专利名称：2-氟-4-腈基三氟甲苯的合成方法
技术领域：
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种2-氟-4-腈基三氟甲苯的合成 方法。2-氟-4-腈基三氟甲苯是非常重要的医药化工中间体，尤其是对腈基邻三氟甲 苯类医药活性体的关键中间体(例如W02005/044784 Al)。到目前为止，很少有文献公开报道2-氟-4-腈基三氟甲苯的制备方法。中国专 利CN101337911A公开了一种3-氟-4-三氟甲基苯腈(即2-氟-4-腈基三氟甲苯)合 成方法，但该方法原料多、路线长、成本高，不易在工业上推广应用。本发明的目的在于提供一种原料少、路线短、成本低的2-氟-4-腈基三氟甲苯 的合成方法。为实现上述目的，本发明采取了以下的技术方案2-氟-4-腈基三氟甲苯的合 成方法，其步骤如下
第一步，合成2-氯-4-腈基三氟甲苯
a、惰性气体保护下，在每IOOOml的溶剂一中，加入催化剂一 0.01 0.02mol、氰化物 0.9 0.95mol和2,4-二氯三氟甲苯0.9 l.lmol，搅拌(常规)下升温回流反应10 40h，所 述溶剂一为乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、4-二甲氨基吡啶或四氢呋喃，所述
催化剂一为三苯基磷二溴化镍、三苯基磷氯化钯或三苯基磷溴化钯，所述氰化物为氰化 钠、氰化钾或氰化亚铜，该步反应式如下
b、分离步骤a反应后的体系，所得有机相为2-氯-4-腈基三氟甲苯； 第二步，合成2-氟-4-腈基三氟甲苯
C、在每2000ml的溶剂二中，加入催化剂二 0.05 O.lmol、氟化物2.2 3.Imol和第一
步合成的2-氯-4-腈基三氟甲苯lmol，搅拌(常规)下升温回流反应2 40h，所述溶剂 二为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，所述催化剂二为四 丁基溴化铵、四丁基氯化铵或十八冠六醚，所述氟化物为氟化钠、氟化钾或氟化铯，该 步反应式如下
背景技术：
发明内容
权利要求
1.2-氟-4-腈基三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤如下 第一步，合成2-氯-4-腈基三氟甲苯a、惰性气体保护下，在每IOOOml的溶剂一中，加入催化剂一0.01 0.02mol、氰化物 0.9 0.95mol和2,4- 二氯三氟甲苯0.9 l.lmol，搅拌下升温回流反应10 40h，所述溶剂一 为乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、4-二甲氨基吡啶或四氢呋喃，所述催化剂一为三苯基磷二溴化镍、三苯基磷氯化钯或三苯基磷溴化钯，所述氰化物为氰化钠、氰化 钾或氰化亚铜；b、分离步骤a反应后的体系，所得有机相为2-氯-4-腈基三氟甲苯； 第二步，合成2-氟-4-腈基三氟甲苯C、在每2000ml的溶剂二中，加入催化剂二 0.05 O.lmol、氟化物2.2 3.Imol和第一步合成的2-氯-4-腈基三氟甲苯lmol，搅拌下升温回流反应2 40h，所述溶剂二为乙 腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，所述催化剂二为四丁基溴 化铵、四丁基氯化铵或十八冠六醚，所述氟化物为氟化钠、氟化钾或氟化铯； d、分离步骤c反应后的体系，所得有机相即为2-氟-4-腈基三氟甲苯。
2.如权利要求1所述的2-氟-4-腈基三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤b具体 为将步骤a反应后的体系，反复抽滤-溶剂一洗涤-合并有机相-浓缩，将浓缩液减压 精馏后获得2-氯-4-腈基三氟甲苯。
3.如权利要求2所述的2-氟-4-腈基三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤b中， 减压精馏的操作条件为5毫米汞柱，收集120 122°C的馏分。
4.如权利要求1所述的2-氟-4-腈基三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤d具体 为将步骤c反应后的体系，抽滤、溶剂二洗涤、合并有机相、浓缩后，用二氯甲烷萃 取，将萃取液减压精馏后即得2-氟-4-腈基三氟甲苯。
5.如权利要求4所述的2-氟-4-腈基三氟甲苯的合成方法，其特征在于抽滤、溶 剂二洗涤、合并有机相、浓缩后，向浓缩液中加水和盐酸，然后再用二氯甲烷萃取。
6.如权利要求4所述的2-氟-4-腈基三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤d中， 减压精馏的操作条件为12毫米汞柱，收集100 102°C的馏分。
7.如权利要求1 6之任意一项所述的2-氟-4-腈基三氟甲苯的合成方法，其特征在 于步骤a中，惰性气体为氮气。
全文摘要
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种2-氟-4-腈基三氟甲苯的合成方法。首先惰性气体保护下，在每1000ml的溶剂一中，加入催化剂一0.01~0.02mol、氰化物0.9~0.95mol和2,4-二氯三氟甲苯0.9~1.1mol，搅拌下升温回流反应10~40h，合成2-氯-4-腈基三氟甲苯；然后在每2000ml的溶剂二中，加入催化剂二0.05~0.1mol、氟化物2.2~3.1mol和2-氯-4-腈基三氟甲苯1mol，搅拌下升温回流反应2~40h，合成最终产品2-氟-4-腈基三氟甲苯。本发明合成方法原料少、路线短、成本低、合成方法更简洁，易于工业化。
文档编号C07C253/30GK102010351SQ20101056578
公开日2011年4月13日 申请日期2010年11月30日 优先权日2010年11月30日
发明者万韬, 陈 光 申请人:郑州海缔邦林制药有限公司