阿那曲唑的纯化方法

专利名称：阿那曲唑的纯化方法
阿那曲唑的纯化方法0001本申请要^ t 35 U.S.Cs 119 (e)的美国临时专利申请60/747, 787 (2006. 5.19提交)的优先权的;K^。其4^内^^t过参考结合到本文中。0002本发明涉及^^物阿那曲唑的纯化方法，以达到药学上可接受的纯 度糊。0003阿那曲唑，化学名称为(2， 2， -5 [ (1H-1， 2， 4-三哇-1-基甲基)-1， 3-亚苯基]二 (2_甲基丙腈)，具有如式(1)的化学结构是一种作为选棒性非甾族芳香酶抑制剂的药学活性剂，芳香酶是一种调节 某种雌性激素(例如雌激素)水平的酶。0004在药学应用中，阿那曲峻用于治疗绝经后妇女的9Wl乳腺癌。以游 离械的形式用于药学成分中。0005所有的1， 3-取代的芳;^4杂环类^^,其中的阿那曲哇^^4勿是 一个特殊的例子，以M些^^物的粉口成盐，例如盐酸盐，氢涣酸盐，减酸 盐，硝酸盐，磷酸盐和甲苯-对-^盐(这些盐没有在阿那曲唑的申请中例举 出)，在US4935437 (作为US RE 36617重新发行)和EPB296749中乂a。0006已有多种已知的合成阿那曲唑的方法。这些方法中最重要的是^JD 便宜且有用的1， 2， 4-三哇作为试剂，在原始公开的US4935437中，阿那曲峻化 ^4勿本身实际Jiit过两步^制备。0007第一步反应(参见EPB296749实施例1)包括，在f^步骤中，式 (2 )的甲基^r^物与N-溴代的彭白酰亚胺的反应，得到式(3 )的溴曱基>(^物，发明背景0008阿那曲哇粗品用柱色语法纯化(^^Ht没有给出)，然后用环己 烷/乙酸乙酯结晶以得到纯化后的产品，熔点为81-82。C。在制备方法中并没有 提到产率和純度。在后面的WO2005-105762中^it,重复此方法，获樹氏产率 (〈50。/。〉和低纯度(HPLC分析〈90y。)，尤絲注意的是，结晶步骤在减少异构 体杂质-式(4)的异阿那曲峻方面并不成功，「 \CH3 CH3 (4)通过HPLC分析，其^*仍然^_过1. 0%。0009在EPB， 749 (实施例8)所^/Hf的第Ji^方法中，i^一步用如式(5) 的羟曱基^S^物以转化成式(6)的氯曱基d^物。式(6)化合物的粗品(通 过蒸;^JH給物的乙酸乙酯萃^^得到)与1， 2， 4-三哇在乙腈中回流反应18 小时得到阿那曲喳和式(4)的异阿那曲唑的混合物。该混合物通过柱色镨法分 离，使用曱醇-氯仿"^溶^皿液。并且，也没有提及阿那曲唑的产率和纯 度。(1)+(4)0010由于需要通过色it^离，这使这些方法用于工业生产缺^济上的 吸引力。0011
一种可i^这个问题的方法是^^]不同的合M线；不生成异阿那 曲峻^^物和/或所生成的杂质容易除去。已mii了一些区域逸棒l"生合M线， 如EPB， 749实施例69和W02006-000836,其J^^Ji^了异阿那曲唑的生成。 但是这些合M线的缺点包括佳月贵和/或有毒的反应试剂和条件或需要额外 的合成步骤。因此需要^ii 1， 2, 4-三"1^法。0012后面的两篇文献樹隨了为^iiJi述的1， 2， 4-三哇方法所做出的尝 试，特别是通过尝鄉到药学船，J (^^勿含有至少99.7。/。的纯;0^多含有 0.1°/。的但—可单一组分的杂质)的阿那曲唑，而不需要"f吏用色"i普纯4匕方法对阿那 曲^^且品i^ft^/f匕。WO2005-105762指出在工业M^莫下使用已知的方法所得到的产品中含有 3-5°/。的式(4)的异阿那曲唑杂质。减少杂质的含量可通过使用二曱基曱酰胺 ("DMF")，以方便与非极'l"錄'絲偶^gjl中结合。但是，不管采用何种结 晶方法，甚至在重复结晶之后，异阿那曲唑杂质都不能除去至<0. 