一种手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：(a)串联反应：将手性仲胺催化剂、助催化剂、有机溶剂A混合，搅拌条件下加入式(iii)所示的邻氨基硝基烯烃类化合物和式(iv)所示的醛类化合物，于-20～40℃下反应12～56h，反应结束后，反应液A后处理得到式(v)所示的化合物；(b)氧化反应：将式(v)所示化合物、PCC、无水乙酸钠、有机溶剂B混合，在-20～50℃下反应12～60h，反应结束后，反应液B后处理得到式(i)所示的手性二氢喹啉酮类化合物；本发明的优点在于：所述的手性二氢喹啉酮类化合物具有广泛的应用空间，合成方法简单高效；
【专利说明】一种手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法
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【技术领域】
[0001]本发明涉及一种手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法。
(二)
【背景技术】
[0002]具有特殊功能化结构的二氢喹啉酮存在于大量具有生物活性的天然产物和临床医药中，如:阿立哌唑，一种非典型抗精神病药，用于治疗精神分裂症，且安全性好，副作用少；西洛他唑，一种抗血小板集聚作用的药物，用于治疗由血栓闭塞性脉管炎、动脉粥样硬化、糖尿病和大动脉炎所导致的慢性动脉闭塞症；维司力农，一种具有独特作用机制的强心药，用于治疗急性心力衰竭；Zarnestra，一种新型抗肿瘤药物，用于治疗骨髓瘤及其他癌症；瑞巴匹特，一种抗溃疡药，对防止胃溃疡复发、根除Hp感染及急性胃炎的治疗有重要价值。阿立哌唑、西洛他唑、维司力农、Zarnestra、瑞巴匹特的分子结构式如下所示:
【权利要求】
1.一种如式α)所示的手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法，其特征在于所述的合成方法包括(a)串联反应和(b)氧化反应两个步骤，并且所述的合成方法按如下步骤进行: (a)串联反应:将手性仲胺催化剂、助催化剂、有机溶剂A混合，搅拌条件下加入式(iii)所示的邻氨基硝基烯烃类化合物和式(iv)所示的醛类化合物，于-20~40°C下反应12~56h，反应结束后，反应液A后处理得到式(V)所示的化合物； (b)氧化反应:将步骤(a)中制得的式(V)所示化合物、PCC、无水乙酸钠、有机溶剂B混合，在-20~50°C下反应12~60h，反应结束后，反应液B后处理得到式(i)所示的手性二氢喹啉酮类化合物；:靡:^cN°2 hV:戚
式⑴、式(iii)、式(iv)或式(V)中，1^、1?2、1?3、1?4各自独立为!1、(:1~〇20的烷基、甲氧基、氟原子取代基、氯原子取代基或溴原子取代基； R5选自下列之一:H、C1~C20的烷基、氰基、氰基取代甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、苄氧基、氟原子取代基、氯原子取代基、溴原子取代基、氟原子取代甲基、氯原子取代甲基、溴原子取代甲基、甲酸甲酯基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、丁酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、丙酸乙酯基、丁酸乙酯基、乙烯基、乙炔基、烯丙基、炔丙基;R6选自下列之一:H、C1~C20的烷基、氰基、氰基取代甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、苄氧基、氟原子取代基、氯原子取代基、溴原子取代基、氟原子取代甲基、氯原子取代甲基、溴原子取代甲基、甲酸甲酯基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、丁酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、丙酸乙酯基、丁酸乙酯基、乙烯基、乙炔基、烯丙基、炔丙基。
2.如权利要求1所述的手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法，其特征在于步骤(a)中，所述的手性仲胺催化剂选自式(vi)~(xii)所示的化合物之一:
3.如权利要求1所述的手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法，其特征在于步骤(a)中，所述的助催化剂为下列之一:HC1, HBr,H2SO4,HBF4, HPF6, CH3COOH, CF3COOH, CF3SO3H,苯甲酸、邻氟苯甲酸、间氟苯甲酸、对氟苯甲酸、苯乙酸、对甲基苯甲酸、邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻三氟甲基苯甲酸、间三氟甲基苯甲酸、对三氟甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对十二烷基苯磺酸、α-萘磺酸、β-萘磺酸、α-萘乙酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸、甲基丙烯酸。
4.如权利要求1所述的手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法，其特征在于步骤(a)中，所述的有机溶剂A为下列之一:二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇；所述有机溶剂A的体积用量以邻氨基硝基烯烃类化合物(iii)的物质的量计为2.5 ~10mT,/mmol η
5.如权利要求1所述的手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法，其特征在于步骤(a)中，所述邻氨基硝基烯烃类化合物(iii)与醛类化合物(iv)的摩尔比为1:1~6。
6.如权利要求1所述的手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法，其特征在于步骤(a)中，所述邻氨基硝基烯烃类化合物(iii)与手性仲胺催化剂的摩尔比为1:0.05~0.3 ;所述邻氨基硝基烯烃类化合物(iii)与助催化剂的摩尔比为1:0.05~0.3。
7.如权利要求1所述的手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法，其特征在于步骤(a)中，反应液A后处理的方法为:反应结束后，反应液A用二氯甲烷萃取，萃取液蒸馏脱除溶剂后，所得浓缩物用200~300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:4的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得式(V)所示的化合物。
8.如权利要求1所述的手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法，其特征在于步骤(b)中，所述的有机溶剂B为下列之一:二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇；所述有机溶剂B的体积用量以式(V)所示化合物的物质的量计为5~15mL/mmol。
9.如权利要求1所述的手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法，其特征在于步骤(b)中，所述式(V)所示化合物与PCC的摩尔比为1:1~8 ;所述式(V)所示化合物与无水乙酸钠的摩尔比为1:1~8。
10.如权利要求1所述的手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法，其特征在于步骤(b)中，所述反应液B后处理的方法为:反应结束后，反应液B用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸馏脱除溶剂后，所得浓缩物用200~300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:3的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得式(i)所示的手性二氢喹啉酮 类化合物。
【文档编号】C07D491/056GK104130187SQ201410228982
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年5月27日 优先权日:2014年5月27日
【发明者】夏爱宝, 王涛, 许丹倩, 徐振元 申请人:浙江工业大学