专利名称：一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，尤其涉及一种可作为酪氨酸激 酶不可逆抑制剂的药物中间体。
二背景技术：
2-氟-4-硝基苯甲腈的英文名称为2-Fluoro-4-nitrobenzonitrile ，分子式为 C7H3FN202，是一种医药中间体，是一种可作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的药物中间 体，该抑制剂可用于治疗癌症、动脉粥样硬化、再狭窄、子宫内膜异位或牛皮癣等疾 病。
目前合成2-氟-4-硝基苯甲腈的方法主要有以下四种
1、由2-氟-4-硝基甲苯先氧化生成由2-氟-4-硝基苯甲酸，再生成2-氟-4-硝基苯 甲酰胺，最后生成2-氟-4-硝基苯甲腈；
其中，Richard L. Mackman, Bradley A. Katz禾口 J.Guy Breitenbucher等人在Jowr"a/ o/Mec /c!>w/ C/zew/W^， 2001, vo/ 44, 3856-3871.上发表的论文{Exploiting Subsite SI of Trypsin-Like Serine Proteases for Selectivity: Potent and Selective Inhibitors Urokinase-Type Plasminogen Activator》中介绍了采用2-氟-4-硝基甲苯为原料，用 Cr03 、 H2S04和醋酸在100°C氧化生成2-氟-4-硝基苯甲酸，然后和草酰氯、THF 、 DMF 、 和溶于THF中的氨气在0。C下反应生成酰胺，再用三氟乙酸酐在THF溶剂中转化将 酰胺为2-氟-4-硝基苯甲腈，摩尔收率为29% (以2-氟-4-硝基甲苯计)；Bridges Alexander James, Denny William Alexander禾口 Dobrusin Ellen Myra等人在于2002年2 月5日公开的专利号为US 6344459B1中介绍了采用2-氟-4-硝基甲苯为原料，用 Na2Cr207的酸性溶液为氧化剂，氧化生成2-氟-4-硝基苯甲酸后再和草酰氯等反应转
(2) THF, DMF,NH.
(1)草酰氯化成酰胺，然后用P20s、六甲基二甲硅垸等试剂反应生成2-氟-4-硝基苯甲腈，摩尔 收率为43% (以2-氟-4-硝基甲苯计)；A丄布里格斯，W.A.德尼和E.M.多布鲁辛等人 在于2007年3月7日公开的专利号为CN 1923818A中介绍了采用2-氟-4-硝基苯甲酰 胺和P2CV六甲基二甲硅烷的1， 2-二氯乙烷溶液反应生成2-氟-4-硝基苯甲腈，摩尔 收率为95% (以2-氟-4-石肖基苯甲酰胺计)；Bridges Alexander J.和Zhou Hairong在 J做m"/ O^w/Wo/; w/， 34; nb. 4; (1997); p. 1163-1172.上发表的论文
《Synthesis of [1benzothie加[3,2-a]pyrimidines substituted with electron donating substituents on the benzene ring》中也有类似的描述；但该方法使用了毒性较强价格较 贵的草酰氯、正己烷、三氟乙酸酐等原料。
2、由2-氟-4-硝基苯甲酸先转化成酰氯，然后再和氯化铵、三氯氧磷等反应生成 2-氟-4-硝基苯甲腈；
