用于在苯丙酮酸尿症中改善脑功能的营养组合物的制作方法
【专利说明】用于在苯丙酮酸尿症中改善脑功能的营养组合物
【背景技术】
[0001] 苯丙酮酸尿症（PKU)是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏引起的最常见的先天性氨基酸 代谢病，其造成苯丙氨酸（Phe)的积累并将苯丙氨酸转化为苯丙酮酸盐一一亦被称为苯酮。 此积累也发生在脑中。
[0002] 苯丙酮酸尿症（PKU)特有的基因突变损害所述酶即苯丙氨酸羟化酶（PAH)的正常 功能，所述苯丙氨酸羟化酶（PAH)通常将苯丙氨酸（Phe)转化为酪氨酸（Tyr)。这种突变使 得Phe在血液和脑中累积至毒性水平。另外，由于Tyr是神经递质多巴胺和去甲肾上腺素的 前体，Tyr合成的降低扰乱了这些儿茶酚胺的生物合成。同时，Phe与Tyr和色氨酸（Trp， 血清素的前体）在穿过血脑屏障（BBB)的氨基酸转运蛋白上竞争，结果是，血液中的高Phe 浓度也引起Tyr和Trp的脑进入的减少，进一步影响其对神经递质的可用性和神经元中蛋 白质的生物合成。
[0003] 类似地，辅酶四氢生物喋呤中的突变（四氢生物喋呤缺乏症）减少Phe至Tyr的正 常转变，造成Phe积累或高苯丙氨酸血症。多巴胺和血清素的可用性是至关重要的，这是因 为这些神经递质牵涉各种功能，特别是额前皮质，所述额前皮质是高级认知功能的主要位 置。在仍节食且血浆Phe浓度被控制在推荐水平内的PKU患者中，多巴胺和血清素的代谢 均被认为不足，这是因为脑脊髓液的测量显示这些神经递质的代谢产物的水平降低。同时， 对较早且持续治疗PKU的儿童的研究已证实在执行功能一一包括全局性处理、处理速度、问 题解决、非言语智力、工作记忆和注意力灵活性一一方面存在缺陷。
[0004] 总之，PKU使脑发育紊乱，并导致渐进性精神发育迟滞和认知缺陷。幸运的是，一 些认知缺陷以及某些在PKU患者中观察到的结构损伤似乎是可逆的。例如，当结束节食的 PKU患者恢复由氨基酸补充的无蛋白饮食时，反应时间已显示是可逆的，所述反应时间是处 理速度的参数且其被发现在PKU患者中降低。另外，白质的缺乏且更具体而言髓鞘形成的 缺乏与血液Phe水平有关。类似于重新开始节食对认知功能的影响，已通过磁共振成像观 察到这些髓磷脂的缺乏可被部分逆转。LiliLiang等人在NeuroReport2011，22:617 - 622 中报告，在BTBR-Pah小鼠模型中PKU相关性脑损伤伴随有树突棘和突触的异常情况。
[0005] 在PKU领域之外，EP2162019公开了包含任选与胞苷或尿苷结合的脂质共混物的 组合物，用于在阿茨海默病中改善脑功能。阿茨海默病中的突触功能障碍与β-淀粉样蛋 白毒性以及作为引起突触功能障碍和神经退行性疾病的原因的β-淀粉样蛋白斑块沉积 密切相关。因此，阿茨海默病被视为已有（功能性）突触的丧失。
[0006] 上述发现指向旨在恢复与PKU有关的神经元功能和认知功能的改善的饮食干预 的潜在的机会，其是本发明的目的。当前的低Phe饮食治疗预防精神发育迟滞，但是认知结 果保持次最优。因此，仍需要改善PKU和PKU相关的神经学损伤的营养治疗一一其目前在 本领域中是可用的一一并且需要通过改善脑功能来改善PKU的营养治疗。
【发明内容】
[0007] 发明人意识到，在PKU患者中，与PKU患者中脑细胞的功能性减少有关的认知缺陷 可通过与刺激神经递质合成和/或释放相结合的旨在减少脑中苯丙氨酸水平的营养疗法 并且通过在脑细胞中刺激保护性过程和/或支持性过程而改善。与神经退行性疾病相反， PKU和高苯丙氨酸血症中的苯丙氨酸提高是遗传性疾病，其自出生开始发展，造成脑蛋白质 合成减少，从而潜在地损伤脑神经元网络中突触的形成。因此，阿茨海默病与痴呆中的神经 学问题下潜在的机制非常不同于PKU和高苯丙氨酸血症中的基本机制。
[0008] 本发明优选的实施方案是包含蛋白质、脂肪和碳水化合物部分的营养组合物，其 中蛋白质部分基本上不含苯丙氨酸但包含游离的氨基酸和/或任选地糖巨肽（GMP)，脂肪 部分包含至少一种选自以下的物质：二十二碳六稀酸（22:6 ;DHA)、二十碳五稀酸（20:5 ; EPA)和二十二碳五烯酸（22:5 ;DPA)、或其酯，且其中所述组合物任选包含碳水化合物部 分，所述碳水化合物部分包含基于组合物的总能量含量计的5-70能量％的消化性碳水化 合物和任选地1-5能量％的非消化性碳水化合物，并且其中所述组合物还包含尿苷和胞 苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种。本发明还涉及所述组合物在高苯丙 氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗中的用途，和/或用于保持和改 善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能并降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血 症患者的认知缺陷的用途。
[0009] 优选的实施方案是一种用于高苯丙氨酸血症的营养管理或治疗或用于苯丙酮酸 尿症患者的营养管理或治疗或用于改善PKU患者的脑功能或认知功能的营养组合物，特别 是一种用于高苯丙氨酸血症的营养管理或用于苯丙酮酸尿症患者的治疗或用于改善PKU 患者的脑功能或认知功能的营养组合物，其包含（a)蛋白质部分，（b)尿苷和胞苷、或其盐、 磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；以及（c)二十二碳六烯酸（22:6 ;DHA)、二十碳五 烯酸（20:5 ;EPA)和二十二碳五烯酸（22:5 ;DPA)、或其酯中的至少一种。优选地，所述组合 物还包含胆碱，优选200-600mg胆碱/日剂量。优选的是，所述组合物至少包含二十二碳六 烯酸（DHA)、单磷酸尿苷（UMP)以及优选胆碱。蛋白质部分优选包含游离氨基酸、或乳蛋白 糖巨肽（GMP)或其组合，且优选基本上不含苯丙氨酸。优选地，所述组合物还包含碳水化合 物部分，所述碳水化合物部分包含5-70能量％的消化性碳水化合物和任选地1-5能量％的 非消化性碳水化合物，基于所述组合物的总能量含量计。换句话说，本发明还涉及上述组合 物在生产用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或向高苯丙氨酸血症患 者和/或苯丙酮酸尿症患者提供营养管理、特别是用于保持和改善认知功能并降低认知缺 陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能并降低与苯丙酮 酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的产品中的用途。
