专利名称：2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种有机合成的反应路线设计，具体地涉及2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制备方法。
背景技术：
2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈是合成药物比卡鲁胺的关键中间体。比卡鲁胺是一种抗雄激素的非皮质类固醇，广泛应用于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等顽症的预防和治疗。因为比卡鲁胺具有很好的耐受性，服用后无任何甾体活性效应，没有明显血管和代谢方面的副作用，因此其中间体2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈需求量急剧上升。
目前该中间体有两种合成路线。
第一种路线以邻三氟甲基苯胺为起点原料，经过重氮化、硝化、氰基取代、铁粉还原四步合成。技术路线如下
第二种路线以间三氟甲基氟苯为起点原料，经过溴化、氰基取代、氨基取代三步合成。技术路线如下
从两种合成路线来看，第一种路线用到重氮化反应，操作烦琐、副产物多，收率只有60％左右，铁粉还原反应中产物与铁粉混合在一起，须反复萃取，操作烦琐，而且用到CuCN，具有危险性，整个合成收率仅30％左右，成本明显偏高，同时产生大量污水，不宜于生产。
第二种路线相对于第一种路线来说，反应步骤可以简化、成本相对降低，但仍然使用剧毒品CuCN，操作比较危险，破坏产生大量废水。虽然适宜于生产，但三废排放影响环保。
综上所述，本领域缺乏一种简化反应步骤，操作安全且环保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制备方法。因此，本领域迫切需要开发一种简化反应步骤，操作安全且环保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制备方法。
发明内容
本发明的目的在于获得一种简化反应步骤，操作安全且环保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制备方法，其包括如下步骤 (a)提供间三氟甲基氟苯； (b)所述间三氟甲基氟苯在酸和溴化剂的存在下发生溴化反应，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯；(c)所述2-溴-5-氟-三氟甲苯进行格氏反应制备成格氏试剂，在甲酰化试剂存在下发生甲酰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛； (d)所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛进行氰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈； (e)将所述2-三氟甲基-4-氟苯腈与氨化试剂反应，得到2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
在一个具体实施例中，2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制备方法包括以间三氟甲基氟苯为主原料，经过溴化、格氏化和甲酰化、氰化、氨基取代四步合成，制备步骤如下 (1)溴化将间三氟甲基氟苯在酸与溴化剂反应，生成2-溴-5-氟三氟甲苯； (2)格氏化和甲酰化将镁屑与有机溶剂反应下，制得格氏试剂，再经连续反应与DMF(N，N-二甲基甲酰胺)反应制得2-三氟甲基-4-氟苯甲醛； (3)氰化将2-三氟甲基-4-氟苯甲醛与盐酸羟胺和路易斯酸反应，生成2-三氟甲基-4-氟苯腈； (4)氨化将2-三氟甲基-4-氟苯腈与氨化试剂反应，生成2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
在本发明的一个具体实施方式
中，步骤(b)中所述的酸为无机酸或有机酸； 优选是，所述无机酸为盐酸、硫酸、酸性无机盐之中的一种或几种或者其组合； 优选是，所述有机酸为酸性有机盐、甲酸、乙酸、氯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸之中的一种或几种或者其组合； 更优选是，所述酸为硫酸和冰醋酸的组合。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(b)中的溴化剂为溴素、氢溴酸、二溴海因、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或其组合。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(b)中的溴化反应温度为10℃～80℃。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(b)中，间三氟甲基氟苯和酸的摩尔当量是1∶1～1∶5；间三氟甲基氟苯和溴化剂的摩尔当量是1∶0.1～1∶5，优选是1∶0.5～1∶0.75。