手性nd-322，nd-364或nd-364亚砜类似物及其制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于化学合成技术领域，特别涉及手性ND-322,ND-364或ND-364亚砜类似 物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 基质金属蛋白酶是锌离子依赖性肽链内切酶，其功能为调节细胞为基质。病理状 态下，与肿瘤生长，肿瘤转移，血管新生，关节炎，结缔组织病，炎症，心血管疾病，神经病变 和自身免疫病有关。到目前为止，已发现超过26个亚型，其中，明胶酶与多种疾病相关，弓丨 起了高度重视。其中，ND-322与ND-364为有效的选择性明胶酶抑制剂。但是已报道的化 合物为消旋体，结构式如下：
[0003]
[0004] 现有技术中已报道的制备方法只涉及消旋体ND-322与ND-364的合成，不能制备 光学活性的ND-322与ND-364，以及ND-364亚砜类似物，现有技术中也没有公开关于光学活 性的ND-322与ND-364,以及ND-364亚砜类似物以及制备的启示。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物以及制备方法，该方法工 艺简单、成本低、产率较高，适宜工业化生产。
[0006] 本发明的技术方案如下：
[0007] 本发明所述的手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物分别为：
[0008] (S) - (4- (4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）苯氨盐酸盐（8)、
[0009] (R) -4- (4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺盐酸盐（9)、
[0010] (3)4-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（12)、
[0011] 0?)4-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（13)、
[0012]N-(4-(4-((S)-(((S)_环硫乙烷-2-基）甲基）亚磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰 胺（16)、
[0013]N-(4-(4-((R)-(((S)_环硫乙烷-2-基）甲基）亚磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰 胺（17)、
[0014]N-(4-(4-((S)-(((R)_环硫乙烷-2-基）甲基）亚磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰 胺（18)、
[0015]N- (4- (4- ((R) - (((R)-环硫乙烷-2-基）甲基）亚磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰 胺（19)。
[0016] 结构式如下：
[0017]
[0018] 手性ND-322,ND-364或ND-364亚砜类似物的制备方法：
[0019] 1. (S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）苯氨盐酸盐（8) 和（R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺盐酸盐（9)的制备方法，步 骤如下：
[0020] (1) (R)-缩水甘油与对甲苯磺酰氯发生氯磺化反应反应得化合物2 ;
[0021] 化合物2
[0022] (2)再与对羟基苯硫酚反应得化合物3,此步骤，巯基与（R)-缩水甘油的C-3发生 亲核取代反应，立体结构保持；
[0023]化合物3
[0024] (3)在无机碱碳酸铯的存在下，与对氟硝基苯反应和形成环氧乙烷一步完成得化 合物4;
[0025] 化合物4
[0026] (4)酸性条件下，锌粉还原硝基后，碱化后，直接加入B0C酸酐保护氨基得化合物 5 ；
[0027] 化合物5
[0028] (5)之后经过硫氧化得化合物6 ;
[0029] 化合物6
[0030] (6)环氧乙烷转化成环硫乙烷得化合物7 ;
[0031] 化合物7^
[0032] (7)N_Boc脱保护得终广物（S) - (4_ (4_ ((环硫乙烧_2_亚甲基）横醜基）苯氧基） 苯基）苯氨盐酸盐（8);环氧乙烷转化成环硫乙烷时，立体构型发生反转；
[0033] (8)终产物（R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺盐酸盐（9) 和（S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）苯氨盐酸盐⑶的制备 方法类似，只是起始原料是（S)-缩水甘油。
[0034] 根据本发明优选的：（S)-(4-(4_((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基） 苯氨盐酸盐（8)和（R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺盐酸盐（9) 的制备方法，具体制备步骤如下：
[0035] (1) (S)-氧化乙烯-2-亚甲基4-甲基苯磺酸酯⑵的制备