Patrick Y. S. Lam, Charles G. Clark和John M.Fevig等人在于2003年8月5日公 开的专利号为US 6602871 B2中提出了一种采用2-氟-4-硝基苯甲酸为原料和氯化亚 砜反应先生成2-氟-4-硝基苯甲酰氯，然后再用氯化铵、三氯氧磷等试剂反应生成2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法；Lam Partiek Y.S.， Clark Charles G.和Li Renhau等人在 于2003年1月2日公开的专利号为US 2003004344A1中提出了类似的想法。
这种方法所选用的原料2-氟-4-硝基苯甲酸不易得到，且文献中只提出了合成路 线，缺少相关反应条件和产率等数据。
3、由2-氯-4-硝基苯甲腈和KF反应生成2-氟-4-硝基苯甲腈；
Jerry L.Adams， Michael J.Bower和Jeffrey C.Boehm等人在于2006年1月3日公开的专利号为US 6982270 Bl中提出了一种采用2-氯-4-硝基苯甲腈为原料经氟化取 代生成2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，但这种方法同样存在原料2-氯-4-硝基苯甲酸 不易购得的缺陷，文献中也缺少相关反应条件和产率等数据。
4、由溴苯经硝化、氰化和氟化生成2-氟-4-硝基苯甲腈;
M. Sasaki， K. Takeuchi禾口 H.Sato等人在Mo/ecw/ar Ojsto/s cmd丄/gwZd OyWo/s, 1984, vo/ 109， 169-178.上发表的论文《Synthesis and Some Properties of 3-Fluoro-4-Cyanophenyl4'-"-alkylbenzoates》、胡玉锋，罗军，吕春绪等人在《精细化 工》，2008， 25(4): 401-404.上发表的论文《氟代脱硝合成芳香族氟化物》，以及蔡舂 和吕春绪在《化学试剂》，2002,24(3): 163-164.上发表的论文《四甲基氟化铵氟代脱 硝反应研究》中都提到过利用氟代脱硝法，把苯环上的间位有吸电子基存在的硝基化 合物和KF反应，硝基被氟原子取代生成相应氟化物，但缺少生成2-氟-4-硝基苯甲腈 的反应条件和产率等数据；Nubia Boechat和James H.Clark在Jow"a/ o/Ae Ctem/ca/ CAewic"/ Cowwww'ctf/Zom1, 1993, 921-922.上发表的文章《Fluorodenitrations using Tetramethylammonium Fluoride》中介绍了采用TMAF (四甲基氟化铵)为相转 移催化剂，用2，4-二硝基苯甲腈为原料和KF反应，KF取代苯环2号位上的硝基成 氟原子后生成2-氟-4-硝基苯甲腈，但结果是有40%的原料尚未转化，还有少量的2，4-二氟苯甲腈副产生成。
发明内容
针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，使 得合成反应的条件温和、所使用的大多数原料毒性较低、生产成本低和利于工业化生 产。本发明的技术内容为， 一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，其步骤如下
(1) 、将2-氟-4-硝基苯胺溶于浓度为15 25重量％的硫酸中，2-氟-4-硝基苯胺和硫酸 的摩尔比为1 :4.0 6.0 ，升温到80 95。C保温1 2小时后降温至0 5。C;向此溶 液中缓慢滴加2-氟-4-硝基苯胺摩尔量1.0 1.03倍浓度为28.0 37.0重量W的NaN02 溶液，并且保持反应温度为0 5"C;滴完后在0 5t:保温0.5 1小时，滤去不溶物 得澄清透明的重氮液于0 5"低温保存；
