专利名称:季胺化的2-位具有杂硫烷硫取代基的碳代氰霉烯的制作方法
本发明涉及新的卡巴哌尼姆(carbapenem)(碳代青霉烯)抗菌素，其2-位取代基如下
其中n为1、2或3;R5表示任意取代的脂族、环脂族、环脂族-脂族、芳代脂族、杂环芳代脂族、杂环或杂环-脂族基团;
表示含氮芳族杂环，其环碳原子与-S-(CH)n-S-相连并以R5取代基使其季胺化。
含卡巴哌尼姆(carbapenem)(碳代青霉烯)母核的一系列β-内酰胺衍生物在文献中曾有报导，
指出此类碳代青霉烯衍生物有抗菌和/或β-内酰胺抑制剂效用。
英国专利申请GB2 128 187 A公开了下式2-位取代的碳代青霉烯衍生物
其中A表示C1-C6直链或支链亚烷基;R5表示任意取代的脂族、环脂族、环脂-脂族、芳族、芳代脂族、杂芳族、杂芳脂族，杂环或杂环-脂族基团、下式
基团代表含氮芳族杂环，其环碳原子与亚烷基A相连并以R5取代基使之季胺化。这类衍生物曾被发现是有用的强效抗菌剂。
本发明提供了一系列新的碳代青霉烯衍生物，其特征在于具有下式2位取代基
其中n为1、2或3;R5代表任意取代的脂族、环脂族、环脂-脂族、芳代脂族、杂芳脂族，杂环或杂环脂族基团;下式
基团代表-通过其环碳原子与-S-(CH2)n-S-相连的含季氮原子的芳族杂环。更具体地讲，本发明提供了下式碳代青霉烯衍生物，或其药学可接受的盐。
其中R8为氢，R1选自以下基团氢;C1-10取代或非取代烷、烯和炔基;C3-6环烷基、烷基部分碳原子为C106的环烷烷基;苯基;芳烷基、芳烯基和芳炔基其中芳族部分为苯基，脂族部分含1-6个碳原子;杂环芳基、杂芳烷基、杂环基以及杂环烷基，杂环中所含一个或多个杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子，与杂环相连的烷基部分含1-6个碳原子;其中与上述各基团相关的一个或多个取代基独立地选自以下基团任意被以下基团取代的C1-6烷基，其取代基是氨基、囟原子、羟基或囟代羧基
其中与上述基团相关的R3和R4分别地选自氢原子、C1-10烷基、烯基和炔基;环烷环含3-6个碳原子烷基部分含1-6个碳原子的环烷基、环烷烷基和烷基环烷基;苯基芳烷基、芳烯和炔基其中芳族部分为苯基，脂族部分含1-6个碳原子;芳族杂环基、芳族杂环烷基、杂环基和杂环烷基、该基杂环部分一个或多个杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子，与其相连的烷基部分含1-6个碳原子，或R3和R4与氮原子一起并且至少有一与其相连形成5或6元含氮杂环;R9除可以不是氢原子外其定义同R3;或R1和R8一起表示被羟基取代的C2-C10亚烷基或亚烷基;R5选自取代和非取代的下述基团C1-10烷基、烯基和炔基;环烷环含3-6个，烷基部分含1-6个碳原子的环烷基及环烷烷基;芳烷基、芳烯和炔基其中芳族部分为苯基，脂族部分含1-6个碳原子;芳族杂环烷基、杂环基和杂环烷基，该基杂环部分一个或多个杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子与其相连的烷基部分含1-6个碳原子;其中R5基被1-3个取代基任意取代，该取代基分别选自以下各基团被以下取代基一任意取代的C1-6烷基，其取代基是氟、氯代羧基、羟或氨甲酰基;氟、氯或溴;
-OR3-OCO2R3;
-OCOR3;
-OCONR3R4;
;
-OXO;
-NR3R4;
R3CONR4-;
-NR3COR4;
-NR3CONR3R4;
;
-SR3;
-SO3R3;
-CO2R3;
-CONR3R4;
-CN;或被1-3个下列取代基轻易取代的苯基，取代基是氟、氯、溴原子;C1-6烷基、-OR3、-NR3R4、-SO3R3、-CO2R3或-CONR3R4，其中在这样的R5基中的R3、R4和R9定义如上;或R6-可连到下式环的
另一端以形成合并的杂环或芳族杂环环，该环还可含选自O、S和N的另一杂原子;R15选自下列基团氢原子;取代和非取代的C1-10烷基、烯和炔基;环烷环含3-6个烷基部分含1-6个碳原子的环烷基、环烷烷基和烷基环烷基;苯基;芳烷基、芳烯和炔基其中芳族部分为苯基，脂族部分含1-6个碳原子;芳族杂环基、芳族杂环烷基、杂环基和杂环烷基、该基杂环部分一个或多个杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子，与其相连的烷基部分含1-6个碳原子;其中与上述具体相关的一个或多个取代基选自氨基、单、双和三烷氨基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、苯硫基、氨磺酰基、脒基、胍基、硝基、氯、溴、氟、氰基和羧基;其中上述基团的烷基部分含1-6个碳原子;
n是1，2或3的整数;
若R2是氢或的保护基且存在补偿离子则R2是氢、带负荷的或常规易去除的羧基保护基;下式
表示至少含一个氮原子的取代或非取代的单、双或多环芳族杂环基团，其氮原子以R5基季胺化并通过环碳原子与S相连。
式(Ⅰ)化合物是强效抗菌剂或制备此类抗菌剂有用的中间体。
式(Ⅰ)化合物可以是6位取代的或是被早先已公开的另一些碳代青霉烯衍生物的取代基取代的化合物。特别是，R8可以是氢R6可以是氢或一已公开的非氢取代基，例如，欧洲专利38，869(见R6的定义)。可供选择地，R8和R1一起可以是C2-C10亚烷基或被取代的亚烷基，例如被羟基取代。
式(Ⅰ)化合物1位非取代的(R15＝H)或者被早先已公开的另一些碳代青霉烯衍生物的取代基取代的化合物。特别是，R15可以是氢或任一已公开的非氢1位取代基例如，欧洲专利54，917(见R1或R2)或美国专利4，350，631所披露过的。优先选用的非氢R15取代基包括C1-C6烷基，最好是甲基、苯基和苯基(C1-C6)烷基。非氢R15取代基可以是α或β-构型，本发明力图既分别包括α-异构体和β-异构体，亦包括它们的混合物。最佳1-位取代化合物是具有β-构型的那些，特别是那些具有β-甲基取代基的。
R1、R8和R15详细定义如下
a)脂族“烷基”、“烯基”和“炔基”可以是含1-10个碳原子的直链或支链上述基团;当其为另一取代的一部分时例如，在环烷基或芳族杂环烷基或芳族烯基中基烷、烯和炔基最好含1-6个碳原子、最可取的是含1-4个碳原子。
b)“芳族杂环”包括含1-4个O、N或S原子的单、双和多环芳族杂环基团;可取的是5或6元杂环诸如噻嗯基、呋喃基、噻二唑基、氧杂二唑基、三唑基、异噻唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、四唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基等。
c)“杂环基”包括含1-4个O、N或S原子的单、双和多环的取代或非取代的非芳族杂环基团，最好是5或6元杂环如噻嗯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基等。
