作简便，成本下降，适合于工业化大生产。 具体实施方案 实施例1
1、 3，5-二[(2,2-二甲基)羟基甲苯]甲苯的制备
在500ml的三口烧瓶中加入12g镁屑和300ml四氢呋喃，加入碘 做引发剂，代反应引发后，慢慢加入3， 5 二溴甲苯51. 4g，使反应液保 持微沸状态，加毕，回流反应2h，冷却至室温，再搅拌0. 5h，然后向反 应混合物中加入50ml丙酮，5(TC搅拌反应4h,将反应液倒入200ml水 中，用乙酸乙酯萃取(3 x 100ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得油状 物，勿需分离，直接用于下一步。 2、 3， 5-二[ (2， 2-二甲基)氯甲基]甲苯的制备
将上述油状物用甲苯溶解后，加入到500ml的三口瓶中，加入 30ml PC13 ，室温下搅拌5h，将反应液倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃 取(3 x 200ml),无硫酸钠干燥，抽滤，浓縮得油状物，乙醇重结晶得白 色固体40g。
3、 3，5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]甲苯得制备
将3,5-二[(2，2-二甲基)氯甲基]甲苯43.4g、氰化钠llg、TBABO. 5g、 二氯甲烷200ml及水50ml加入反应瓶中，搅拌回流2h，冷 却至室温，分出二氯甲垸层，水层用二氯甲烷萃取(3x200ml),合并萃
取液，用水洗一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓干，用无水乙醇重结晶， 的产品38g， mp:126、28。C。
4、 3,5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯
向带有搅拌器，回流冷却器和温度计的干燥1升四口瓶中加入 3， 5-二[ (2， 2-二甲基)氰基甲基]甲苯22. 6g，用250ml四氯化碳溶解， 再加入研细的过氧化苯甲酰1. 5g及100ml四氯化碳，搅拌片刻，不全 容，加入第一份NBS 6. 2g，用100ml四氯化碳冲洗，加热使反应液缓慢 升温至回流，反应液由黄色变为棕色，回流30分钟稍降温加入第二分 NBS 6g ，用50ml四氯化碳冲洗，再加热回流30分钟。最后加入第三 份NBS 6g ，用50ml四氯化碳冲洗，再加热回流30分钟。
冷却反应液，2(TC左右将反应生成的琥珀亚酰胺滤出，并用50ml四 氯化碳洗2-3次，合并洗滤液，在低真空下，用水浴(50-6(TC)将四氯化 碳蒸干，向残留物中加入乙醇75ml,热水浴使其溶解，自然冷却结晶， 冷冻，次日过滤，于真空干燥箱内t<40°C真空干燥至恒重，得22g产
P
5、 阿那曲唑的合成
向装有搅拌，温度计的250ml三口瓶中加入氢钠及DMF100ml，于 室温下快速搅拌，使其成糊状。用25mlDMF溶解三唑10g成溶液，搅拌 下控制氢钠-DMF不超过30。C，缓慢滴加三唑-DMF溶液，加毕搅拌10 分钟,过滤,备用。向装有搅拌，温度计的500ml三口瓶中加入3， 5-二 (l一氰基-l-甲基乙基)-溴甲基苯10g及60mlDMF,室温下搅拌至清，保持温度25 一30 °C下缓慢滴加三唑钠-DMF液，加毕于35-45 "C反应18小时
反应结束后，将反应液倾入2升三口瓶中，加入DMF投入量得2倍 蒸馏水370ml,搅均匀，有白色不溶物析出，，冰箱中放置30分钟后，过 滤，滤液加入3倍于DMF量的蒸馏水，搅拌，用500ml， 300ml， 300ml乙 酸乙酯提取3次,合并提取液用无水硫酸钠干燥2小时。
过滤，减压回收乙酸乙酯，尽量蒸干，残留液加入10mlDMF及100ml 蒸馏水中，冰箱冷却过夜，析出白色晶体，次日过滤，风干得7. 9g阿那 曲唑。
权利要求
1、一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)3，5-二溴甲苯与丙酮反应生成3，5-二[(2，2-二甲基)羟基甲苯]甲苯(式I)；(2)3，5-二[(2，2-二甲基)羟基甲苯]甲苯(式I)经卤化反应生成式II的化合物，式中X代表卤素；(3)式II的化合物经氰化反应生成3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯(式III)；(4)3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯(式III)经溴化反应生成式IV的化合物；(5)式IV的化合物与1，2，4-三氮唑钠反应生成阿那曲唑。式I 式II式III式IV
2、根据权利要求所述的制备方法，其特征在于步骤(1)反应溶剂为四氢呋喃，3，5二溴甲苯先与镁反应生成格式试剂，再与丙酮反应 生成3， 5-二[(2， 2-二甲基)羟基甲苯]甲苯；
3、 根据权利要求所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中式II中的X为F、 Cl、 Br或1。
4、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中的卤 化试剂为SOCl2、 SOBr2、 PCl3或PCls。
5、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中溴化 反应所用的试剂为NBS。
全文摘要
本发明提供了一种阿那曲唑的新的合成方法。本方法以3，5-二溴甲苯为起始原料，经丙酮反应生成3，5-二[(2，2-二甲基)羟基甲苯]甲苯，经卤化、氰化和溴化反应生成中间体3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯，该中间体与1，2，4-三氮唑钠反应生成阿那曲唑。该方法反应比较完全，收率高，副反应少，成本下降，适合于工业化大生产。
文档编号C07D249/00GK101307027SQ20071006862
公开日2008年11月19日 申请日期2007年5月17日 优先权日2007年5月17日
发明者刘燕兵, 刘翔宇, 斌 岳, 张海欧, 勇 李, 杜焕达, 鹏 王, 王沿江, 力 郑, 陈学军 申请人:杜焕达