S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆 分制备S-I-氨基茚满及其盐酸盐的方法。
【背景技术】
[0002] -1-氨基茚满及其盐酸盐是一类非常重要的医药中间体。在现有的1 一氨基茚 满的拆分制备报道中，大多数都是关于如何制备R-I-氨基茚满的，耐如何制备得到光学 S-I-氨基茚满则鲜有报道。通过研究文献可以发现，利用动力学及动态动力学拆分制备R 构型产物较易实现，而如何通过动力学及动态动力学拆分制备S型产物，对于任何产品来 说都是一个技术难题。本发明以脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，雷尼镍为消 旋催化剂，通过选择S-I-苏合香醇乙酸酯为酰基供体成功的实现了动态动力学拆分制备 S-I-氨基茚满及其盐酸盐。并且最终产物为S构型的，且最终产品收率好，纯度高。
【发明内容】
[0003] 本发明要解决的技术问题是利用脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，雷 尼镍为消旋催化剂，如何高收率、高选择性的动态动力学拆分制备S-I-氨基茚满及其盐酸 盐。
[0004] 为了解决上述问题，本发明提供了一种动态动力学拆分制备S-I-氨基茚满及其 盐酸盐的方法：1)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1. 0-2. 0的比例加入1-氨 基茚满和酰基供体S-I-苏合香醇乙酸酯，再按原料1-氨基茚满质量分数1%-10%的比例 加入脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B和雷尼镍，高压釜密封用氮气置换后，通入氢气至压力 I. 0-2. OMPa并升温至40-80°C反应8-20小时，即可将1-氨基茚满完全转化为S-I-氨基茚 满的乙酰基化合物，且产物ee值达99%以上；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯 S-I-氨基茚满的乙酰基化合物，2)将步骤1所得S-I-氨基茚满乙酰化合物溶解在以1:1 的体积比配制的醇与盐酸的混合溶液中，加热回流反应12小时，S-I-氨基茚满乙酰化合物 完全水解得S_l_氛基讳满盐酸盐；3)将步骤2所得S_l_氛基讳满盐酸盐进彳丁喊化处理，然 后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-I-氨基茚满，最终产品纯度可达99% 以上。
[0005] 本发明利用常见的原料成功实现了用动态动力学拆分制备S-I-氨基茚满及其盐 酸盐，同时还具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在S-I-氨 基茚满及其盐酸盐的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
[0006] 具体实施方法： 具体实施方法： 实施例1 1、1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，加入500ML甲苯，66. 6G1-氨基茚满，90. 2g S-I-苏合香醇乙酸酯， 4g褶皱念珠菌脂肪酶和6g雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换后往高压釜内 通入氢气至压力1.0 MP，开启搅拌，并升温至50°C进行反应；18小时后，取样检测，1-氨基茚 满完全转化为S-I-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯 S-I-氨基茚满的乙酰基化合物84. lg，收率为96. 1%。
[0007] 2、酸解获得S-1-氛基讳满盐 取几次重复上一步骤制得的S-I-氨基茚满的乙酰基化合物87. 6g加入到1000 ml的乙 醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应8小时后，点板检测S-I-氨基 茚满的乙酰基化合物完全水解得S-I-氨基茚满盐酸盐。
[0008] 3、喊化获得S-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至 13,停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烧，分液，上层水液再次用IOOmL的二氯甲 烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-I-氨基茚 满61. 6g，收率为92. 6%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 8%。
[0009] 实施例2 1、1_氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，66. 6G1-氨基茚满，100g S-I-苏合香醇乙 酸酯，4g褶皱念珠菌脂肪酶和IOg雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然后 往高压釜内通入氢气至压力1.5MP，开启搅拌，并升温至70°C进行反应；14小时后，取样检 测，1-氨基茚满完全转化为S-I-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩， 柱层析，得S-I-氨基茚满的乙酰基化合物82. 9g，收率为94. 7%。
[0010] 2、酸解获得S-1-氛基讳满盐 取几次重复上一步骤制得的S-I-氨基茚满的乙酰基化合物87. 6g加入到1000 ml的乙 醇和浓盐酸以体积比2:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板检测S-I-氨 基茚满的乙酰基化合物完全水解得S-I-氨基茚满盐酸盐。
[0011] 3、喊化获得S_l_氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-I-氨基茚满62. 7g， 收率为94. 2%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 7%。
【主权项】
1. S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲苯为溶 剂，按摩尔比1:1. 0-2. 0的比例加入1-氨基茚满和酰基供体S-1-苏合香醇乙酸酯，再按原 料1-氨基茚满质量分数1 % -10 %的比例加入脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B和雷尼镍，高 压釜密封用氮气置换后，通入氢气至压力1. 0-2.OMPa并升温至40-80°C反应8-20小时，即 可将1-氨基茚满完全转化为S-1-氨基茚满的乙酰基化合物，且产物ee值达99%以上；反 应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-1-氨基茚满的乙酰基化合物，2)将步骤1所得 s-i-氨基茚满乙酰化合物溶解在以1:1的体积比配制的醇与盐酸的混合溶液中，加热回流 反应12小时，S-1-氨基茚满乙酰化合物完全水解得S-1-氨基茚满盐酸盐；3)将步骤2所 得S-1-氨基茚满盐酸盐进行碱化处理，然后用有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯 的S-1-氨基茚满，最终产品ee值可达99%以上；根据所述，其反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述，S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于：制备 s-i-氨基茚满及其盐酸盐所用的原料为1-氨基茚满。3. 根据权利要求1所述，S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于：步骤1)中 的酰基供体为S-1-苏合香醇乙酸酯，其与1-氨基茚的投料比为摩尔比1:1~2. 0。4. 根据权利要求1所述，S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于：步骤1)中 的生物拆分酶为南极假丝酵母脂肪酶B，反应体系中加入量为1-氨基茚质量的1%-10%。5. 根据权利要求1所述，S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于：步骤1)中 的消旋催化剂为雷尼镍，反应体系中加入量为1-氨基茚质量的1%_1〇%。6. 根据权利要求1所述，S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于步骤1)中 通入氢气的压力为1. 0-2.OMPa。7. 根据权利要求1所述，S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于步骤1)中 反应温度为40-80 °C。
【专利摘要】本发明涉及一种动态动力学拆分制备S-1-氨基茚满及其盐酸盐的方法。以1-氨基茚满为原料，南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，S-1-苏合香醇乙酸酯为酰基供体，雷尼镍为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气进行反应，1-氨基茚满完全转化为S-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应产物经纯化、盐酸酸解等操作得S-1-氨基茚满盐酸盐，盐经过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得S-1-氨基茚满，且产物ee值大于99%。本发明具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点，在S-1-氨基茚满及其盐酸盐的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【IPC分类】C12P41/00, C07C209/00, C12P13/00, C07C211/42
【公开号】CN105087745
【申请号】CN201510508605
【发明人】陈永军
【申请人】陈永军
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月19日