d)“囟原子”包括氯、溴、氟和碘原子，优先选用氯、氟或溴原子。
术语“常规易除去的羧基保护基”是指在下述化学反应过程中用作保护羧基并在需要时可用不会对分子剩余部分产生任何明显破坏的方法将其除去的已知酯基。例如用化学或酶水解在温和条件下用化学还原剂处理，用紫外光照射或催化还原。这类酯保护基的例子包括二苯甲醇基、烯丙基、对-硝基苄基、2-萘基甲基、苄基、三氯乙基、甲硅烷基如三甲硅烷基、苯酰甲基、对-甲氧苄基、丙酮基、磷-硝基苄基、4-吡啶基甲基和叔-丁基。在这些保护基中还包括有那些在生理条件下可水解的基团如，新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基、茚满基和甲氧甲基。特别有利的羧基保护基是对-硝基苄基该基团用催化氢化可容易地被除去。
上述有关的药学可接受的盐类包括无毒的酸加成盐，如有机酸加成盐有马来酸、醋酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡萄糖和苹果酸。式(Ⅰ)化合物的酸加成盐可用下式表示
R2＝H或保护基，X
表示酸的阴离子。补偿阴离子X
的选择是以提供有疗效可给药的药学可接受的盐类为准。在式(Ⅰ)中间化合物中X
也可是有毒阴离子。上述情况时阴离子可随后除去或用药学可接受的阴离子取代以形成有活性可供治疗的最终产物。当酸或碱基存在于R1或R5或下式基团
时，本发明也可包括这类功能团的适宜的碱或酸盐，例如碱基和金属盐(例如，钠、钾、钙和铝盐)例中的酸加成盐，酸基例中的铵盐和无毒胺盐(例如三烷基胺、普鲁卡因(procaine)、二苄胺、1-非那明(1-ephenamine)、N-苄基-β-苯乙基胺、N，N′-二苄基乙二胺等)式(Ⅰ)化合物，其中R2是氢、负电荷或生理条件下可水解的酯基，及其药学上可接受的盐类是有用的抗菌剂。其余的式(Ⅰ)化合物是可转变为上述生物活性化合物的有价值的中间体。
亚烷基部分，即，(CH2)n，通过-S-原子与下式
季胺化的N-取代芳族杂环的环碳原子相连，其中R5取代基最好是任意取代的C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷-C1-C6烷基、苯基-C1-C6烷基、苯基-C2-C6烯基、苯基-C2-C6炔基、芳族杂环烷基(其中烷基部分含1-6个碳原子)、杂环基或杂环烷基(其中烷基部分含1-6个碳原子)、R5取代基芳族杂环烷基的芳族杂环部分可以是单一、双或多环芳族杂环含1-4个O、N或S硫子;最好是如噻嗯和呋喃那样的5-或6-元杂环，杂环基(或杂环烷基中的杂环基部分)R5取代基可以是单、双或多环的饱和或不饱和的非-芳族杂环基团，含1-4个O、N或S原子;最好是像四氢噻吩、四氢噻喃、四氢呋喃和四氢吡喃那样的5元或6元杂环环。R5取代基可以被1-3个取代基任意取代，该基独立地选自以下基团a)最好是被以下基团任意取代的C1-C6烷基，取代基是氟、氯、羧基、羟基或氨甲酰基;
b)氟、氯或溴;
c)-OR3d)-OCO2R3;
e)-OCOR3;
f)-OCONR3R4;
g)
h)-OXO;
i)-NR3R4;
j)-R3CONR4-k)-NR3CO2R4;
l)-NR3CONR3R4;
m)
;
n)-SR3;
o)-SOR9;
p)
;
q)-SO3R3;
r)-CO2R3;
s)-CONR3R4;
t)-CN;或u)被1-3个取代基任意取代的苯基，其取代基分别地选自氟、氯、溴、C1-6烷基、-OR3、-NR3R4、-SO3R3或-CONR3R4，其中与上述R5取代基相关的R3和R4基分别地选自氢、C1-C10烷、烯和炔基、环烷基、环烷烷基和烷基环烷基(其中环烷基环中含3-6个碳原子，烷基部分含1-6个碳原子);苯基、芳族烷基、芳族烯基和芳族炔基其中芳族部分为苯基，脂族部分含1-6个碳原子;杂芳基、杂芳族烷基、杂环和杂环基烷基其中杂芳基和杂环基或基团的一部分定义如上述R5，与上述杂环部分相连的烷基部分含1-6个碳原子;或R3和R4与氮原子一起并且至少有一与其相连形成5或6元含氮杂环(定义如上述R5)环;R9的定义与R3相同除可以不是氢原子外，最好的R5取代基是C-C烷基，特别是甲基。
另外，R5取代基与下式
另一环上原子一起可形成合并的杂环环或芳族杂环环，该环可再含最好是1或2个选自O、N和S的杂原子，例如
代表取代或非取代单一、双或多环芳族杂环至少含一个原子并有0-5个附加的环杂原子，该杂原子选自O、S和N，所述杂环环通过环碳原子与A相连并以R5基使其环氮原子季胺化。下述芳族杂环
环可被1-5个，最好是1-3个取代基在可用的环碳原子上任意取代，其取代基分别地选自C1-C4烷基、C1-C4取代烷基，其取代基最好是1-3个羟基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子(此后意指氯、溴、氟或碘;最好是氯、溴或氟)或磺基;C3-C6环烷基;C3-C6环烷(C1-C4)烷基，该基可任意被1-3个上面指出的与C1-C4烷基相连的取代基取代;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫基;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4)烷氨基;囟原子;C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;羧基;硫;
烷基;羟基;脒基;胍基;苯基;取代苯基，其1-3个取代基分别选自以下基团，它们是氨基、囟原子、羟基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基或磺基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可任意被上述与苯基相连的1-3个取代基取代，烷基部分可任意被1-3个上述与C1-C4烷基相连的取代基取代;杂芳基或杂芳烷基，其中一个或多个杂原子选自1-4O、S或N原子烷基部分与含有1-6个碳原子的杂芳烷基相连接，所述杂芳基和杂芳烷基可被1-3个取代基在杂环部分任意取代，取代基分别地选自羟基、氨基、囟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基或磺基，其环基部分可被1-3个上述取代基取代，它们是羟基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟素和磺基。另外，可用的环氮原子(不同于季氮原子的)可被独立地选自以下基团的1-3个取代基取代，它们是C1-C4烷基;C1-C4取代烷基，最好被1-3个羟基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子或磺基取代;C3-C6环烷基;C3-C6环烷(C1-C4)烷基任意被上述针对C1-C4烷基的1-3个取代基取代;苯基;1-3个独立地选自下述基团的基取代的取代苯基，取代基是氨基、囟原子、羟基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基和硫;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可任意被1-3个上述针对苯基提出的取代基取代，烷基部分可被1-3个以上针对C1-C4烷基提出的取代基任意取代，杂芳基和杂芳烷基其中一个或多个杂原子选自1-4个O、S或氮原子，烷基部分与含1-6个碳原子的杂芳烷基相连接，所述杂芳基和杂芳烷基的杂环部分被1-3个独立地选自以下基团的取代基任意取代，它们是羟基、氨基、囟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基和磺基、烷基部分被1-3个选自以下的基团所取代，它们是羟基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子和磺基。最可取的环碳和环氮取代基是C1-C4烷基，特别是甲基。