[0036] 对甲苯磺酰氯溶于重蒸的二氯甲烷，将（R)-缩水甘油加入溶液。0°C下，将三乙胺 滴加到反应液中，反应2-5小时，蒸干，过柱。得白色（S)-氧化乙烯-2-亚甲基4-甲基苯 磺酸酯固体；其中，对甲苯磺酰氯与（R)-缩水甘油的摩尔比例为;
[0037] (2) (R)-2-羟基-3-((4-羟苯基）硫代）丙基4-甲基苯磺酸酯（3)的制备
[0038] (S)-氧化乙烯-2-亚甲基4-甲基苯磺酸酯，4-巯基苯酚溶于无水二氯甲烷， 在〇°C下滴加三乙胺。滴加完毕后，撤掉冰浴，室温反应4-5小时，蒸干，过柱；得白色 (R)-2-羟基-3-((4-羟苯基）硫代）丙基4-甲基苯磺酸酯固体；其中，（S)-氧化乙烯-2-亚 甲基4-甲基苯磺酸酯与4-巯基苯酚的摩尔比例为1:1-2:3 ;
[0039] (3) (R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基）苯基）硫代）甲基）环氧乙烷⑷的制备
[0040] 将（R)-2-羟基-3-((4-羟苯基）硫代）丙基4-甲基苯磺酸酯溶于无水二甲基 甲酰胺，室温下，4-硝基苯酚和碳酸铯加入到反应液中，反应10-15小时；加入适量水，乙 酸乙酯萃取，有机层由饱和氯化钠溶液洗三遍，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，过柱；得淡 黄色油状（R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基）苯基）硫代）甲基）环氧乙烷；其中，（R)-2-羟 基-3- ((4-羟苯基）硫代）丙基4-甲基苯磺酸酯与4-硝基苯酚的摩尔比例为1:1-1:2 ;
[0041] (4)叔丁基（R) - (4- (4-((氧化乙烯-2-亚甲基）硫代）苯氧基）苯基）氨基甲酸 酯（5)的制备
[0042] 将（R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基）苯基）硫代）甲基）环氧乙烷溶于无水四氢呋 喃。冰浴，加入锌粉，滴加乙酸；反应15分钟，过滤，滤液中加入无水甲醇，冰浴下加入三乙 胺，反应5分钟；加入二碳酸二叔丁基酯反应半小时，撤冰浴，室温反应24小时；蒸干，过 柱，得淡黄色油状叔丁基（R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基）硫代）苯氧基）苯基）氨基 甲酸酯；其中，（R)-2_(((4-(4-硝基苯氧基）苯基）硫代）甲基）环氧乙烷与二碳酸二叔 丁基酯的摩尔比例为1 :1-1 :10 ;
[0043] (5)叔丁基（R) - (4- (4-((氧化乙烯-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）氨基甲 酸酯（6)的制备
[0044] 叔丁基（R) _ (4- (4-((氧化乙烯-2-亚甲基）硫代）苯氧基）苯基）氨基甲酸酯 溶于无水二氯甲烷，加入四异丙氧基钛，室温下，滴加过氧化羟基异丙苯，反应1-2小时；用 乙酸乙酯/石油醚体系flash过柱，蒸干，真空干燥，得白色固体叔丁基（R) - (4- (4-((氧化 乙烯-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）氨基甲酸酯；其中，叔丁基（R)-(4-(4-((氧化 乙烯-2-亚甲基）硫代）苯氧基）苯基）氨基甲酸酯；其中，叔丁基（R)-(4-(4-((氧化乙 烯-2-亚甲基）硫代）苯氧基）苯基）氨基甲酸酯，四异丙氧基钛与过氧化羟基异丙苯的 摩尔比例为1:1:1-1:2:3;
[0045] (6)叔丁基（S) - (4- (4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）氨基甲 酸酯（7)的制备
[0046] 叔丁基（R) _ (4- (4-((氧化乙烯-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）氨基甲酸酯 溶于无水二氯甲烷和无水甲醇中，加入硫脲，反应过夜；用乙酸乙酯/石油醚体系过flash 柱，蒸干，真空干燥得白色固体叔丁基（S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧 基）苯基）氨基甲酸酯，其中，叔丁基（R)-(4_(4-((氧化乙烯-2-亚甲基）磺酰基）苯氧 基）苯基）氨基甲酸酯与硫脲的摩尔比例为1:1-1:10;
[0047] (7) (S) - (4- (4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）苯氨盐酸盐（8) 的制备
[0048] 叔丁基（S)-(4-(4_((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）氨 基甲酸酯溶于饱和氯化氢乙酸乙酯溶液，反应过夜，过滤固体，真空干燥得白色固体 (S) - (4- (4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）苯氨盐酸盐；
[0049] (8) (R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺盐酸盐（9)的制备
[0050] 制备（R) -4- (4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺盐酸盐方法与制 备（S)-(4_ (4_ ((环硫乙烧_2_亚甲基）横醜基）苯氧基）苯基）苯氛盐酸盐类似，只是起 始原料改成（S)-缩水甘油，（R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺盐 酸盐为白色粉末。
[0051] 进一步优选的，