[0010] 本发明的另一优选实施方案涉及一种组合物在PKU患者的饮食管理的补充剂和 包含基本上不含苯丙氨酸的蛋白质部分的营养组合物中的用途，所述组合物包含（a)尿苷 和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和（b)二十二碳六烯酸（22:6 ; DHA)、二十碳五烯酸（20:5 ;EPA)和二十二碳五烯酸（22:5 ;DPA)或其酯中的至少一种，优 选至少UMP和DHA，其中补充剂和营养组合物的总的日摄入量为40-80g蛋白质、25-45g碳 水化合物、以及〇. 3_4g的上述限定的ω-3长链多不饱和脂肪酸、优选0. 3_4g二十二碳六 烯酸（DHA)。
[0011] 本发明还涉及用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或向高苯 丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者提供营养管理、特别是用于保持和改善认知功能 和降低认知缺陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症有关的认知功能和 降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症有关的认知缺陷的方法，所述方法包括向所述患者 给予本申请中记载的组合物。
[0012] 优选实施方案列表
[0013] [实施方案1]. 一种制剂在生产i)用于高苯丙氨酸血症患者的营养管理或治疗和 /或ii)用于苯丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗；和/或iii)用于保持和改善苯丙酮酸 尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认 知缺陷的营养组合物、优选用于高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者的营养管理 或治疗和/或用于保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯 丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的营养组合物中的用途，
[0014] 所述营养组合物包含：
[0015] a.蛋白质部分，
[0016] b.尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和
[0017]c.二十二碳六烯酸（22:6 ;DHA)、二十碳五烯酸（20:5 ;EPA)和二十二碳五烯酸 (22:5 ;DPA)、或其酯中的至少一种。
[0018] [实施方案2].实施方案1的用途，其中蛋白质部分包含小于0. 1重量％的苯丙氨 酸，基于总的蛋白质含量计。
[0019] [实施方案3].实施方案1或2的用途，其中蛋白质部分包含至少50%游离氨基 酸，优选至少90%游离氨基酸，且其中蛋白质部分任选包含完整形式或水解形式的糖巨肽。
[0020] [实施方案4].实施方案1或2的用途，其中蛋白质部分包含至少50重量％的糖 巨肽（GMP)，基于总的蛋白质含量计。
[0021] [实施方案5].上述实施方案中任一项的用途，其中所述组合物还包含胆碱，优选 200-600mg胆碱/日剂量。
[0022] [实施方案6].上述实施方案中任一项的用途，其中所述组合物是一种液体组合 物，其还包含果胶和至少一种选自黄原胶和/或瓜尔胶的非消化性碳水化合物的结合物。
[0023] [实施方案7].实施方案6的用途，其中在20°C下，在100/s的剪切速率时，所述 组合物的粘度为5-1500mPa.s。
[0024] [实施方案8]. -种包含蛋白质部分、脂肪部分和碳水化合物部分的营养组合物， 其中所述蛋白质部分基本上不含苯丙氨酸但包含游离氨基酸和任选地糖巨肽，所述脂肪部 分包含二十二碳六烯酸（22:6 ;DHA)、二十碳五烯酸（20:5 ;EPA)和二十二碳五烯酸（22:5 ; DPA)或其酯中的至少一种，且其中所述组合物任选包含含有基于所述组合物的总能量含量 计的5-70能量％的消化性碳水化合物和任选地1-5能量％的非消化性碳水化合物的碳水 化合物部分，且其中所述组合物还包含尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的 一种或多种。
[0025] [实施方案9]·实施方案8的营养组合物，其包含30-65能量％的蛋白质、和1-15 能量％的脂肪、和1-60能量％的消化性碳水化合物，并且其中所述组合物为总热量密度为 50-300kcal/100ml的液体。
[0026] [实施方案10].实施方案8或9的营养组合物用于PKU或高苯丙氨酸血症的饮食 管理的用途。
[0027][实施方案11].实施方案8或9的营养组合物在生产用于保持和改善与苯丙酮酸 尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能和降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的 认知缺陷的产品中的用途。
[0028] [实施方案12]. -种包含（a)尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯；和 (b)二十二碳六烯酸（22:6 ;DHA)的组合物在生产PKU或高苯丙氨酸血症的饮食管理中的 补充剂的用途，其中所述补充剂与包含基本上不含苯丙氨酸的