在优先选用的实施方案中，基团
代表芳族5或6元、含氮的杂环其含0-3个另外的，选自O、S或N的杂原子。此类芳族杂环，若可能，可与另一环合并，可以是饱和或不饱和的碳环，最好是C-C碳环，芳族碳环最好是苯环、含1-3个杂原子其选自O、S、N或NR″(饱和或不饱和)的4-7元杂环、其中R″是氢、1-2个独立地选自下述基团取代的C1-C6烷基、取代基是-OR3、NR3R4、-CO2R3、氧、苯、氟、氯、溴、SO3R3和-CONR3R4或被1-3个独立地选自以下基团的取代基任意取代的苯基，取代基是C1-C6烷基、-OR3、-NR3R4、氟、氯、溴、-SO3R3、-CO2R3和-CONR3R4其中在这类R″取代基中的R3和R4的定义与上述针对R′提出的取代基的定义相同，或5-6元芳族杂环，含1-3个杂原子，选自O、S、N或R″，其定义如上。5或6元芳族季氮环，或可适当地与之稠合的碳环、杂环或杂芳环，或这两种环一起均可在合适的环碳原子上被以上针对基团
所提到的取代基任意地取代、并且最好对整个环系统有多至5个取代基。
在本发明的另一较佳实施方案中通式(Ⅰ)化合物其中
代表选自下式基团
其中R6、R7和R10独立地选自氢、C1-C4烷基;C1-C4取代烷基、最好被1-3个羟基、C1-C4烷氨二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、氨基、磺基、羧基或囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴取代;C3-C6环烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫基;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4烷基)氨基;囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴);C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;羧基;
烷基;羟基;脒基;胍基;苯基;1、2或3个以下基团取代的取代苯基，取代基是氨基、囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)、羟基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基团;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可被1-3个以上针对苯基所提到的取代基任意取代，烷基部分被1-3个以上针对C1-C4烷基所提到的取代基任意取代，杂芳基或杂芳烷基其中杂环部分的一个或多个杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子，与所述杂芳烷基相连的烷基部分有1-6个碳原子;或其中R6、R7或R10中之二稠合成饱和和稠碳环、稠合芳族碳环、稠合非芳族杂环或稠合杂芳族环、所述稠环可被1或2个以上对R3、R7和R10定义的取代基任意取代。
其上的一个碳原子可被独立地选自以下基团的1-3个取代基任意取代。这些取代基是C1-C4烷基;C1-C4取代烷基，最好是被1-3个羟基、C1-C4烷氨基、磺基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、氨基、羧基或囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)取代的取代烷基;C3-C6环烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4烷基)氨基;囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴);C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;
烷基;羟基;脒基;胍基;苯基，1、2或3个下述基团取代的取代苯基，取代基是氨基、囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)、羟基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可被1-3个上述针对苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可被1-3个上述针对C1-C4烷基提出的取代基任意取代，杂芳和杂芳烷基其中的杂环部分的一个或多个杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子，与所述杂芳烷基相连的烷基部分有1-6个碳原子;或任意取代以使之稠合形成稠碳环、稠杂环或稠合芳族环其上可任意被1或2个上面定义的取代基取代;
其碳原子上可由一个或两个取代基任意取代，取代基分别选自下列基团C1-C4烷基;C1-C4取代烷基，最好是由1-3个羟基、C1-C4烷氨基、磺基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、氨基、羧基或囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)取代;C3-C6环烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫基;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4烷基)氨基;囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴);C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;羧基;
