动态动力学拆分制备r-6-羟基-1-氨基茚满的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆 分制备R-6-羟基-1-氛基讳满的方法。
【背景技术】
[0002] 茚化合物可作为医药和农药的中间体，最近几年，国内外发开了不少以茚为母体 的系列化合物药物和兽药。R-6-羟基-1-氨基茚满作为其中一种重要的手性医药中间 体，在现有的相关研究中，关于如何制备得到光学纯R-6-羟基-1-氨基茚满鲜有报道。通 过研究文献可以发现，目前还未见关于如何利用动力学及动态动力学拆分制备R-6-羟 基-1-氨基茚满。本发明以褶皱念珠菌脂肪酶为拆分催化剂，KT-02为消旋催化剂，通过选 择D- (-) -0-乙酰基扁桃酸为酰基供体成功实现了动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基 茚满，且最终产品收率好，纯度高。
【发明内容】
[0003] 为了解决上述问题，本发明在动力学拆分的基础上，提出了动态动力学拆分制备 R-6-羟基-1-氨基茚满。具体操作如下：在高压釜中以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催 化剂，D-(-)-0_乙酰基扁桃酸为酰基供体，KT-02为消旋催化剂，在氢气存在、一定温度下 对以6-羟基-1-氨基茚满进行动态动力学拆分，将6-羟基-1-氨基茚满转化为R-6-羟 基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化合物再经过氮气保护下的酸水解和碱游离即可得到 R-6-羟基-1-氨基茚满，且最终产品的光学纯度大于99%。本发明中所用生物拆分催化剂 为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为6-羟基-1-氨基茚满质量的1%-10% ;溶剂为甲 苯，其体积数为6-羟基-1-氨基茚质量数的5-20倍；酰基供体为D- (-) -0-乙酰基扁桃酸， 其与6-羟基-1-氨基茚的投料比为摩尔比1:1~2.0 ;消旋催化剂为KT-02,反应体系中加 入量为6-羟基-1-氨基茚质量的5%-20% ;通入氢气的压力为I. 0-2. OMPa ;反应的温度为 45-70。。。
[0004] 本发明利用动态动力学拆分的方法成功制备了 R-6-羟基-1-氨基茚满。本发明 的工艺可以保证原料6-羟基-1-氨基茚满完全利用，同时所得的产品光学纯度高，ee值可 达99%以上；发明中利用的消旋催化剂为KT-02,它是一种工业化的非晶型镍负载催化剂， 具备镍催化剂的消旋能力，同时性质稳定，与空气接触无反应，保证了操作的安全性，同时 价格也较为低廉，非常适于工业化应用。综上所述，本发明具备原料利用完全、操作简单、消 旋催化剂廉价易得、产品光学纯度高等特点，在R-6-羟基-1-氨基茚满的生产制备中，具有 极大的指导和应用价值。
[0005] 具体实施方法： 实施例1 1、6-羟基-1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，加入500ML甲苯，74. 5G6-羟基-1-氨基茚满，115. 9g D- (-) -0-乙 酰基扁桃酸，6g褶皱念珠菌脂肪酶和IOg KT-02,密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换 后往高压釜内通入氢气至压力I. 0MP，开启搅拌，并升温至50°C进行反应；19小时后，取样 检测，6-羟基-1-氨基茚满完全转化为R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束 后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物90. 8g，收率为 95. 1%〇
[0006] 2、酸解获得R-6-羟基-1-氛基讳满 取几次重复得上一步骤制得的R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物95. 5g加入到 1000 ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，氮气保护下加热回流，反应9小时后， 点板检测R_6_羟基-1-氛基讳满的乙醜基化合物完全水解得R-6-羟基-1-氛基讳满盐酸 盐。
[0007] 3、喊化获得R-6-羟基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至 12,停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-6-羟 基-1-氨基茚满66. 0g，收率为88. 6%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 7%。
[0008] 实施例2 1、6-羟基-1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，74. 5G6-羟基-1-氨基茚满，144. 9g D-(-)-0-乙酰基扁桃酸，7g褶皱念珠菌脂肪酶和13g KT-02,密封高压釜，用氮气将釜内空 气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力I. 5MP，开启搅拌，并升温至70°C进行反应； 13小时后，取样检测，6-羟基-1-氨基茚满完全转化为R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基 化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物 90. 4g，收率为 94. 7%。
[0009] 2、酸解获得R-6-羟基-1-氛基讳满盐 取几次重复上一步骤制得的R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物95. 5g加入到 1000 ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，氮气保护下加热回流，反应10小时后， 点板检测R_6_羟基-1-氛基讳满的乙醜基化合物完全水解得R-6-羟基-1-氛基讳满硫酸 盐。
[0010] 3、喊化获得R-6-羟基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-6-羟基-1-氨基茚 满67. 6g，收率为90. 7%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 6%。
【主权项】
1. 动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满其特征在于：在高压釜中、氢气存在 下，以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂，D-(-)-0-乙酰基扁桃酸为酰基供体，非晶型镍 催化剂KT-02为消旋催化剂，进行一锅化的动态动力学拆分反应，将6-羟基-1-氨基茚满 转化为R-6-羟基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化合物经酸水解、碱游离等操作得ee值大 于99%的R-6-羟基-1-氨基茚满；根据所述，其反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满其特征在于：权利 要求1中所述的生物拆分催化剂为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为6-羟基-1-氨 基茚质量的1%_1〇%。3. 根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满其特征在于：权 利要求1中所述的溶剂为甲苯，其体积数为6-羟基-1-氨基茚质量数的5-20倍。4. 根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满其特征在于：权 利要求1中所述的酰基供体为D-(-)-0-乙酰基扁桃酸，其与6-羟基-1-氨基茚的投料比 为摩尔比1:1~2. 0。5. 根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满其特征在于：权 利要求1中所述的消旋催化剂为KT-02,反应体系中加入量为6-羟基-1-氨基茚质量的 5%-20%〇6. 根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满其特征在于：权 利要求1中所述通入氢气的压力为1. 0-2.OMPa。7. 根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满其特征在于：权 利要求1中所述的温度为45-70°C。
【专利摘要】本发明涉及一种动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满的方法。本发明是在高压釜中、氢气存在下，以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂，D-(-)-O-乙酰基扁桃酸为酰基供体，非晶型镍催化剂KT-02为消旋催化剂，进行一锅化的动态动力学拆分反应，将6-羟基-1-氨基茚满转化为R-6-羟基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化合物经酸水解、碱游离等操作得ee值大于99%的R-6-羟基-1-氨基茚满。本发明具备操作简单、消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点，在R-6-羟基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【IPC分类】C12P13/00, C12P41/00
【公开号】CN105087742
【申请号】CN201510506713
【发明人】陈永军
【申请人】陈永军
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月18日