一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法
【专利摘要】本发明提供了一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法，属于药物化学合成领域。该方法首先将N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺与2-甲基丙氨酸进行铜催化的Buchwald反应，随后加入卤代烷烃反应生成酯，最后加入关键中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈发生Bucherer-Bergs反应生成恩杂鲁胺。其中间产物不用分离直接反应，缩短了工艺流程周期，操作简单，最终产品易分离纯化，产品收率高。
【专利说明】一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种制备恩杂鲁胺的方法。
【背景技术】
[0002]恩杂鲁胺是一种雄性激素抑制剂的新药，是由安斯泰来和Medivation公司合作开发的前列腺癌药物，化学名称为4-[3-[4_氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其结构式如下:
【权利要求】
1.一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法，其特征在于:将一定量的N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺、2-甲基丙氨酸、无机碱和铜(I )催化剂溶于二甲基亚砜(DMSO)，在氮气保护下加热到120°C搅拌反应，用LC-MS法检测反应进程；随后将反应液冷却至3(T40°C，加入烷基化试剂，反应时间为3(T60min ;然后分批加入一定量的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈，在80°C下反应过夜，待其反应完全，继续加入甲醇，在80°C下搅拌45min后将反应液冷却到2(T30°C，加入醋酸异丙酯、水、异丙醇分层，水层用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入异丙醇，加热到80°C溶解完全，冷却至(TC析出固体，过滤，异丙醇洗涤，干燥得到产物。
2.根据权利要求1所述的“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法，其特征在于:N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺的加入量为2-甲基丙氨酸的1.(Tl.2当量。
3.根据权利要求1所述的“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法，其特征在于:无机碱为碳酸钾，其加入量为2-甲基丙氨酸的2.0当量。
4.根据权利要求1所述的“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法，其特征在于:铜(I)催化剂为碘化亚酮，其加入量为2-甲基丙氨酸的0.05当量。
5.根据权利要求1所述的“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法，其特征在于:烷基化试剂为鹏甲烧、鹏乙烧、鹏丙烷、鹏丁烧、苄基鹏或漠甲烧、漠乙烧、漠丙烷、漠丁烧、苄基漠，烷基化剂的加入量为2-甲基丙氨酸的1.0当量。
【文档编号】C07D233/86GK104016924SQ201410264149
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月16日 优先权日:2014年6月16日
【发明者】阮诗文, 严海艳, 夏洪飞, 徐丽萍 申请人:上海鼎雅药物化学科技有限公司