烷基;羟基;脒基;胍基;苯基;由一、二或三个氨基、囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)、羟基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可由上面提到的1-3个针对苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可由上面提到的1-3个针对C1-C4烷基提出的取代基任意取杂芳基或杂芳烷基中的上述杂环组成部分中的的一个或多个杂原子选自1-4个氧原子、氮原子或硫原子，与上面提到杂芳烷基部分结合的烷基部分具有1-6个碳原子或任意取代以使之稠合成稠碳环、稠合杂环或稠合杂芳环，这些环状物可由上面定义的1或2个取代基任意取代;
碳原子上由取代基任意取代，取代基从下列基团分别选择;C1-C4烷基;最好由1-3个羟基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、磺基、C1-C4烷氧基、氨基、羧基或囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)取代的C1-C4烷基;C3-C6环烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫基;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4烷基)氨基;囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴);C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;羧基;
烷基;羟基;脒基;胍基;苯基由一个、二个或三个氨基、囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)、羟基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可由上面提到的1-3个针对苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可由上面提到的1-3个针对苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可由上面提到的1-3个针对C1-C4烷基提出的取代基任意取代，杂芳基或杂芳烷基，的杂环部分中的一个或多个杂原子选自1-4个氧原子、氮原子或硫原子，与上述杂芳烷基部分结合的烷基部分具有1-6个碳原子;
其中X是O，S或NR，其中R是C1-C4烷基;由1-3个羟基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子或磺基;C3-C6环烷基;C3-C6环烷基(C1-C4)烷基由上面提到的1-3个针对C1-C4烷基提到的取代基任意取代;苯基;1-3个取代基取代的苯基，取代基分别选自氨基、囟原子、羟基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基，羧基和磺基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可由1-3个上面提到的针对苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可由1-3个上面提到针对C1-C4烷基提出的取代基任意取代，杂芳基和杂芳烷基其中的一个或多个杂原子是从含有1-4个O、S或N原子中选择，与杂芳烷基连接的烷基部分具有1-6个碳原子;所述杂芳基和杂烷基中的杂环部分中可由1-3个取代基随意取代，其取代基分别选自羟基、氨基、囟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基和磺基，烷基部分可由1-3个下述取代基取代，该取代基是羟基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子或磺基;在一个碳原子上由一个或更多取代基随意取代的杂芳基，其取代基选自C1-C4烷基;最好由1-3个羟基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、磺基、羧基或囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)取代的C1-C4烷基;C3-C6环烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫基;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4烷基)氨基;囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴);C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;羧基;
烷基;羟基;脒基;胍基;苯基由一、二或三个氨基、囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)、羟基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分由1-3个上面提到的针对苯基提出的取代基任意取代，其烷基部分由1-3个上面提到的针对C1-C4烷基提出的取代基任意取代;杂芳基或杂芳烷基中上面提到的杂环中的一个或多个杂原子选自1-4个氧原子、氮原子或硫原子，与所述杂芳烷基连接的烷基部分具有1-6个碳原子或随意取代使之形成由上面定义的1或2个取代基随意取代的稠碳环，稠合杂环，稠合杂芳环;
其中X是O，S或NR，在NR中R是C1-C4烷基;由1-3羟基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子或磺基取代的C1-C4烷基;C3-C6环烷基;由1-3个上面提到的针对C1-C4烷基提出的取代基随意取代的C3-C6环烷基C1-C4烷基;苯基;由1-3个取代基取代的苯基，取代基分别选自氨基、囟原子、羟基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基，羧基和磺基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可由1-3个上面提到的针对苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可由1-3个上面提到针对C1-C4烷基提出的取代基随意取代;杂芳基和杂芳烷基中的一个或多个杂原子选自1-4个O、S或N原子，与杂芳烷基连接的烷基部分具有1-6个碳原子;可被1-3个取代基任意取代的杂芳基和杂芳烷基中的