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(c)中格氏反应和甲酰化反应的温度为0℃～60℃。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(d)中，氰化反应的反应温度为20℃～100℃。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(d)中，所述氰化反应在盐酸羟胺和路易斯酸存在下进行。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述2-三氟甲基-4-氟苯腈与路易斯酸的摩尔当量比为1∶0.01～1∶0.1；2-三氟甲基-4-氟苯腈与盐酸羟胺的摩尔当量比为1∶1～1∶5。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述的反应压力为5～15kg。
在一优选例中，所述的氨化试剂为氨水或氨气。
具体实施例方式 本发明人经过广泛而深入的研究，通过改进制备工艺，获得了一种简化反应步骤，操作安全且环保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制备方法。在此基础上完成了本发明。
本发明的技术构思如下 本发明的2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制备方法中，反应以间三氟甲基氟苯为主原料，经过定位溴化、格氏化和甲酰化、氰化、氨基取代四步合成。避免了使用金属氧化物，操作更安全更环保。反应中所需试剂如浓硫酸、冰醋酸、镁屑、甲酸等是市场易购产品，生产成本低廉。
本文中，所述“溴化剂”包括溴化铜，溴化氢，N-溴代丁二酰亚胺(简称NBS)、溴化二甲基溴代硫(简称DMBS)、二溴海因、溴化钠、溴化钾、溴化铵，氯化溴；优选为溴素、氢溴酸、二溴海因、N-溴代丁二酰亚胺(简称NBS)或其组合。
本文中，所述“甲酰化试剂”包括羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、碘代甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
本文中，所述“路易斯酸”包括氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氟化锑、甲酸、醋酸、三氟甲磺酸。
以下对本发明的各个方面进行详述如无具体说明，本发明的各种原料均可以通过市售得到；或根据本领域的常规方法制备得到。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
步骤(a) 本发明的原料为间三氟甲基氟苯。
所述原料可以通过市售方式获得，例如山东广恒化工有限公司有供应、淮安永创化学有限公司有供应而得到；也可以通过本领域的常规路线合成得到，例如可以以间氟甲苯为原料，经氯化、氟化制得间氟三氟甲苯。
步骤(b) 本发明的步骤(b)中所述间三氟甲基氟苯在酸和溴化剂的存在下发生溴化反应，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯。
具体地，步骤(b)中所述的酸为无机酸或有机酸； 优选是，所述无机酸为盐酸、硫酸、酸性无机盐之中的一种或几种或者其组合； 优选是，所述有机酸为酸性有机盐、甲酸、乙酸、氯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸之中的一种或几种或者其组合； 更优选是，所述酸为硫酸和冰醋酸的组合。
具体地，所述步骤(b)中的溴化剂为溴素、氢溴酸、二溴海因、N-溴代丁二酰亚胺或其组合。
具体地，所述步骤(b)中的溴化反应温度为10℃～80℃，优选10℃～50℃。
具体地，所述步骤(b)中，间三氟甲基氟苯和酸的摩尔当量是1∶1～1∶5；间三氟甲基氟苯和溴化剂的摩尔当量是1∶0.1～1∶5，优选是1∶0.5～1∶0.75。
请根据权利要求更改 步骤(c) 本发明的步骤(c)中，所述2-溴-5-氟-三氟甲苯进行格氏反应制备成格氏试剂，在甲酰化试剂存在下发生甲酰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛； 具体地，所述步骤(c)中格氏反应和甲酰化反应的温度为0℃～60℃。
所述格氏反应和甲酰化反应可以一步完成(也即连续)，也可以分步完成，对于本领域技术人员是已知的。
所述甲酰化试剂的用量1∶1～1∶5。
步骤(d) 本发明的步骤(d)中，所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛进行氰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈； 具体地，所述步骤(d)中，氰化反应的反应温度为20℃～100℃。
具体地，所述步骤(d)中，所述氰化反应在盐酸羟胺和路易斯酸存在下进行。所述腈化反应的氰化试剂还可以采用氰化钠、氰化钾、氰氢酸。
更具体地，所述2-三氟甲基-4-氟苯腈与路易斯酸的摩尔当量比为1∶0.01～1∶0.1，优选1∶0.05～1∶0.1；2-三氟甲基-4-氟苯腈与盐酸羟胺的摩尔当量比为1∶1～1∶5，优选1∶1～1∶1.5。
本发明人发现，其中氰基的引入避开使用CuCN，经过格氏化、肟脱水制备，既安全，又环保。