1%的水平。 但是，通舰晶阿那曲唑盐，该杂质可斷^ 〈0.1%的水平。在纯^^，所 需要的阿那曲"1^过盐的中和得到。0013WO2005-105762 4^的方法总结3口下-溴代^^( 3 )和1， 2， 4-三唑的钠盐或钾盐絲或没有非极'hiili剂的DMF-用水介质淬3^jS^^4勿，并用有4/U^剂萃取阿那曲"^^且品；-4才;1^剂中重结晶阿那曲唑的粉口成盐； -用碱中和盐以形成阿那曲唑；和 -^才脉剂中结晶阿那曲唑以达到药学上可接受的船'J 。0014US2006-0035950^Ji类4以的阿那曲哇粗品的纯4匕方法。该方法^J 1溴中间体(3 )作为^台原料并具有如下特征-中间体(3) M在用于合成之前用结晶或沉淀法纯化；-^/1"生条件下，(3 )与1， 2， 4-三唾钠盐或1， 2， 4-三哇进行^m应，得到阿那曲哇并l品，该^Jl是在3级或2级(如国际协调^iJC^表的残留溶剂工业条例所定义的)溶剂下进行的；和-阿那曲^^且品通过包4綠晶，酸萃M两者的分离的阿那曲^lik形式进行 纯化。0015阿那曲唑的分离的盐形式，例如，盐酸盐或氬溴酸盐，通过从单一或有才7li^剂的〉V^^中结晶(与W02005105762类似)。纯化的盐通过中和^jS 转化成所需的阿那曲哇碱。在实施例中，中和通it^口Ait机碱的水溶液(碳酸钠)iMt行，析出的阿那曲wi^M^"^^剂(例如，甲苯)中萃取，然后从中结晶。0016尽管结晶可以除去大多数杂质，尤其是i^7M生杂质，但已经^Hf的 申请^it了异阿那曲唑杂质并不能充分^kA^去。事实上，用于阿那曲峻盐酸 盐的结晶的多种溶剂会产生含有1.1 - 8.1 %的异阿那曲唑的产物。为了iJgil 个问题，已经公开的申请建iJUt过g液，选棒ltJ4萃取杂质，尤其是异阿那 曲唑。0017特别的是，阿那曲"^1^且品(碱)絲才;i^剂中与pH为0. 7 -1. 7的酸的水溶液';^^,通过使异阿那曲wii4棒^^除去在7j^目中，使大部分所需要的阿那曲唑留M才M目中(但是仍然有一郎分阿那曲峻也除去到7M目中，因此^斤ail的单次萃取的产率最高为82%)。通i^目分离和除去7財目，含有阿那曲唑的 有才M目含有微量的异阿那曲唑。萃取可进行多次以达到期望的异阿那曲^7jc平。与第一种方法相反，该方法不育沐皿除去疏7j^生杂质。0018因此，两种方法应该有利皿合阿那曲哇用萃取钝化，然后将其 转化成盐，盐分离(通iiAUfu水f生杂质中提纯)然后转化回阿那曲w城。但是 从实施例来看，多次酸萃取是必须的，以充分地减少异阿那曲唑的舍量。0019总之，^^阿那曲哇粗品中充*除去杂质以达到药学上可以接 受的质量标准。需^"种可脊f戈的纯化方法，特别是， 一种^^豆的/更简单的并 且尤其*的/更有效的可靠的方法将是有利的。发明纟极0020本发明M于发现阿那曲哇可AM^含水的溶剂体系中结晶出来并 JU1样的结晶可^^:^高阿那曲唑的纯度。因此，本发明的第一方面提供的 方法包括在水M剂体系中对阿那曲wl^i^橫晶，其中该溶剂体系含有溶解于其中的阿那曲w缺/或它的离子。水li^剂体系可以缺水，但是^A'^^t一步包括至少一种可与水"絲的CI-C4脂肪醇例如甲醇，4敏非质子溶剂，和酸例如盐酸。"水基"并不意PM7JC必须是溶剂体系的主辆分，但是，作为最少量，^^'I^k^少为20^ 、%，也是预料中的。4級非质子溶剂，当存在时，^4性的是阿那曲哇合成中的人工产物；即，它是希望阿那曲-l^中结晶 的粗A^';^^中的溶剂。当不AOELSj^^4勿中分离阿那曲唑时，水M剂体系^^'f:iil^^有7j^至少一种酸或醇或常常是两者皆有。