杂环部分的取代基分别选自羟基、氨基、囟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基和磺基，由1-3个取代基取代的烷基部分中，取代是选自羟基、氨基、囟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基、磺基，烷基部分被1-3个下述基团取代，它们是羟基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子或磺基;所提到的在碳原子上由取代基任意取代的杂芳基团的取代基选自C1-C4烷基;最好由1-3个羟基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、磺基、羧基或囟原子(氯、溴、氟或碘;最好为氯、氟或溴)C3-C6环烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫基;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4烷基)氨基;囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴);C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;羧基;
烷基;羟基;脒基;胍基;苯基由一、二或三个氨基、囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)、羟基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可由1-3个上面提到的针对苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可由1-3个上面提到的针对苯基提出的取代基任意取代;烷基部分可由1-3个上面提到的针对C1-C4烷基提出的取代基任意取代。杂芳基或杂芳烷基中的上述杂环中的一个或多个杂原子选自1-4个氧原子、氮原子或硫原子，与提到的杂芳烷基连接的烷基部分具有1-6个碳原子;
其中R是C1-C4烷基;C1-C4取代烷基，可被1-3个取代基取代，取代基选自羟基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子或磺基;C3-C6环烷基;由1-3个上面提到的针对C1-C4烷基提出的取代基任意取代的C3-C6环烷基C1-C4烷基;苯基;1-3个取代基取代的苯基，取代基分别选自氨基、囟原子、羟基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基，羧基和磺基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分由1-3个上面提到的针对苯基提出的取代基任意取代，烷基部分由1-3个上面提到针对C1-C4烷基提出的取代基任意取代;杂芳基和杂芳烷基中的一个或多个杂原子选自1-4个O、S或N原子，与杂芳烷基连接的烷基部分具有1-6个碳原子;所述杂芳基或杂芳烷基的杂环部分可被1-3个取代基任意取代，取代基选自羟基、氨基、囟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基和磺基，在由1-3个取代基取代的烷基部分中，取代基选自羟基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子和磺基。R和R5基团也可放在一起以形成稠碳环或稠合杂芳环。
特别适宜的化合物，其中R8是氢原子，R1是
，R15是氢原子或甲基，R2是氢原子或一个阴离子，和基团
通式Ⅰ的碳代青霉烯衍生物由下面通式的起始物制备
其中R1，R8和R15上面已定义，R2′代表常规易移去的羧基保护基团。式Ⅱ化合物已经公开，例如，在欧洲专利申请38，869(化合物7)和欧洲专利申请54，917中，并且式Ⅱ化合物可通过上述文献中描述的一般方法制备。
从起始物Ⅲ制备化合物Ⅰ的方法通过下面的反应路线概述
L＝易离去基团
上面描述的各种方法见下面的反应路线
详细描述上面的方法，在惰性有机溶剂中，起始物Ⅲ和大约等摩尔量的试剂R°-L反应，惰性有机溶剂为二氯甲烷，乙腈或二甲基甲酰胺，R°-L为P-甲苯磺酸酐，P-硝基苯磺酸酐，2，4，6-三异丙基苯磺酸酐，甲烷磺酸酐，三氟甲基磺酸酐，二苯基氯磷酸酯，甲苯磺酰氯，P-溴苯磺酰氯，等等，其中L是相应的离去基团，例如甲苯磺酰氧基，P-硝基磺酰氧基，二苯氧基氧磷基氧基，以及其它一些由常规方法建立的并为本技术领域：
众所周知的离去基团。在中间体Ⅲ的2一位确定离去具体的反应是在碱存在下优先进行的，碱为二异丙基乙基胺，三乙基胺，4-二甲氨基吡啶等等，反应温度大约从-20℃至+40℃，最好在大约0℃。中间体Ⅳ的离去基团L也可以是囟原子，此时这类基团是在碱存在下，在溶剂中由中间体Ⅲ和囟化试剂反应得到的，囟化试剂为ψ3PCl2，ψPBr2，(ψO)3PBr2，草酰氯等等，溶剂为CH2Cl2，CH3CN等等，碱为二异丙基乙基胺，三乙基胺，4-二甲氨基吡啶等等。如果需要中间体Ⅳ可分离，但也可不加分离或提纯而方便地用于下一步骤。
中间体Ⅳ然后通过常规的取代反应转变成中间体Ⅱ。这样中间体Ⅳ可和近似摩尔量的具有下式的杂芳烷基硫醇试剂反应
代表单、双或多环的环中含有一个季氮原子的芳族杂环基，在惰性有机溶剂和碱存在下，所述环通过一个环碳原子连接到基团HS-(CH)nS-，溶剂为二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或乙腈，碱为二异丙基乙基胺，三乙基胺，碳酸氢钠，碳酸钾或4-二甲基氨基吡啶。取代温度不是关键的，但有利的温度范围是从-40℃到25℃。在冷却下进行反应更为有利，例如大约在0℃到-10℃。
中间体Ⅱ的杂芳烷基中的环氮原子的季胺化是通过在惰性溶剂中中间体Ⅱ和至少1当量(直到大约50摩尔过量)的下式烷基化试剂反应实现。
R5-X′其中R5定义如上，X′是常规离去基团，象囟原子(氯、溴或碘最好为碘)或磺酸酯部分如甲磺酰酯，甲苯磺酰酯，曲利佛莱特(triflate)、合适的不反应有机溶剂有氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，丙酮，二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。烷基化反应的温度要求不是关键的，温度范围最好在0℃到40℃。反应在室温进行更为有利。
生成的中间体Ⅰ′具有-与它相连接的补偿离子X′，例如从所用的烷化剂衍生而来，该离子在这步或后面的步骤中，也就是在去保护步骤后，可用常规方法被一不同的补偿离子例如一个药学上更可接受的补偿离子，所取代。，补偿离子可然后在去保护步骤中除去。
