1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种1-(2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊 稀-5-基）环丙基臆的制备方法。
【背景技术】
[0002] 1-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈，是一种非常重要的 中间体化合物，常用于医药化合物的合成，其结构式如下所示，
[0003]
[0004] 现有技术中1_(2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的合成 方法多以2, 2-二氟胡椒酸甲酯为起始原料，经硼氢化钠或四氢铝锂还原为苄醇，再经过氯 化、氰化钠氰化等合成目标产物。
[0005] 上述合成方法中存在很多缺点：首先作为重要还原剂的四氢铝锂，常用于酯、羧酸 和酰胺的反应中，虽然其在120°C以下和干燥空气中相对稳定，但遇水即发生爆炸性分解， 使用危险性大。而硼氢化钠在通常情况下无法还原酯、酰胺、羧酸及腈类化合物，只有当酯 的羰基a位有杂原子，才可以将酯还原，极大的限定了其使用范围。其次，上述反应使用的 氰化钠为剧毒品，易溶于水，并且易水解生成氰化氢。再者，上述合成方法中因操作条件要 求高，造成实验成本高，中间过程每步反应后纯化复杂，致使整个工艺流程繁琐，收率低，不 适合大规模的工业化生产。
【发明内容】
[0006] 因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的1_(2,2_二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈制备过程中操作繁琐、实验条件要求高、涉及有毒原 料、制备的产品产率和纯度低的缺陷，从而提供一种对环境低毒、工艺流程安全和简单、成 本低、产率高，适合工业化生产的的制备1- (2, 2-二氟苯并[D] [ 1，3]二氧杂环戊烯-5-基） 环丙基腈的方法。
[0007] 为此，本发明的技术方案如下：
[0008] -种1-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的制备方法，包 括如下步骤：将2, 2-二氟胡椒环通过Blanc氯甲基化制备胡椒氯苄，再经氰化亚铜氰化反 应，最后通过1_漠_2_氣乙烧环合，得到广物。
[0009] 工艺的反应过程如下所示：
[0010]
[0011] 上述1-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的制备方法中， 所述Blanc氯甲基化的具体方法包括：将三聚甲醛和2, 2-二氟胡椒环混合，在15~25°C下 滴加浓盐酸，然后在25~35°C下进行保温反应，冷却，静置分层，取下层油层，得胡椒氯苄。
[0012] 上述1-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的制备方法中， 所述2, 2-二氟胡椒环和三聚甲醛的摩尔比为1 :1-1. 5,优选1 :1。
[0013] 上述1-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的制备方法中， 所述氰化反应的具体方法包括：将氰化亚铜溶解在溶剂中，在35~45°C下滴加胡椒氯苄， 并于75~85°C下保温反应5-8h，反应后加水，水蒸汽蒸馏，得2, 2-二氟胡椒乙腈。
[0014] 上述1-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的制备方法中， 所述胡椒氯苄和氰化亚铜的摩尔比为1 :1. 2-2。
[0015] 上述1-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的制备方法中， 所述溶剂为极性非质子溶剂。
[0016] 上述1-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的制备方法中， 所述极性非质子溶剂为DMF、DMS0或环丁砜。
[0017] 上述1-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的制备方法中， 所述1-溴-2-氯乙烷环合的具体方法包括：将三乙胺和2, 2-二氟胡椒乙腈溶于水中，加入 催化量的四辛基溴化铵，在30-35°C下滴加1-溴-2-氯乙烷，然后保温反应l-4h，过滤得目 标产物。
[0018] 上述1-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的制备方法中， 2, 2-二氟胡椒乙腈和1-溴-2-氯乙烷的摩尔比为1:1. 5-2. 5,优选1:1. 5。
[0019] 上述1-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的制备方法中， 所述2, 2-二氟胡椒乙腈和二乙胺的摩尔比为1 :2_3 ;所述2, 2-二氟胡椒乙腈和四辛基溴 化铵的质量比为10-25 :1。
[0020] 本发明技术方案，具有如下优点：
[0021] 1、本发明提供的1_(2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的制 备方法，以2, 2-二氟胡椒环为原料，通过Blanc氯甲基化，再经低毒的氰化亚铜进行氰化， 使用弱的有机碱三乙胺傅酸进行环合制备得到目的产物。上述方法避开了使用危险的四氢 铝锂和氰化钠，避免了强碱和高温的条件，从而避免了产物中氰基的水解，对环境低毒，提 高了产品收率和质量。
[0022] 2、本发明提供的1_(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的 制备方法，工艺流程简单、安全，反应过程易控制，成本低，产率高，适合工业化。
【附图说明】
[0023] 图1为1- (2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的HNMR图。
【具体实施方式】
[0024] 下面通过具体实例来进一步说明本发明，所用原料试剂如无特殊说明，均为市售。
[0025] 实施例1
[0026] 胡椒氯苄的制备：
[0027] 向反应罐中投入三聚甲醛95g和2, 2-二氟胡椒环158g，搅拌均匀使三聚甲醛溶 解，在20°(：下滴加浓盐酸（质量分数为37%的盐酸）4328，并在30°(：下保温反应3.51 1， 反应后冷却到20°C，静置分层，放出下层油层，即得产物188g，其中胡椒氯苄气象含量为 99. 2%，收率为 91. 2%。
[0028] 胡椒乙腈的制备：
[0029] 向反应罐中投入氰化亚铜58g和DMF88g，搅拌均匀使氰化亚铜溶解，在40°C下滴 加胡椒氯苄l〇〇g，在75°C下进行保温反应5h，完全反应后加水300g，升温水蒸汽蒸馏，得到 产物83g，其中2, 2-二氟胡椒乙腈含量为99. 4%，收率为86. 8%。
[0030] 目标产物的制备：
[0031] 向反应罐中投入水288g和三乙胺47g，搅拌均匀，加入四辛基溴化铵2g和2, 2-二 氟胡椒乙腈44g，在30°C下滴加1-溴-2-氯乙烷57g，并在30°C保温反应lh，完全反应，直 接过滤得固体产品，即为目标产物，烘干后为46g，HPLC纯化后，1-(2, 2-二氟苯并[D] [1，3] 二氧杂环戊烯-5