(2) 、将Cu粉浓度为5.0 7.0重量％的HBr溶液升温至IO(TC保温1 2小时后降温 至60 7(TC，将上述制得的澄清透明的重氮液滴加到该Cu粉的HBr溶液中，滴完 后在60 70'C保温0.5~1小时，GC跟踪检测至2-氟-4-硝基苯胺无，2-氟-4-硝基苯 胺粗品和Cu粉的摩尔比为1 :0.45 0.55;降至室温，抽滤出橘黄色固体粗品2-氟-4-硝基溴苯；用刺形分馏柱分馏2-氟-4-硝基溴苯粗品得到含量>99.0% (GC)的2-氟 -4-硝基溴苯；
(3) 、将氰化亚铜溶解到甲苯和NMP混合的溶液中，氰化亚铜、甲苯和NMP的摩尔 比为1 : 1.3 3.0:3.0 4.5 ，搅拌全溶后升温到155 165'C后用水分器脱去水份和甲 苯，然后降温到140 15(TC投入步骤(2)中制得的2-氟-4-硝基溴苯，氰化亚铜与2-氟 -4-硝基溴苯的摩尔比为1 : 0.75 0.85;加完后在150 160。C保温反应3 7小时， GC检测至2-氟-4-硝基溴苯无；降至室温，在搅拌下把溶液倒入2-氟-4-硝基苯腈的 粗品摩尔量5.0 7.5倍浓度为40 50重量％的醋酸乙酯水溶液中，过滤去除铜盐， 滤饼用2-氟-4-硝基苯腈的摩尔量2.3 3.3倍的醋酸乙酯洗涤萃取，合并油层，再用 水洗涤油层，最后用无水硫酸镁干燥后负压脱溶，得到棕黄色的2-氟-4-硝基苯腈粗 品，再用2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩尔量1.5 3.5倍的甲苯进行重结晶，最后得到黄 色晶体状产品2-氟-4-硝基苯腈。
在上述2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法中2-氟-4-硝基苯胺的制备是参考 Theodoridis George在于1994年5月10日公开的专利号为US 5310723中合成2-氟-4-硝基苯胺的相关内容，其为把3， 4-二氟硝基苯和浓度为25 29重量％的氨水溶液 混合在一起，放入压力容器并密闭，搅拌混匀并加热至120 135X:并保持15 20小 时；降温后打开容器，有固体析出并用水洗涤，然后再用石油醚洗涤，烘干固体，得 到2-氟-4-硝基苯胺。在本发明中2-氟-4-硝基苯胺的制备方法为将3，4-二氟硝基苯、氧化亚铜、工业酒 精和浓度为25 29重量％的氨水溶液投入反应釜中，其中3,4-二氟硝基苯、氧化亚 铜、工业酒精和氨水的摩尔比为1 :0.10 0.12:6 10: 10 15，混合以上物料，升温 到120 13(TC，控制反应釜的压力在1.2 1.8 MPa，保温反应18 20小时，GC跟 踪反应基本结束；降温后把物料压入水中，析出黄色固体2-氟-4-硝基苯胺，滤出水 洗，干燥制得的2-氟-4-硝基苯胺产品，其含量>99.0% (GC);在该制备方法中使用 氧化亚铜作为催化剂；不用石油醚作为洗涤的溶剂，而是用水洗涤滤饼以后直接就进 行烘干处理。
本发明以2-氟-4-硝基苯胺为原料，利用重氮化溴代反应把2-氟-4-硝基苯胺中的
-NH2转化成-Br，然后使用NMP为溶剂氰化得到2-氟-4-硝基苯腈；2-氟-4-硝基苯胺
可以用3,4-二氟硝基苯为原料通过氨解得到；由此使得生产成本较低，反应条件温和，
使用的原料中大多数毒性较低，所得成品为黄色晶体，含量》99.0% (byHPLC)。
本发明的反应方程式如下 F NH2
NH3， 1.5MPa ^4^F H2S04,NaN02^^/「 CuCN
CH3CH2OH ^1^^ Cu, HBr NMP
本发明与现有技术相比所具有的优点是
1、 本发明采用了价廉易购得的3，4-二氟硝基苯来制得原料2-氟-4-硝基苯胺，降 低了生产成本，由此利于工业化生产。
2、 本发明中所使用的原材料除了 CuCN具有较大的毒性以外，其它的原料毒性相 对较低，有利于生产操作者的身体健康；
3、 本发明制得的成品为黄色晶体，含量》99.0% (byHPLC)。