除去中间体Ⅰ′的羧基保护基团R2′是通过常规步骤完成的，象溶剂分解，化学还原或氢化。所用的能用催化氢化除去的保护基团象P-硝基苄基，苄基，benzyhydryl成2-萘基甲基时，中间体Ⅰ′可在合适溶剂象二噁烷-水-乙醇，四氢呋喃-水合磷酸氢二钾-异丙醇中，在氢化催化剂存在下，1到4大气压的氢气压力下，0到50℃，约0.24到4小时内，进行处理，催化剂是钯碳，氢氧化钯，氧化铂等等。当R2是0-硝基苄基时，光解也可用于解封。当保护基是如2，2，2-三氯乙烷时，可通过温和的锌还原除去。烯丙基保护基团用含有钯化合物和三苯基膦混合物的催化剂处理可移走，非质子溶剂是四氢呋喃，二乙醚或二氯甲烷。相似的，其它常规羧基保护基团可通过本技术领域：
中熟知的方法移去。最后，像上面提到的那样式Ⅰ′化合物，其中R2′是生理学可水解的醋像乙酰氧基甲基，酞基、茚满基、三甲基乙酰氧基甲基，甲氧基甲基等等，可对宿主直接给药不必去保护，因为这些酯在生理条件下在体内水解。
应当了解当R1，R8，R5或R15取代基或连有(CH2)nS的杂芳环含有会干扰反应正常过程的功能基团，这样的基团可通过常规的保护基团保护，然后接着去保护以再生出所要的功能基。适宜的保护基团和引进及去除这些基团的过程是本技术领域：
众所周知的。
在上面的各种方法中，中间体Ⅱ的羧基保护基在季胺化步骤前移走。这样，羧基保护基按上述移走以得到相应的游离羧酸，然后此游离酸用烷基化试剂季胺化得到所要的式Ⅰ季胺化产物。当没保护的中间体Ⅱa季胺化时，溶剂可以是不反应的有机溶剂。适宜的溶剂包括水，有机溶剂象氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺、水-有机溶剂混合物象水-丙酮或水-二甲基甲酰胺。中间体Ⅱa的季胺化温度不是关键的。温度范围从-40℃到大约室温可方便使用。反应最好在大约0℃进行。
当没保护的中间体Ⅱa以羧酸盐形式获得时，加入强酸象甲苯磺酸以便在季胺化前得到游离羧酸是必要的。发现它大大地促进了氮原子环优先季胺化。
在制备式Ⅰ化合物的另一方法中，下式的中间体
其中R1，R8和R15定义如上，R2′是常规易移去的羧基保护基，L是常规离去基团象甲苯磺酰氧基、P-对硝基苯磺酰氧基、二苯氧基氧膦基氧基或囟原子与下式的硫醇化合物反应
定义如上，
是补偿阴离子，反应在惰性溶剂和碱存在下进行以便生成下式碳代青霉烯产物，
其中R1，R8，R2′，R15，n和X
如上定义，如需要，羧基保护基团R2′可按前面描述的移走以得到相应的式Ⅰ去保护化合物或药学可接受的盐。
另一个方法利用下式中间体
此中间体前面已提到过并已公开，例如在欧洲专利申请38，869和54，917中，此中间体可按该文献中描述的一般方法制备。L代表常规离去基团(在欧洲专利申请38，869中定义为“X”)象氯、溴、碘、苯磺酰氧基，P-甲苯磺酰氧基;P-硝基苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基，二苯氧基氧膦苯氧基或二(三氯乙氧基)-氧膦苯氧基。较好的离去基团是二苯氧基膦基氧基。
式Ⅳ中间体通常在原地由下式中间体
(其中R1，R8，R15和R2′定义如上)和适宜的酰化试剂R°-L反应形成。在惰性有机溶剂象二氯甲烷，乙腈或二甲基甲酰胺中，在碱存在下，如二异丙基乙基胺，三乙基胺，4-二甲基氨吡啶等等，温度从-20℃到40℃，最好在大约0℃，L是二苯氧基氧膦基氧基的较好中间体Ⅳ可由酮基酯Ⅲ和约等摩尔量的二苯基氯膦酸酯制备。如果愿意的话，中间体Ⅳ可以分离，但也可不加分离提纯而方便地在另一过程中用作起始物质。
碳代青霉烯中间体Ⅳ和下式的季胺硫醇化合物反应
定义如上，Xθ是补偿阴离子。反应在碱存在惰性溶剂中进行，惰性溶剂如乙腈、乙腈-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、四氢呋喃-水、乙腈-水或丙酮。碱的性质不是关键的。适宜的碱包括氢氧化钠，二异丙基乙基胺1，8-二氮杂双环[5.4.0]+-(7)烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬(5)烯和三(C1-C4)烷基胺象三乙基胺，三丁基胺或三丙基胺。中间体Ⅳ和硫醇Ⅶ反应在广泛的温度范围内进行，例如-15℃到室温，但较好的温度范围是从-15℃至15℃，最好在0℃左右。
由季胺硫醇Ⅶ和中间体Ⅳ反应制备的碳代青霉烯产物具有一个与它相连的补偿阴离子[例如，(C6H5O2)PO-2，Cl-或与季硫醇连接的阴离子，此产物可在此步骤由不同补偿阴离子取代，例，通过常规的步骤得到药学上更可接受的产物。另一方面，补偿阴离子可在后面的去保护步骤中去掉。当季胺化的碳代青霉烯化合物和补偿阴离子形成不溶的产物时，产物-形成就成结晶析出通过过滤收集纯品。
所要的碳代青霉烯产物形成后中间体Ⅰ′的羧基保护基团R2′可通过常规步骤象溶剂分解，化学还原或氢化去掉。当用可通过催化氢化除去的对-硝基苄基、苄基、benzhydryl或2-萘甲基为保护基团时，中间体Ⅰ可在适宜的溶剂中，压力为1-4个氢气压，氢化催化剂存在下，温度为0至50℃且时间约0.24至4小时的条件进行处理，溶剂为二噁烷-水-乙醇、四氢呋喃-二乙基乙醚-缓冲剂，四氢呋喃-水合磷酸氢二钾-异丙醇等，催化剂为钯炭，氢氧化钯，氧化铂等。当R2′是0-硝基苄基时，光解也可用于去保护。象2，2，2-三氯乙基保护基团可通过温和的锌还原除去。烯丙基保护基在适宜的非质子溶剂中用含有钯化合物和三苯基膦的混合物的催化剂除去，非质子溶剂象四氢呋喃，二氯甲烷或二乙醚。相似的其它易保护基团可通过此技术领域：
中众所周知的方法除去。最后，就像上面提到的那样，R2′是生理学可水解酯的式Ⅰ′化合物可不必去保护对宿主直接给药，这些酯在体内生理条件下水解。这些酯为乙酰氧基甲基，酞基，茚满基，三甲基乙酰氧基甲基，甲氧基甲基等。
式Ⅶ硫醇中间体可通过例如，HS(CH2)nSH的二硫醇与下式化合物反应制备。其中L是如上定义的离去基团，n和
定义如上，X
是补偿离子。反应是在前面描述的化合物Ⅳ和Ⅶ反应的同样条件下进行。
在其它的β-内酰胺抗菌素的例中，通式Ⅰ化合物可通过已知的步骤转变成药学可接受的盐，按照本发明的目的此盐与非盐的化合物实质是等同的。例如，可在惰性溶剂中溶解R2是负电荷的式Ⅰ化合物然后加入等量的药学可接受酸。所需的酸加成盐可通过常规步骤重新获得，例如，溶剂沉淀，冷冻干燥等。当其它碱性或酸性功能基存在于式Ⅰ化合物中时，药学可接受的碱和酸加成盐可通过已知的方法相似地制备。
通式Ⅰ所囊括的一些产物可生成旋光异构体及其差向异构体混合物。本发明包括这些旋光异构体及其差向异构体混合物。例如，当6-位取代物是羟乙基时，取代物可以是R或S构型并生成异构体反差向异构体混合物，这些都在本发明的范围内。