[0052] 上述步骤（1)中，对甲苯磺酰氯与（R)-缩水甘油的摩尔比例为3:2;
[0053] 上述步骤⑵中，（S)_氧化乙烯-2-亚甲基4-甲基苯磺酸酯与4-巯基苯酚的摩 尔比例为5:6;
[0054] 上述步骤（3)中，（R)-2-羟基-3-((4-羟苯基）硫代）丙基4-甲基苯磺酸酯与 4-硝基苯酚的摩尔比例为5:6 ;
[0055] 上述步骤（4)中，（R) -2- (((4- (4-硝基苯氧基）苯基）硫代）甲基）环氧乙烷与 二碳酸二叔丁基酯的摩尔比例为1 :5 ;
[0056] 上述步骤（5)中，叔丁基（R) - (4- (4-((氧化乙烯-2-亚甲基）硫代）苯氧基）苯 基）氨基甲酸酯，四异丙氧基钛与过氧化羟基异丙苯的摩尔比例为5:6:10;
[0057] 上述步骤（6)中，叔丁基（R)-(4- (4-((氧化乙烯-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基） 苯基）氨基甲酸酯与硫脲的摩尔比例为1:5。
[0058] 2.(幻4-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（12) 和（R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（13)的制备方 法，步骤如下：
[0059] (9)还原化合物4,接着之后氨基乙酰化得化合物10;
[0060] 化合物10
[0061] (10)之后经过硫氧化，得化合物11;
[0062] 化合物11
[0063] (11)环氧乙烷转化成环硫乙烷得化合物⑶-N-(4-(4_((环硫乙烷-2-亚甲基） 磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（12);环氧乙烷转化成环硫乙烷时，立体构型发生反转；
[0064] (12)终产物（R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙 酰胺（13)和⑶-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（12) 的制备方法类似，只是将起始原料是（S)-缩水甘油。
[0065] 根据本发明优选的，（S)-N-(4-(4_((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯 基）乙酰胺（12)和（R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰 胺（13)的制备方法，具体制备步骤如下：
[0066] (9) (R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基）硫代）苯氧基）苯基）乙酰胺（10)的 制备
[0067] 将（S)-2-(((4-(4-硝基苯氧基）苯基）硫代）甲基）环氧乙烷溶于无水四氢呋 喃；冰浴，加入锌粉，滴加乙酸；反应15分钟，过滤，滤液中加入无水甲醇，冰浴下，加入三 乙胺，反应5分钟；滴加入乙酰氯，反应15分钟，蒸干，加水，乙酸乙酯萃三遍，有基层饱和 硫化钠溶液洗三遍，无水硫酸镁干燥，蒸干，过柱，得淡黄色固体（R)-N-(4-(4-((氧化乙 烯-2-亚甲基）硫代）苯氧基）苯基）乙酰胺；其中，（S)-2-(((4-(4-硝基苯氧基）苯基） 硫代）甲基）环氧乙烷与乙酰氯的摩尔比例为1 :1_1:100 ;
[0068] (10) (R)-N-(4-(4_((氧化乙烯-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（11) 的制备
[0069] (R)-N-(4-(4_((氧化乙烯-2-亚甲基）硫代）苯氧基）苯基）乙酰胺溶于无水二 氯甲烷，加入四异丙氧基钛，室温下，滴加过氧化羟基异丙苯，反应1小时；用乙酸乙酯/石 油醚体系过flash柱，蒸干，真空干燥，得白色固体（R) -N- (4- (4-((氧化乙烯-2-亚甲基） 磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺；其中，（R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基）硫代）苯 氧基）苯基）乙酰胺，四异丙氧基钛与过氧化羟基异丙苯的摩尔比例为1:1:1-1:2:3 ;
[0070] (11)⑶-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（12) 的制备
[0071] 室温下，（R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺 溶于无水四氢呋喃和无水甲醇中，加入硫脲，反应过夜；用乙酸乙酯/石油醚体系过flash 柱，蒸干，真空干燥，得白色固体（S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基） 苯基）乙酰胺，其中，（R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙 酰胺与硫脲的摩尔比例为1:1-1:10 ;
[0072] (12)〇?)4-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（13) 的制备
[0073] 制备〇?)4-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（13) 方法与制备（S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基）磺酰基）苯氧基