四具体实施方式
'
下面结合实施例进一步描述本发明，但未限于所举的实施例。在下面的实例中， 3，4-二氟硝基苯、氨水、酒精、CuCN、氢溴酸、甲苯、NMP和醋酸乙酯为工业级合 格品，其它涉及的试剂为化学纯。
8例1、 2-氟-4-硝基苯胺的制备
在高压反应釜中投入1200mL的工业酒精、750mL28。/。的氨水、27g氧化亚铜和 480g的3,4-二氟硝基苯，混合以上物料，升温到120'C控制反应釜的压力在1.7MPa， 保温反应18小时，GC跟踪反应基本结束；降温后把物料压入水中，析出黄色固体 2-氟-4-硝基苯胺粗品451.5g，滤饼水洗、干燥后备用，检测其含量为98.61% (GC)， 摩尔收率为96.4% (以3,4-二氟硝基苯计)。
例2、
(1) 、在5000mL的四口烧瓶中倒入2000g的浓度为20重量％的硫酸和156g例1 中制得的2-氟-4-硝基苯胺，升温到卯r保温1小时后降温到0 5'C;向此溶液中缓 慢滴加235g的浓度为30重量Q/。的NaNO2水溶液，加完后0 5'C保温0.5小时，过 滤去除少量固体杂质后得约2110mL澄清透明的重氮液于0 5'C保温保存；
(2) 、在另一个5000mL的四口烧瓶中加入530 g浓度为6.5重量％的铜粉的氢溴 酸溶液，搅拌升温，在IO(TC保温1小时后降温至65'C滴加上述已准备好的冷的重氮 液；滴完后保温0.5小时，降至室温，抽滤出橘黄色固体粗品2-氟-4-硝基溴苯，水洗， 粗品2-氟-4-硝基溴苯含量为92.8% (GC);用刺形分馏柱分馏2-氟-4-硝基溴苯粗品 得到含量〉98.5% (GC)的2-氟-4-硝基溴苯150.0g，摩尔产率为68.2% (以2-氟-4-硝基苯胺计)；
(3) 、在干燥的500mL的四口烧瓶中投入80mL的甲苯和120g的浓度为20重量 %的氰化亚铜的NMP溶液，搅拌升温，升温到16(TC用水分器脱去水份和甲苯后， 降温到15(TC投入50.0g步骤(2)中制得的2-氟-4-硝基溴苯的粗品，加完在155'C保温 反应5小时，GC检测至2-氟-4-硝基溴苯无，此时产品2-氟-4-硝基苯腈的含量为90.7%
(GC);降至室温，在搅拌下把上述溶液倒入280g浓度为50重量M的醋酸乙酯水溶 液中，过滤去除铜盐，滤饼用5xl0mL的醋酸乙酯洗涤萃取，合并油层，再用5xl0mL 的水洗涤油层，用无水硫酸镁干燥后负压脱溶，得棕黄色粗品2-氟-4-硝基苯腈27.3g; 用50mL的甲苯对粗品2-氟-4-硝基苯腈进行重结晶，得到黄色晶体2-氟-4-硝基苯腈 16.8g,含量为99.0% (byHPLC)，摩尔产率为44.5% (以2-氟-4-硝基溴苯计)，熔程 为69.0 71.5 。C (文献值70 71°C， 98%)。 'HNMR (CDC13) ， 5:7.58 (m，
91H， Ar-H) ， 8.01 (m, 1H， Ar-H) ， 8.09 (m， 1H， Ar-H) ; MS， m/Z : 166 (分 子离子峰)，120， 100， 93， 75。
例3、
(1) 、在5000mL的四口烧瓶中倒入2000g的浓度为24重量％的硫酸和156g例1中制 得的2-氟-4-硝基苯胺，升温到85'C保温1小时后降温到0 5'C;向此溶液中缓慢滴 加210g的浓度为33重量％的NaN02水溶液，加完后0 5'C保温0.5小时，过滤去 除少量固体杂质后得约2100mL澄清透明的重氮液于0 5'C保温保存；
(2) 、在另一个5000mL的四口烧瓶中加入530 g浓度为6.0重量％的铜粉的氢溴酸溶 液，搅拌升温，在100'C保温l小时后降温至65r滴加上述已准备好的冷的重氮液； 滴完后保温0.5小时，降至室温，抽滤出橘黄色固体粗品2-氟-4-硝基溴苯水洗，粗品 2-氟-4-硝基溴苯含量为95.0% (GC);用刺形分馏柱分馏2-氟-4-硝基溴苯粗品得到含 量为98.5% (GC)的2-氟-4-硝基溴苯162.3g，摩尔产率为73.8% (以2-氟-4-硝基苯 胺计)；
(3)、在干燥的500mL的四口烧瓶中投入50mL的甲苯和120g的浓度为20重量 %的氰化亚铜的NMP溶液，搅拌升温，升温到16(TC用水分器脱去水份和甲苯后， 降温到15(TC投入50.0g步骤(2)中制得的2-氟-4-硝基溴苯的粗品，加完在155'C保温 反应5小时，GC检测至2-氟-4-硝基溴苯无,此时产品2-氟-4-硝基苯腈的含量为94.1% (GC);降至室温，在搅拌下把上述溶液倒入280g浓度为45重量。/。的醋酸乙酯水溶 液中，过滤去除铜盐，滤饼用5d0mL的醋酸乙酯洗涤萃取，合并油层，再用5xlOmL 的水洗涤油层，用无水硫酸镁干燥后负压脱溶，得棕黄色粗品2-氟-4-硝基苯腈29.4g; 用50mL的甲苯对粗品2-氟-4-硝基苯腈进行重结晶，得到黄色晶体2-氟-4-硝基苯腈 19.4g，含量为99.1% (byHPLC)，摩尔产率为54.1% (以2-氟-4-硝基溴苯计)，熔程 为69.3 71.5 。C (文献值70 71°C， 98%)。 'HNMR (CDC13) ， 5:7.58 (m， 1H,， Ar,H) ， 8.01 (m， 1H， Ar-H) , 8.09 (m， 1H， Ar-H) ; MS， m/Z: 166 (分子离子 峰)，120， 100， 93， 75。
权利要求
1、一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，其步骤如下(1)、将2-氟-4-硝基苯胺溶于浓度为15～25重量％的硫酸中，2-氟-4-硝基苯胺和硫酸的摩尔比为1∶4.0～6.0，升温到80～95℃保温1～2小时后降温至0～5℃；向此溶液中缓慢滴加2-氟-4-硝基苯胺摩尔量1.0～1.03倍浓度为28.0～37.0重量％的NaNO2溶液，并且保持反应温度为0～5℃；滴完后在0～5℃保温0.5～1小时，滤去不溶物得澄清透明的重氮液于0～5℃低温保存；(2)、将Cu粉浓度为5.0～7.0重量％的HBr溶液升温至100℃保温1～2小时后降温至60～70℃，将上述制得的澄清透明的重氮液滴加到该Cu粉的HBr溶液中，滴完后在60～70℃保温0.5～1小时，GC跟踪检测至2-氟-4-硝基苯胺无，2-氟-4-硝基苯胺粗品和Cu粉的摩尔比为1∶0.45～0.55；降至室温，抽滤出橘黄色固体粗品2-氟-4-硝基溴苯；用刺形分馏柱分馏2-氟-4-硝基溴苯粗品得到含量＞99.0％(GC)的2-氟-4-硝基溴苯；(3)、将氰化亚铜溶解到甲苯和NMP混合的溶液中，氰化亚铜、甲苯和NMP的摩尔比为1∶1.3～3.0∶3.0～4.5，搅拌全溶后升温到155～165℃后用水分器脱去水份和甲苯，然后降温到140～150℃投入步骤(2)中制得的2-氟-4-硝基溴苯，氰化亚铜与2-氟-4-硝基溴苯的摩尔比为1∶0.75～0.85；加完后在150～160℃保温反应3～7小时，GC检测至2-氟-4-硝基溴苯无；降至室温，在搅拌下把溶液倒入2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩尔量5.0～7.5倍浓度为40～50重量％的醋酸乙酯水溶液中，过滤去除铜盐，滤饼用2-氟-4-硝基苯腈的摩尔量2.3～3.3倍的醋酸乙酯洗涤萃取，合并油层，再用水洗涤油层，最后用无水硫酸镁干燥后负压脱溶，得到棕黄色的2-氟-4-硝基苯腈粗品，再用2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩尔量1.5～3.5倍的甲苯进行重结晶，最后得到黄色晶体状产品2-氟-4-硝基苯腈。
2、 根据权利要求l所述的2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，其步骤如下(1)、将3,4-二氟硝基苯、氧化亚铜、工业酒精和浓度为25 29璽量％的氨水溶液投入反应釜 中，其中3,4-二氟硝基苯、氧化亚铜、工业酒精和氨水的摩尔比为1 : 0.10 0.12 : 6 10 : 10 15，混合以上物料，升温到120 13(TC,控制反应翁的压力在1.2 1.8MPa，保温反应18 20小时，GC跟踪反应基本结束；降温后把物料压入水中，析出黄色固体2-氟-4-硝基苯胺， 滤出水洗，干燥制得的2-氟-4-硝基苯胺产品；(2) 、将步骤(l)中制得的2-氟-4-硝基苯胺溶于浓度为15 25重量％的硫酸中，2-氟-4-硝基苯 胺和硫酸的摩尔比为1 :4.0 6.0 ，升温到80 95'C保温l 2小时后降温至0 5t:;向此溶 液中缓慢滴加2-氟-4-硝基苯胺摩尔量1.0 1.03倍浓度为28.0 37.0重量％的NaN02溶液， 并且保持反应温度为0 5°C;滴完后在0 5'C保温0.5 1小时，滤去不溶物得澄清透明的 重氮液于0 5'C低温保存；(3) 、将Cu粉浓度为5.0 7.0重量％的HBr溶液升温至IOO'C保温1 2小时后降温至60 70 °C，将上述制得的澄清透明的重氮液滴加到该Cu粉的HBr溶液中，滴完后在60 7(TC保温 0.5 1小时，GC跟踪检测至2-氟-4-硝基苯胺无，2-氟-4-硝基苯胺粗品和Cu粉的摩尔比为1 : 0.45 0.55;降至室温，抽滤出橘黄色固体粗品2-氟-4-硝基溴苯；用刺形分馏柱分馏2-氟-4-硝基溴苯粗品得到含量〉99.0% (GC)的2-氟-4-硝基溴苯；(4) 、将氰化亚铜溶解到甲苯和NMP混合的溶液中，氰化亚铜、甲苯和NMP的摩尔比为1 : 1.3 3.0 : 3.0 4.5 ，搅拌全溶后升温到155 165'C后用水分器脱去水份和甲苯，然后降温 到140 15(TC投入步骤(3)中制得的2-氟-4-硝基溴苯，氰化亚铜与2-氟-4-硝基溴苯的摩尔比 为1 : 0.75 0.85;加完后在150 160。C保温反应3 7小时，GC检测至2-氟-4-硝基溴苯无； 降至室温，在搅拌下把溶液倒入2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩尔量5.0 7.5倍浓度为40 50重 量％的醋酸乙酯水溶液中，过滤去除铜盐，滤饼用2-氟-4-硝基苯腈的摩尔量2.3 3.3倍的醋 酸乙酯洗涤萃取，合并油层，再用水洗涤油层，最后用无水硫酸镁干燥后负压脱溶，得到棕 黄色的2-氟-4-硝基苯腈粗品，再用2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩尔量1.5 3.5倍的甲苯进行重 结晶，最后得到黄色晶体状产品2-氟-4-硝基苯腈。
全文摘要
本发明涉及一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，其以2-氟-4-硝基苯胺为原料，利用重氮化溴代反应把2-氟-4-硝基苯胺中的-NH<sub>2</sub>转化成-Br，然后使用NMP为溶剂氰化得到2-氟-4-硝基苯腈。本发明具有原料价廉易购、原料毒性相对较低和利于工业化生产的优点。
文档编号C07C255/00GK101648890SQ200910034970
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月16日 优先权日2009年9月16日
发明者吴朝华, 涛 蒋, 赵昊昱 申请人:常州工程职业技术学院