通式Ⅰ的化合物及其可作为药物的盐，(其中R2是氢或负电荷)也可以通过一般的方式将其转换成相应的R2为生理上可水解的酯基的化合物或可将通式Ⅰ的化合物(其中R2是一常用的羧基保护基)转换为相应的R2为氢，负电荷或生理上可水解的酯基的化合物或其药理上可接受的盐。通式Ⅰ新的碳代氰霉烯衍生物或其药理上可接受的盐，其中R2是氢，负电荷或生理上可水解的羧基保护基，除对各种革兰氏阳性和阴性菌有很强的抗菌作用外，它们也可作为饲料添加剂以促进动物的生长，作为食品防腐剂，作为工业抗菌素如应用于水基涂料和造纸厂的白水中以抑制有害细菌的生长，以及作为杀菌剂用于消灭和抑制医疗和口腔设备中有害细菌的生长。然而它们最大的用途还在于治疗由革兰氏阳性和阴性菌所引起的人类和其它动物的传染病。
本发明的药理活性的化合物可以单独使用也可将碳代氰霉烯与其它药学上可接受的载体或稀释剂混合制成组合物来使用。可以不同的方式服用这些化合物;主要的方式有口服，局部或非肠道服用(例如静脉或皮下注射)。药物组合物可以固体的形式如胶囊，片剂，粉末等或以液体的形式如溶液，悬浮液或乳液形式服用。优先选用的服用方式，即组合物注射液可用安培或多次剂量器制成单位剂量，其中可含有辅剂如悬浮剂，稳定剂和分散剂。也可在服药时将组合物如其粉状物临时与赋形剂如消毒水混合，然后使用。
服用剂量的变化范围很大，具体剂量根据所用具体化合物，具体的组合物配方，服用方式，服药主体的种类和条件以及需治疗的具体部位和生物体而定。具体优先选用的剂量和应用方式留给治疗学家来决定。然而一般地对哺乳类动物来讲，化合物的非肠道或口服的剂量是大约5-200毫克/公斤/天。服药次数一般为每天3或4次。
本发明的碳代氰霉烯类化合物在体内和体外都具有强大的广谱抗菌效果，下面给出了本发明优先选用的碳代氰霉烯化合物低毒性效果和生化数据。
体外活性将以实施例1的方法制得的碳代氰霉烯化合物试样溶于水中，用营养肉汤稀释，此样品通过试管稀释法在37℃过夜培养，经测定相对于所给出的微生物其最小稀释浓度(MI.C)mcg/ml如下。
实施例1的碳代青霉烯衍生物的体外抗菌活性MIC(mcg/ml) 50生物体 新化合物 IM抗肺炎链霉菌属 Str.pneumoniae 0.0005Str.pyogenes 0.0005金黄色葡萄球菌 Saph.aureus 0.004金黄色葡萄球菌+50%血清Saph.aureus+50%serum 0.008Saph.aureus(Pen-R) 0.004粪链球菌 Str.faecalis 0.13大肠杆菌 E.coli 0.008大肠杆菌 E.coli 0.0016肺炎球菌 K.pneumoniae 0.03肺炎球菌 K.pneumoniae 0.06奇异变形菌 Pr.mirabilis 0.016普通变形菌 Pr.vulgaris 0.016摩氏变形菌 Pr.morganii 0.06雷氏变形菌 Pr.rettgeri 0.013粘质沙雷氏菌 Ser.marcescens 0.03阴沟肠杆菌 Ent.cloacae 0.06阳沟肠杆菌 Ent.cloacae 0.13铜绿假单胞菌 Ps.aeruginosa 8假杆菌属 Ps.(Carb-R) 2
体内活性下表给出了被各种生物体感染了的小白鼠内服实施例1的化合物后的体内疗效及PD50值(需保护50%被传染小白鼠的剂量，以mg/kg计)。
对感染小白鼠进行体内治疗的保护效果生物体 PD50/治疗(mg/kg)实施例1的化合物绿铜假单胞菌P.S aerkginosa 2.9治疗过程感染2小时后对小白鼠进行肌内注射，药量＝0。
体内服药后小白鼠的血球水平下表给出了小白鼠体内服用20mg/kg的药物后的血球水平和实施例1化合物的半衰期。
服用后时间分钟(分)(μg.h/ml)化合物 10 20 30 45 60 90 ＊t1/2 ＊＊AUC血球水平(μg/ml)实施例1 11.1 8 3.61 ＜0.3 ＜0.3 8 4.1的化合物化合物溶于0.1M PH为7的磷酸盐缓冲液中。
试验数据是通过单试验所得到;每个化合物用4只小白鼠。化合物溶解在PH＝7的0.1M磷酸盐缓冲液中。
＊t1/2指半衰期(分钟)
＊＊AUC指曲线面积尿的回收下表给出了小白鼠内服实施例1的化合物(20mg/kg)后尿的回收结果。
小白鼠内服药物20mg/kg后尿的回收回收剂量百分比化合物 服药0-24小时后实施例1的化合物 31.5将化合物溶于0.1M PH为7的磷酸盐缓冲液内。
试验数据是单试验的结果;每个化合物用4只小白鼠。
下述实施例进一步说明本发明但并不限定本发明的范围。
实施例1(5R，6S)6-(1R-羟乙基)-3-[(1-甲基吡啶鎓-2-基)-2-硫代乙硫基]-7-氧代-1-氮杂双环(3.2.0)庚-2-烯-2-羧酸酯的制备A.2-(2-巯基硫乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物和/或氟化物
向1，2-乙二硫酚(0.63毫升，7.5毫摩尔)，水(21毫升)和四氢呋喃(4毫升)的混合物内同时加入2-氟-1-甲基吡啶鎓碘化物(见G.B.Barlin and J.A.Benbow，J.C.S.Perkin Ⅱ，790(1974)所述)(0.90克，3.72毫摩尔)和1N氢氧化钠溶液以(5-6毫升)保持混合物的PH值在6至7之间。加完2-氟-1-甲基吡啶鎓碘化物后将反应混合物在23℃搅拌，同时通过加入1NNaoH溶液将PH保持在7.1。混合物的PH值稳定在7.1后，在高真空条件下蒸去溶剂直至干燥。用乙醚(3×10毫升)和乙腈(2×8毫)研磨固体。乙醚液用(Mg2SO4)干燥并浓缩乙醚溶液，得到0.1克的N-甲基-2-(1H)吡啶硫酮。乙腈液用(Mg2SO4)干燥并浓缩乙腈溶液得到0.74克的2-(2-巯基硫乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物和/或氟化物(带有一些无机盐);IR(KBr)νmax1617(吡啶鎓)cm-1，(DMSO-d6)δ2.75-3.1(m，2H，CH2SH)，3.4-3.9(m，3H，CH2S and SH)，4.17(s，3H，CH3吡啶鎓)7.6-9.2(m，4H，吡啶鎓的H)。乙腈不溶物(0.38克)是1，2-二(1-甲基-吡啶鎓-2-硫)二碘乙烷和/或其二氟乙烷或其-碘-氟乙烷(混有一些无机盐);1Hmr(DMSO-d6)δ3.90(4H，S，SCH2CHS)，4.21(6H，s，吡啶鎓上的CH3)，7.7-9.1(8H，m，吡啶鎓的H)。没有对所用的硫酚进一步提纯。
B.(5R，6S)6-(1R-羟乙基)-3-[(1-甲基吡啶鎓-2-基)-2-硫代硫乙基]-7-氧-1-氮杂双环(3.2.0)庚-2-烯-2-羧酸酯