步骤(e) (e)将所述2-三氟甲基-4-氟苯腈与氨化试剂反应，得到2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
具体地，为了加快反应，所述的反应压力为5～15kg。
在一优选例中，所述的氨化试剂为氨水或氨气。所述氨化试剂还可以采用氨基钠、氨基钾。其中当氨化试剂为氨水或氨气更为经济。
所述氨化试剂的用量没有具体限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。
所述氨化反应的温度没有限制，根据氨化反应的压力而定。例如可以在室温下进行即可。
发明人还提供一个优选的具体实施方式
，2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制备方法包括以间三氟甲基氟苯为主原料，经过溴化、格氏化和甲酰化、氰化、氨基取代四步合成，制备步骤如下； (1)溴化将间三氟甲基氟苯在酸与溴化剂反应，生成2-溴-5-氟三氟甲苯； (2)格氏化和甲酰化将镁屑与有机溶剂反应下，制得格氏试剂，再经连续反应与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)反应制得2-三氟甲基-4-氟苯甲醛； (3)氰化将2-三氟甲基-4-氟苯甲醛与盐酸羟胺和路易斯酸反应，生成2-三氟甲基-4-氟苯腈； (4)氨化将2-三氟甲基-4-氟苯腈与氨化试剂反应，生成2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
优点 本发明的优点在于 ①提供一种经济、环保、适宜于工业化的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制备方法。
②本发明以间三氟甲基氟苯为主原料，还用到的原料(例如镁、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、HCOOH、ZnCl2、NH3·H2O)等都为市场易购产品，反应过程中避开了使用剧毒品CuCN，使生产更安全、更环保。整条工艺路线总收率达70％～75％，产品纯度达99％以上。
③本发明人发现，其中氰基的引入避开使用CuCN，经过格氏化、肟脱水制备，既安全，又环保。
上述合成方法只是本发明部分化合物的合成路线，根据上述例子，本领域技术人员可以通过调整不同的方法来合成本发明的其他化合物，或者，本领域技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为重量百分比，所述的聚合物分子量为数均分子量。
实施例1 第一步定位溴化300g间三氟甲基氟苯(1.83mol)、550g浓硫酸(5.61mol)、110g冰醋酸(1.83mol)加入到反应釜中，搅拌升温至20℃，分批加入二溴海因366g(1.28mol)，保温反应，冰解，水洗得2-溴-5-氟-三氟甲苯380g(1.56mol)，含量95％以上。
第二步格氏化和甲酰化39g镁屑(1.625mol)、1200mlTHF加入到反应釜中，搅拌升温至20℃，滴加300g2-溴-5-氟-三氟甲苯(1.23mol)保温滴加DMF117g，反应2小时后加盐酸破坏，蒸去THF，分层得2-三氟甲基-4-氟苯甲醛218g(1.14mol)，含量98％以上。
第三步氰化反应200g2-三氟甲基-4-氟苯甲醛(1.04mol)、7.1g氯化锌(0.05mol)、80g盐酸羟胺(1.15mol)和400mlHCOOH混合，升温至65℃，保温反应，抽滤，得2-三氟甲基-4-氟苯腈178g(0.94mol)，纯度98％以上。
第四步氨化反应150g2-三氟甲基-4-氟苯腈(0.79mol)和300ml氨水加入到高压釜(5～15kg)中，升温至85℃，保温反应，抽滤，乙酸乙酯精制得2-三氟甲基-4-氨基苯腈140g(0.75mol)，纯度大于99％。(GC) 实施例2～5 按照与实施例1相同的方式进行，不同的是第一步定位溴化中溴化剂的种类、间三氟甲基氟苯∶溴化剂的摩尔比、反应温度如表1所示。表1还示出了2-溴-5-氟-三氟甲苯的产率和纯度。
表1 实施例6～10 按照与实施例1相同的方式进行，不同的是第一步定位溴化中酸的种类、间三氟甲基氟苯∶酸的摩尔比如表2所示。表2还示出了2-溴-5-氟-三氟甲苯的产率和纯度。
表2 实施例11～15 按照与实施例1相同的方式进行，不同的是第二步格氏化和甲酰化中甲酰化试剂的种类、反应温度如表3所示。表3还示出了2-三氟甲基-4-氟苯甲醛的产率和纯度。
表3 实施例16 第一步定位溴化300Kg间三氟甲基氟苯(1.83mol)、700g浓硫酸(7.14mol)、130g冰醋酸(2.17mol)加入到反应釜中， 搅拌升温至50℃，分批加入二溴海因320g，保温反应，冰解，水洗得2-溴-5-氟-三氟甲苯370g，含量95％以上。
第二步格氏化和甲酰化38g镁屑(1.58mol)、1000mlTHF加入到反应釜中搅拌升温至30℃，滴加300g2-溴-5-氟-三氟甲苯(1.23mol)，保温反应8小时后，降温至20℃，保温滴加DMF120g，反应2小时后蒸去THF，分层得2-三氟甲基-4-氟苯甲醛220g(1.15mol)，含量98％以上。
第三步氰化反应200g2-三氟甲基-4-氟苯甲醛(1.04mol)、8g氯化锌、85g盐酸羟胺和400mlHCOOH混合，升温至80℃，保温反应，水解，抽滤，得2-三氟甲基-4-氟苯腈180g(0.95mol)，纯度98％以上。
第四步氨化反应150g2-三氟甲基-4-氟苯腈(0.79mol)和600ml氨水加入到高压釜中，升温至95℃， 反应8小时，抽滤，乙酸乙酯精制得成品2-三氟甲基-4-氨基苯腈135g(0.73mol)，纯度大于99％。(GC) 实施例17～21 按照与实施例16相同的方式进行，不同的是第三步氰化反应中路易斯酸的种类、2-三氟甲基-4-氟苯甲醛∶路易斯酸的摩尔比、2-三氟甲基-4-氟苯甲醛∶盐酸羟胺的摩尔比、反应温度如表4所示。表4还示出了2-三氟甲基-4-氟苯腈的产率和纯度。
表4 实施例22～25 按照与实施例16相同的方式进行，不同的是第四步氨化反应中氨化试剂的种类、反应压力如表5所示。表5还示出了2-三氟甲基-4-氨基苯腈的产率和纯度。
表5 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤
(a)提供间三氟甲基氟苯；
(b)所述间三氟甲基氟苯在酸和溴化剂的存在下发生溴化反应，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯；(c)所述2-溴-5-氟-三氟甲苯进行格氏反应制备成格氏试剂，在甲酰化试剂存在下发生甲酰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛；
(d)所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛进行氰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈；
(e)将所述2-三氟甲基-4-氟苯腈与氨化试剂反应，得到2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中所述的酸为无机酸或有机酸；
优选是，所述无机酸为盐酸、硫酸、酸性无机盐之中的一种或几种或者其组合；
优选是，所述有机酸为酸性有机盐、甲酸、乙酸、氯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸之中的一种或几种或者其组合；
更优选是，所述酸为硫酸和冰醋酸的组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中的溴化剂为溴素、氢溴酸、二溴海因、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中的溴化反应温度为10℃～80℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中，间三氟甲基氟苯和酸的摩尔当量是1∶1～1∶5；间三氟甲基氟苯和溴化剂的摩尔当量是1∶0.1～1∶5，优选是1∶0.5～1∶0.75。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)中格氏反应和甲酰化反应的温度为0℃～60℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中，氰化反应的反应温度为20℃～100℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述氰化反应在盐酸羟胺和路易斯酸存在下进行。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述2-三氟甲基-4-氟苯腈与路易斯酸的摩尔当量比为1∶0.01～1∶0.1；2-三氟甲基-4-氟苯腈与盐酸羟胺的摩尔当量比为1∶1～1∶5。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应压力为5～15kg。
全文摘要
本发明提供一种2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制备方法，其包括如下步骤(a)提供间三氟甲基氟苯；(b)所述间三氟甲基氟苯在酸和溴化剂的存在下发生溴化反应，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯；(c)所述2-溴-5-氟-三氟甲苯进行格氏反应制备成格氏试剂，在甲酰化试剂存在下发生甲酰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛；(d)所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛进行氰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈；(e)将所述2-三氟甲基-4-氟苯腈与氨化试剂反应，得到2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
文档编号C07C255/00GK101759597SQ200910247930
公开日2010年6月30日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者李功勇, 金云舟 申请人:上海康鹏化学有限公司