0021本发明的另一方面涉及阿那曲唑的纯化方法，包括阿那曲咱碱与酸的水溶液形成溶液并从该溶液中结晶阿那曲"M。尽管存在酸，但阿那曲唑酸 加成盐并不^D定。如在下文中更详细地解释，相信酸与阿那曲哇形成盐具有更好的水溶f生，但是由于水解不稳定性和^J^Ui不溶于水，阿那曲唑的游离碱可以沉淀以取代阿那曲唑盐，除非酸大量过量。因此^^液通常是稀酸，通常 ^i度为5y。或更低，通常是1-2%。可利用的^ut酸。^吏用了酸的水溶液作为水M剂体系，或作为水M剂体系的一^分可以^^:^高阿那曲w^晶中的纯度，尤其是相对于异阿那曲唑杂质。酸的水溶液可进一步包括如上所述的可与水;^i容的C1-(M脂肪醇。优选的醇是曱醇。--tt酸的水溶液中的醇的量 不超过80。/。和^Jjf生地为20-80%，在一些实施例中为40-60%。0022本发明的另一方面涉及阿那曲哇的纯化方法，包括将阿那曲咱威， 水，和可与水^够的CI-C4脂肪醇，舰曱醇〉V給，以形雄液，并从该溶液 中结晶阿那曲哇。x^ii里，醇通常是20-80%,优&40-60y。，余量为水。酸通常 不出现在此实施方案中。从该水M剂体系中结晶阿那曲唑改善了阿那曲唑的 敝。0023本发明的又一方面涉及阿那曲唑的纯化方法，包4舌(a) 从包括水，盐酸，任选的可与水"絲的CI-C4脂肪醇，和^[^f械非 质子溶剂的水J^^剂体系中重结晶阿那曲wi^;和/或(b) 从包括水和可与水混溶的C1~C4脂肪醇，但不包括盐酸的水^ili剂体 系中重结晶阿那曲^。重结晶步骤可以以任何顺序进行，并且^""步骤可重复多次，例如，实施 步骤(a) ，(a)， (b), (a)和(b)。但是，代表性的并不需勤口此多次的重结晶步 骤就可以ii5ij所需要的药学纯度，^JUM的水^i^剂体系和不，的水^i^剂体系两者以进行阿那曲唑的重结晶，可以获得有效的补充的纯/f说果。本发明的另 一方面涉及制备药学级别的阿那曲唑的方法，包括下述步骤 a)通过在与水混溶的偶极非质子溶液中，使式(6)的氯甲基^^物或式 (3)的溴甲基^r^7与1， 2， 4-三哇钠盐缩合，提供阿那曲唑的^;^^;品;c) 在水和可与水"膽的C1-C4脂肪醇的;^^溶液中和在至多1. 5摩尔当量 的HC1的存在下溶解所述的阿那曲喳粗品和结晶阿那曲^以形成纯化的阿那 曲哇；和d) AM^和可与水:^^的C1~C4脂肪醇的濕合溶剂中重结晶一次或多次纯化 过的阿那曲唑以形成阿那曲^，其純度至少为99. 97°/。，含有的异阿那曲喳低 于0.1%。发明详述0025本发明可不需M阿那曲wl^且品转化为分离的阿那曲峻船口成盐就可以纯化阿那曲哇，和/或在纯化由1， 2, 4-三"#卣甲J^L物的合成中所产生的阿那曲嗤粗品步骤中，不需要使用萃取步骤就可以纯化阿那曲唑。任逸地，可以使用两种简单的结晶方法之一，单独的或""^使用，通过任一结晶方法都可以降低不仅M式(4)的异阿那曲哇杂质的含量，也可以降^f^^成中产生的头他杂质的舍t。因此，药学船，J的阿那曲哇可以以工业^^莫通过简单和可靠的方法获得，其中药学级别的阿那曲峻具有标题^^的舍量至少为99. 7°/。和任 意一种单一的结构相关杂质的^j^氏于o. 1%。0026本发明的第一结晶方法;14于发现阿那曲唑的酸加成ib t水溶^7jc 解非常敏感。溶解或悬浊阿那曲峻盐，例如，阿那曲哇盐^it4水溶液环嫂下、 在不需要任何中和试剂的情况下，可以形成固体的阿那曲一。这很可f暖因 为阿那曲w城自身是非常弱的碱(因》化酸性环境中非质子的阿那曲唾平衡浓 度相对较高)和，而且，阿那曲哇碱在水中几乎不溶。因此，水解平衡^^1 i^动以形成阿那曲，，其作为一种不溶解的产物，AM^溶液环境中沉淀并 进一步推动平衡向生成方向进行。显然，盐只肯化水性环境中相应的^分过 量的情况(^^要大于2摩尔当量)下稳定存在。 一些盐可以被分离，例如，;A^于所迷盐的溶解度和狄的系统中结晶出来，前^i过量的狄够多。
002 7上面的发现具有很重要的启示当置于含有稀酸的7K溶液的环嫂中，阿那曲^不可能转化为等当量的阿那曲喳盐，并且，由于其有限的溶解度，其更适宜以不溶的形式和碱的形iC^在于这才羊的系统中。因此，尽管溶液中可能含有阿那曲峻盐(例如阿那曲唑离子)，阿那曲哇可从稀酸水溶液中作为碱结晶出来，而不是作为-^/斤期望的相应的盐结晶出来。
0028令人惊奇的是，在这些条件下进行的阿那曲唑的结晶伴有大量的纯4M应，并优于已知的纯化方法。在单次结晶中，超过75%的原始的异阿那曲峻可以赚去。
0029尤其是,稀^^液中酸的量相对于阿那曲w^ 0. l-2摩尔当量之间，更典型的是0.1-1.5摩尔当量。基于水^i^剂体系中的量，酸的浓度通常为低于5%，优选低于2% (例如1%-2%) 。 M酸力盐酸。但是，应该知iiit酸只是作为一种适合用于发明方法中的酸的例子，本方法和发明不限于只使用这种酸。
0030除了水O卜，阿那曲唑的酸f生水溶液可以含有可与水〉'妃容的C1-C4脂肪醇，例如曱醇，乙醇或异丙醇。"~^:存在的这样的醇的量不大于80%,更典型的是20 0/0 - 80%，絲40-60%， ^ii一步包括阿那曲""i^溶剂的溶剂体系的含酸的实施方案中，基于溶剂体系的总体积，所用的醇的^f:典型地瓶于30%,例如1-20%，更典型的是5%—10%。为了更清楚的表达，在/^i^剂体系中的7K通常含有，由于实际原因，至少是溶剂体系的20%，更典型的是至少30%,舰是40%-100%。 一般水的含量为20- 80%，典型的是40-60%，剩余的是醇和/或可与水;^i^的^J^溶剂例如DMF或DMA。
0031作为本发明的第二个实施方案，阿那曲唑可^^7K和可与7J^錄的脂肪醇的混合溶剂中结晶，其中醇的浓^^剂》'^^物的^^体积的约20 -约80%。艇的醇为甲醇，基于溶剂';^^4勿的总^M 、，魅的醇浓JL^7 40 - 60%,最怖1的是50%。 ""^该溶剂〉V^物中没有酸存在，尽管它不需要排除在外。
0032与5^技术(没有结晶方法可以有^纯化阿那曲哇碱)的教导相反，结晶溶剂体系使异阿那曲w摔其它结构相关的杂质的量有皿减少。这种结晶方法相对于上述/^f的方法，对异阿那曲峻具有稍微低的纯^^:。但是，可以更有皿除去其它结构相关的杂质。0033两种结晶方法^r通过经典的结晶方法实现，例如，通过加热混合
物至完全溶解，然后^p至固体:^定析出。为了改善结晶，^HP时，在〉V^4勿中;i7v阿那曲唑晶种是有用的。JL^^J定开始^用 赠释〉V^^勿以提高产率也是有用的。
0034尤其是，通过^U有鄉合的上狄明的方法，本发明可提供药学级别的阿那曲唑。尤^Lit下述与阿那曲唑的合成方法相应的步骤。
0035本方法的第一步是提^^有阿那曲唑的^〉V^的。才財射壬意已知方法提供包括阿那曲喳分子的该^^^，但是^ii^ (3)的溴曱基化合物或式(6 )的氯甲基^f^物与1， 2, 4-三唑的缩合^得到。这些赵台原^f5是可购买的或可用现有技术已知的方法制备。优i^f台原料以纯化状态使用。尽管纯化式(3)的溴曱基^^^M^W技术中已充分/zHf,但^殳有发现关于式(6)的氯甲基^^物的纯化方法。但是，已经发现式(6H^^;可有皿通过^溶剂例如从异丙醇中结晶来纯化，没有在式(6)化合物中的活性氯与溶剂反应的危险。
0036有利地1， 2， 4-三哇的钠盐或钾盐，或与含碱金属iU^i金属的减例如碳酸钾或曱醇钠)j添加。在特别的方面，在进一步分离方法中重要的是，该反应在与水可混溶的溶剂中进行，优选在与水可混容的偶极非质子溶剂中进行，更^4二甲基甲^^或二甲基乙,中进行。因此，WO2005-105762推荐的有才A^溶剂是M的，但不是必须的，该溶剂可^^r法更简单和对环嫂更友好。
0037才娘贿技术所知，1， 2， 4-三峻与闺甲M应物通it^^^成阿那曲唑的A^盼有副反应，副A^会生成阿那曲哇位置异构体，即式(4)的异阿那曲喳。另外，由于转化不完全，可能形成其它的杂质和/或可骨^在勤台原料的残絲。
0038
一般，在开始分离和纯化的任何方法之前，在^';a^物中通常形
成约5-10%的异阿那曲唑。原始的^jbE^也可能包括因合成和/或合成步骤之前所产生的10%或更多的结构相关的杂质。
0039在方法的第二步，通过"f^]稀酸:^^液，使阿那曲^^L品^J^》V^^中^J定出来。第一步的^;^^用7^#释(有利地^^J相对于船台混*的1 - 2 P、)和《i^使用例如活'f^li^f亍过滤。由于没有使用不能混溶的有才;i^剂时，因jtblf到^^有阿那曲哇的澄清溶液。
0040然后用盐酸水溶;W:理含有阿那曲唑的溶液，M温度为35-65'C。选择盐酸的量使得它典型W目对于水总量来说，含有0.1-2摩尔当量的盐酸并且盐^1低于5%，伏选低于2%。然后该溶液(例如含有阿那曲#/或阿那曲唑离子的水U^剂体系)^p至温度不高于25°C。才M居本发明的特征,在这些务f牛下，阿那曲唑不以溶解的阿那曲唑盐酸盐的形A^"在于该溶液中，而是以阿那曲峻碱的形式沉淀。为了便于结晶，有利的是在a;^^物中添加少量的阿那曲峻碱的晶种。itW卜，有用的是在沉淀开始后，通过添加额外的水(通常为与原始的A^》V給物的体积等量的水)稀释A^^給物，以提高产率和改善纯化錄。
0041通过常规手段it;虑以分离^定，^{链洗#干燥以得到阿那曲唑^ ^且品。粗产物通常包含约2%的异阿那曲唑杂质，或约20%其在^^^物中
的原始^f:。
0042在第三步中，阿那曲哇碱粗品通it^v包^^酸的水溶液中结晶以进
#^化。有利的方^阿那曲^^品悬浮在7J^可与7J^谅的C1"C4脂肪醇，
例如曱醇，乙醇，异丙醇和/或其混洽物的混合物中。醇的存在改善了纯^^和提高溶觯f生，因此减少了结晶混合物的总僻净、。盐酸水溶^口入到该濕^中，将混^/加热至溶解。醇的浓度典型的是水-醇混合物的20 - 80vol°/。，更艇40-60vo1。/。。絲型的是曱醇。酸的 目对于阿那曲妙说，艇不超过2摩尔当量，更M不超过l. 5摩尔当量。加热温動40-60。C。
0043溶液然后通过^HP至温度不超过25'C进行结晶。^te^冷却时，通it^V^物中加入少量的阿那曲峻喊晶体作为晶种来M结晶。另外，结晶混^也可随后用水稀释(例々喊过大约与混合物的勤台^K等量)。
0044通过常规手段i^虑以分离^J定，^H镇洗J^干燥以得到纯化的阿
0045纯化后的阿那曲唑包含不超过0. 5%的异阿那曲唑杂质。如果没有达到该限度，M重复第三步直到达到该限度。平均来说，4不需要重复。0046在第四步，纯化的阿那曲^Wf-水》V^物中结晶。0047纯^^阿那曲唾碱悬浮在水和与水混溶的脂脉醇例如曱醇，乙醇，异丙醇和/或其混合物的混合物中，加热该混^至溶解。醇的浓!/1通常是7片-醇混合物的20 -80vol%， teM为40 -60%。醇通常是曱醇。加热温度通常是40-60'C。如果必要，热i^^可用活'lt^过滤。
0048溶液然后通过^卩温^低于25。C以进行结晶。结晶有利地是在冷却时，通it^V^物中加入少量的阿那曲咬喊晶体作为晶种以进行。另外，结晶混合物可随后用水^N降(例^it过大约与水的船台^K^t或更多)。
0049通过常规手段i^虑以分离^定，^H链洗^干燥以得到通常为药学上可接受级别的阿那曲哇碱。如果产品没有达到药学级别的阿那曲喳标准，可重复第四步。通常，第四步的方法重复两次。
0050在几个公斤级规模的生产批次中，可以看见该方法的效果，通过如下的例i^生的^t据i^ftfeL
粗产物纯化的阿那曲唑第四步^第一次重复第二次重复
(4)的^t10%2%0. 45 %0. 15%0. 07%
其它杂质的总和2%1%0. 5%0. 2%0. 1%
0051与J贿技拟^i的萃取方法相比较，贿技术显示为了获得与以上所示相同质量的产物，需要进行10或更多次的萃取。
0052通常，所有方法的产率，以赵会原料^^ (3)的量为计算基准，大约是60°/。-70%。纯化方法不需要^^可萃取步骤。可以方^^单^i殳备中进行多-公斤M^莫的^jS。
0053本发明进一步用如下的实施例进行阐述。
实验实施例1
阿那曲"^jk^稀盐酸水溶液中的稳定性
00540. 5g的阿那曲哇碱在室温下悬浮于10ml的蒸條水中并，，并在微下加入O. 155ml (1. 1当量)浓盐酸。〉、^^在室温下卿1小时，&虑固体，和用5ml的7K洗。在空气中在室温下干燥2天。
熔点(毛细管)82.6'C。
结构阿那曲^丄减
实验实施例2
14在盐酸过量的情况下将阿那曲^^lN^^化为阿那曲哇盐^
00550. 5g的阿那曲哇碱在室温并,下悬浮于5ml的10%的盐酸水溶液。1分固>^:解。为了使其完全溶解，再加入3ml的相同的酸并掩V^4勿加热至42。C。溶液ii;虑，滤'關2ml相同的酸洗涂。溶液于20 - 25'C在，下，用10ml蒸馏水处理，并卿30^4中。溶液开始变浑浊，并分离结晶产物。混賴^p至5。C并微l小时。1±>虑固体，用5ml的水洗涤，在空气中干燥。
产率0. 633g的阿那曲哇盐^ (二水^0
实验实施例3
在水中阿那曲咱JL酸盐的制备和水解
00561， Og的阿那曲哇碱悬浮于10ml的水中，加入2. 5ml的1: 1盐酸。
所得到的溶液it^虑，滤出物用5ml蒸镏水洗涤。滤液倒入培#^中，自然蒸发3天。形成生长好的0. 6-0.7g阿那曲峻盐醋晶体，熔点为107.7。C(毛细管)，所形成的晶体,在微量的水中(约2ml)和在撒泮下緩ft^口入20ml水。结晶的产品徊口入水的过程中沉淀出来。混M搅拌30分钟，，置2天。晶M滤。用10ffil水洗涤，并在空气中干燥。
所得到的阿那曲^的熔点为83. 5'C (毛细管)。
制备l
oc， oc, oc， ， oc， 一四曱基一5-氯曱基一l，3-^i乙腈(式(6)的^^^勿)
0057将9. 6L的N， N-二甲基乙纖，6kg的oc，cc，cc， ， ct，-四曱基-5 -羟甲基-1， 3 -苯二乙腈(式(5 )的化合物)加/v^应器中，混^4勿在约25X:，直到溶解。在溶^后，溶液冷却至约15。C和在约30。C下在45 - 75分钟内變lt^口入3. 2kg i)L5;Mu碧:1^在20 - 35。C下餅1 - 2小时。
005818L水在约20 - 25。C下在15-30分钟内加入。所得到的悬浮#20-25。C下搅伴15-20分钟并过滤。滤饼用总量为18L的水分次洗涤。M的洗涤的pH应该高于5，如果没有，用3L的水重复洗涤。
反应器中M" 8. 4L 2-丙醇并加A^L的固体产品。悬浮液在80-85。C下加热撒泮大约15分钟。然后将^JI';^^冷却至大约2(TC并在15-25'C下撒泮约0. 5小时。所得到的悬浮液过滤，滤饼用总共3L的2-丙g^次洗涤。结晶步骤重复一次，然后将所得到的晶体干燥。
产率大约5. 6kg (87%)的标题^^物。实施例1
阿那曲峻的^^^g纯/f匕
步骤1-提^^有阿那曲唑的^^^
0059将大约4. 2kg的甲醇钠溶液(大约30%)和1. 6kg的1， 2， 4-三,口A^jS器中。混^f勿在20-30。C下撒泮大约15分钟。
00605. 5L的N， N-二曱基乙^^加入其中和通錄50-65'C下離蒸馏除去曱醇。
006111L的N，N-二甲基乙^^加Wj残絲中，〉V^^勿在15-25。C下搅拌。
00625. 5kg的式(6 )的^^/加入其中。^^^^勿##在15-30。C下撒泮约1. 5小时，然后^jbV^f勿加热至45-55。C并撒泮约1. 5小时。步骤2-阿那曲哇粗品的沉淀
006316L水加AJ^步骤1的濕合物，将^gjL;^^加热至45-55'C。然后加4 2L水中的0. 3kg活'l"诚;^^;。所得到的悬浮、絲45 - 55。C下餅约30分蚱然后过滤。滤饼用2L的甲醇和2L的水的混合溶液(40 - 50。C )洗涤。
0064搅拌滤液，緩ft^入1. 7L的浓盐酸。
0065^;^^冷却至约25。C并用20g的阿那曲喳作为晶种。混^f勿冷却至15-25。C持续30 - 45分钟并緩'鈔口入38L水。结晶濕^4勿冷却至约(TC持续4-5小时。所得到的悬浮液it^虑并用冷的4L的曱醇和15L水的混合物洗涤。
步骤3 -制备纯化的阿那曲唑
0066步骤2的产品在撒泮下加WJ 5.1L曱醇和5. 1L水的混/^溶液中。00670. 3L的盐^口入其中并将悬浮^口热至40 - 50。C直至完全溶解。^^冷却至约20。C。在^HP过程中，在30-25。C的温度下，混合物中加入10g阿那曲峻作为晶种。濕^4勿冷却至15-25。C并緩'ft^口入15L的水。濕M冷却至约O'C和搅拌5-6. 5小时。所得到的悬浮液过滤并用冷的3. 5L甲醇和13L水的〉'^^洗涂。
步骤4-制备药学级的阿那曲哇
16结晶l
0068在搅拌下，在6， 1L甲醇和6.1L水的混合物中加入步骤3所得到的产品。该悬浮液加热至40-50。C至溶解。M》V^^^卩至约2(TC。在约30-25'C，混賴用10g阿那曲哇粗JMt为晶种。濕賴^卩至15-25。C。
00696L水緩'(^口入其中并将^^^撒泮4-5小时。所得到的悬浮液&虑和用冷的3. 5L曱醇和13L水的混^7洗涤。滤饼干燥。
产率大约4. 5kg的阿那曲唑
异阿那曲峻的^i:〈0. 2°/。(HPLC)
结晶0070J# 4L的甲醇和4L的水加A^Jl容器中。加AA结晶1得到的4. 5kg的阿那曲唑。加入在0. 5L甲醇和0. 5L水的混合物中的0.14kg活性炭的悬浮液。该混合液加热至40-50'C直到阿那曲哇粗品溶解，并搅拌约30分钟。然后活性炭的悬浮液ity虑并用热的(35-40°C ) 1.5L曱醇和1. 5L水的混合溶液洗涂。反应濕^冷却至约20。C。在约30-25。C下，^JiH^4勿中加入10g阿那曲哇作为晶种。^〉V^^Hp至15-25'C。
007112L7jc^'l^口入其中并将〉'^^勿微4-5小时。所得到的悬浮液过滤并用冷的3L甲醇和12L水的混^洗涤。之后干;^虑饼。
产率大约4. 2kg的药学级的阿那曲唑
所提到的每个专利和专利申请在i^E都引作参考。从已描述的本发明中，可以显而易J^lf^:本发明可以通过许多方式进行改变，并JL^斤有这样的修饰都在如下权利要求所定义的本发明范围之内。
权利要求
1、一种方法，包括从含有阿那曲唑和/或溶解于其中的阿那曲唑离子的水基溶剂体系中结晶阿那曲唑碱。
2、 如权利要求1所述的方法，其中所述的水^i^剂体系包括水和至少 一种可与水;a^的有才;L^剂。
3、 如^U'J要求2所述的方法，其中所述的可与水混溶的有机溶剂选自 二甲基曱酰胺，二甲基乙酰胺，Cl-C4脂肪醇，和它们的混合物。
4、 如权利要求l-3所述的方法，其中所述的水J^剂体系还含有溶解 于其中的酸。
5、 如外WJ要求4的方法，其中所述的^盐酸。
6、 如权利要求4或5的方法，其中以7jc的f^十，酸的量低于5%。
7、 如权利要求4-6的方法，其中酸的量低于1. 5当量的阿那曲唑。
8、 々4又利要求1-7的方法，其中以水^i^剂体系的总^^K计，水至少 占20%。
9、 H又利要求l-8的方法，其中所述的溶剂体系由7jC和甲醇纟贼。
10、 MX^要求1-9的方法，其中所述的溶剂体系由水，二曱基甲驗， 和《右t的甲醇^L^，其中以水的量计，酸以不超过5%的量进一步溶解于所述的 溶剂体系中。
11、 纯/f匕阿那曲唑的方法，包4舌 将阿那曲^丄碱与酸的水溶液;^^以形成溶液；和 ^M^斤述的溶液中结晶阿那曲^。
12、 WWJ要求11的方法，其中^Ut酸。
13、 如权利要求11或12的方法,其中相对于阿那曲峻，酸的量是0. 1-1. 5 摩尔当量。
14、 如;M^'J要求11-13的方法，其中以水的量计，酸的浓度在l-2。/之间。
15、 如权利要求11-14的方法，其中溶液中还含有可与水〉V膝的Q-C4 脂肪醇。
16、 如权利要求15的方法，其中溶液中醇的M为40-60vol%。
17、 MWJ要求11-16的方法，其中溶^i含有可与7K^^的^^l非质子溶剂。
18、 如权利要求17的方法，其中当与所述的酸的水溶液〉V給时，所述的 阿那曲-l^包含在所述^^L非质子溶剂中。
19、 一种纯化阿那曲唑的方法，包括将阿那曲w城，7K，和可与水^嫁的C1"C4脂肪醇^給以形絲液；和 ^J斤述的溶液中结晶阿那曲峻喊。
20、 M又利要求19的方法，其中溶液中醇的^1为20-80vol%，且所述 的醇是甲醇。
21、 如权利要求20的方法，其中所述的溶液不含有盐酸，且其中所含曱 醇的^1^ 40-60%。
22、 一种制备药学级阿那曲唑的方法，包4封口下步骤a) 通ii^与水》l^的^fel非质子溶剂中使式(6 )的氯曱基^^物或式(3) 的溴曱基4b^物与1， 2， 4-三喳钠盐缩合，制备阿那曲唑的^ji〉V^物；b) 在含有阿那曲唑的^》'^^中加A^和盐酸，并从其中^D定阿那曲唑 樹且品；c) 在至多1. 5摩尔当量的HC1的存在下，将阿那曲^L5^且品溶解在7K^可 与水;嫁的C1"C4月旨肪醇的》'a^中，结晶阿那曲^以形成纯化的阿那曲喳； 和d) 从7傳可与7J^膽的C1-C4脂肪醇的混合物中重结晶一次或多次所g 化的阿那曲唑以形成阿那曲<^喊，其M至少为99. 97°/。和含有的异阿那曲哇低 于0.1%。
23、 如权利要求22的方法，其中4融及非质子溶剂为二甲基曱鹏或二甲 基乙^。
24、 如权利要求22或23的方法，其中步骤c)和步骤d)中的脂肪醇为甲醇。
25、 如权利要求22-24的方法，其中步骤c)和步骤d)中的醇的^^ 20-80vol%。
26、 如权利要求22-25的方法，其中所述的步骤c)在步骤d)实^:前进 行两次。
27、 一种纯化阿那曲峻的方法，包括从酸性7K溶液介质中7jc解地^i定阿那曲峻。
28、一种纯化阿那曲^i的方法，包括(a) 从含有水，盐酸，^^可与水;膝的Cl-C4脂肪醇，和^i^f敏非质 子溶剂的水l^剂体系中重结晶阿那曲w城；和/或(b) 从含有水和可与水^i^的Cl-C4脂肪醇的M含有盐酸的水JJli剂体 系中重结晶阿那曲1^。
全文摘要
阿那曲唑可通过在水基溶剂体系中结晶得以纯化。水基溶剂体系可包括稀酸或醇或两者。
文档编号C07D249/08GK101568526SQ200780018012
公开日2009年10月28日 申请日期2007年5月18日 优先权日2006年5月19日
发明者J·皮斯, R·斯姆尔日 申请人:斯索恩有限公司