向氮气氛下的溶在乙腈(7毫升)中的(5R，6S)对硝基苄基6-(1R-羟乙基)-3，7-二氧-1-氮杂双环(3.2.0)庚烷-2R-羧酸酯(0.62克，1.79毫摩尔)的冷溶液(0℃)内加入二异丙基乙胺(0.374毫升，2.15毫摩尔)和磷酸氯二苯酯(0.446毫升，2.15毫摩尔)。将反应混合物搅拌30分钟，用悬浮于乙腈(6.5毫升)和水(1.1毫升)混合物内的粗2-(2-巯基硫乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物和/或氟化物(1.2克)处理，并滴入(10分钟)二异丙基乙胺(0.374毫升，2.15毫摩尔)。在5℃搅拌1.25小时后加入40毫升冷水。用Preppak-500/c18(water公司)柱(3.5×9cm)对所得溶液进行色层析，以25-40%乙腈水溶液为洗脱剂，冷冻干燥后得到淡黄色粉状物(0.60克)。向溶有粉状物的四氢呋喃(31毫升)和磷酸钾-氢氧化钠缓冲液(0.15M PH7.22)的混合物内加入乙醚(31毫升)和10%披钯木炭(0.58克)。在23℃及40psi条件下将所生成混合物氢化1小时然后用硅藻土过滤。分离开两相后用缓冲液(2×10毫升)提取有机相。合并水相，用乙醚洗涤(2×20毫升)，真空浓缩至20毫升，用Preppak-500/c18柱(3.5×12cm)进行层析，以0-4%乙腈水溶液为洗脱剂，冷冻干燥后得到0.16克产物。用高压液相色谱(M-bondapak c18)再次提纯化合物，冷冻干燥后得到0.078(11%)产物;
ir(KBr)νmax3000-3700(OH)，1750(C＝0 of β-lactam)，1610(pyridinium)，1588(carboxylate)cm-1，1Hmr(D2O)δ1.23(d，J 6.3 Hz，3H，CH3CHOH)，2.8-3.5(m，6H，H-6，H-4，H-5，CH2S-pyridinium)，3.5-3.8(m，2H，SCH2CH2S pyridinium)，4.17(s，CH3on pyridinium)，3.9-4.4(m，CH3CHOH)，7.4-8.7(m，4H，H′s of pyridinium);uv(H2O)λmax248(ε4187)，309(ε10336)[α]23D6.6°(c 0.37，H2O)。
实施例2制备过程同实施例1，用结构式所示的中间体可制备下述碳代氰霉烯产物。
权利要求
1.通式Ⅰ的化合物或其可作为药物的盐
其中R8是氢，R1选自下列任一基团氢；取代或未取代的具有1-10碳原子的烷基，链烯基和炔基；在环烷基环的部分具有3-6碳原子，在烷基部分具有1-6碳原子的环烷基和环烷基烷基；苯基；芳烷基，芳链烯基和芳炔基其中的芳基基团是苯基，脂族基团部分具有1-6碳原子；杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环烷基其中杂环部分的杂原子选自下列任一原素1-4氧原子，氮原子或硫原子，与所说杂环相连的烷基部分具有1-6碳原子；其中的取代基或相对于上述基团的取代基分别选自下列基团被氨基、囟素、羟基或羧基囟任意取代的C1-C6烷基
其中，在上述取代其中R3和R4基团分别选自氢；具有1-10碳原子的烷基，链烯基和炔基；环烷基，环烷基烷基和烷基环烷基其中环烷基的环具有3-6碳原子，烷基部分具有1-6碳原子；苯基；芳烷基，芳链烯基和芳炔基其中芳基部分是苯基，脂族基部分具有1-6碳原子；杂烷基，杂芳烷基，杂环和杂环烷基其中上述杂环部分的杂原子选自1-4氧原子，氮原子或硫原子，与杂环相连的烷基部分具有1-6碳原子，或R3和R4中至少有一个与氮原子相连接生成-5或6-员含氮杂环；R9的定义与R3相同，但不可以是氢；或其中的R1和R8共同代表C2-C10的亚烷基或C2-C10被羟基取代的亚烷基；R5选自下列取代或未取代的基团具有1-10碳原子的烷基，链烯基和炔基；环烷基的环为3-6碳原子和其烷基部分为1-6碳原子的环烷基和环烷基烷基；芳烷基，芳链烯基和芳炔基其中芳基部分是苯基，脂族基部分具有1-6碳原子；杂芳烷基，杂环基和杂环烷基其中上述杂环部分的杂原子选自1-4氧，氮或硫原子，与杂环部分相连的烷基部分具有1-6碳原子；其中上述的R5基分别地被下述基团通过1-3取代所任意地取代被氟，氯羧基，羟基或氨基甲酰基任意地取代的C1-C6烷基；氟，氯或溴；-OR3-OCO2R3；-OCOR3；-OCONR3R4；
；-OXO；-NR3R4；R3CONR4-；-NR3CO2R4；-NR3CONR3R4；
；-SR3；
；
；-SO3R3；-CO2R3；-CONR3R4；-CN；or或任意地被1-3氟，氯，溴C1-C6烷基，OR3，NR3R4，-SO3R3，-CO2R3或-CONR3R3取代了的苯基，其中包括在R5取代基中的R3，R4和R9如上所定义；或R5可连接到
环的一端以生成稠杂环或芳香杂环，这些环可含有另外的O，S和N杂原子；R15选自下列化合物氢；取代或未取代的具有1-10碳原子的烷基，链烯基，炔基；在环烷基环的部分具有3-6碳原子，在烷基部分具有1-6碳原子的环烷基，环烷基烷基和烷基环烷基；具有3-6碳原子的螺环烷基；苯基；芳烷基，芳链烯基和芳炔基其中芳基部分是苯基，脂族基部分具有1-6碳原子；杂烷基，杂芳基烷基，杂环基和杂环烷基其中的杂原子任意地选自1-4氧，氮或硫原子，与杂环部分相连的烷基部分具有1-6碳原子，其中的取代基或和上述基团有关的取代基选自下列基团氨基，单-、双-、或三烷氨基，羟基，烷氧基，巯基，烷碳基，苯硫基，氨磺酰，脒基，脲基，硝基，氯，溴，氟，氰基和羧基；其中上述取代基的烷基部分具有1-6碳原子；n是整数1，2或3；R2是氢，负电荷或通常易于除去羧基的保护基团，当R2是氢或保护基时也可有抗衡离子存在；
代表一取代或未取代在环中至少有一个氮原子的单-、双-、或多环芳族杂环基，该环通过一环碳原子连接在S原子上并且具有一被R5季铵化了的环氮原子。
2.权项1所定义的化合物，其中R1是
3.权项1所定义的化合物，其中R15是氢或甲基。
4.权项2所定义的化合物，其中R15是氢或甲基。
5.权项1所定义的化合物，其中R2是氢或负电荷。
6.权项2所定义的化合物，其中R2是氢或负电荷。
7.权项3所定义的化合物，其中R2是氢或负电荷。
8.权项4所定义的化合物，其中R2是氢或负电荷。
9.权项1所定义的化合物，其中基团A是B。
10.权项2所定义的化合物，其中基团A是B。
11.权项3所定义的化合物，其中基团A是B。
12.权项4所定义的化合物，其中基团A是B。
13.权项5所定义的化合物，其中基团A是B。
14.权项6所定义的化合物，其中基团A是B。
15.权项7所定义的化合物，其中基团A是B。
16.权项8所定义的化合物，其中基团A是B。
17.(5R，6S)6-(1R-羟乙基)-3-[(1-甲基吡啶鎓-2-基)-2-硫代乙硫基]-7-氧-1-氮杂双环(3.2.0)庚-2-羧酸酯。
18.(4R，5R，6S)6-(1R-羟乙基)-4-甲基-3-[(1-甲基吡啶鎓-2-基)-2-硫代乙硫基]-7-氧-1-氮杂双环(3.2.0)庚-2-烯-2-羧酸酯。
专利摘要
本发明涉及一类新的碳代氰霉烯衍生物，其特征在于具有下式2-位取代基式中各项定义详见说明书。
文档编号A61K31/40GK86107742SQ86107742
公开日1987年8月12日 申请日期1986年11月21日
发明者彼里·迪克斯特拉茨 申请人:布里斯托尔-米尔斯公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan