Et－743的抗肿瘤类似物的制作方法

专利名称：Et－743的抗肿瘤类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗肿瘤化合物，特别是涉及海鞘素743，ET-743的抗肿瘤类似物。
背景技术：
欧洲专利309477涉及海鞘素729，743，745，759A，759B和770。已公开海鞘素化合物具有抗菌的和其他的有用的性质。现在海鞘素743作为抗肿瘤剂正进行临床试验。
海鞘素743具有下式(I)的复合三(四氢异喹啉酚)[tris(tetrahydroisoquinolinephenol)]结构
在海鞘素743中，所述1，4桥键具有式(IV)的结构
其它已知的海鞘素包括具有不同桥环的环系化合物，如在海鞘素722和736中所出现的，其中所述桥键具有式(V)地结构
海鞘素583和597的桥具有式(VI)的结构
及海鞘素594和596的桥具有式(VII)的结构
这些化合物及相关化合物的完整结构在J.Am.Chem.Soc.(1996)118，9017-9023中给出。该文通过引用结合到本文中。
所述海鞘素目前是通过分离得自海洋无脊椎动物Ecteinascidinturbinata的提取物制备的。由于得率低，一直在寻找可替代的制备方法。
美国专利号5721362描述生产海鞘素化合物的合成方法，也可参见WO 9812198。该要求保护的方法内容很长且复杂。通过举例说明，其中的38个实施例中的每一例都描述在得到海鞘素743的合成序列中的一个或多个步骤。
美国专利号5721362的权利要求25涉及给定的式(11)的中间体酚化合物，我们也称其为中间体11或Int-11。它具有以下双(四氢异喹啉酚)的结构(II)
其中MOM是甲氧基甲基取代基及TBDPS是叔-丁基二苯基甲硅烷基取代基。
由中间体11可以合成另一个令人感兴趣的抗肿瘤制剂Phthalascidin，见Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，3496-3501，1999。Phthalascidin是式(III)的双(四氢异喹啉酚)衍生物
更通常地，WO 0018233描述phthalascidin和相关化合物。权利要求1涉及下式化合物
其中由R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定义的取代基分别独立选自H、OH、OR’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NH2、NHR’、N(R’)2、NHC(O)R’、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R’、CO2H、CO2R’、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基，及取代的或未取代的杂芳基；其中每个R’基团独立选自下述基团H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤代基、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、芳基、芳烷基，及杂芳基；其中各虚线环代表一个、两个或三个任选的双键；其中R7和R8可以结合形成碳环或杂环体系；以及其中X1和X2分别独立如上述对R1-R8所定义并进一步包括各种允许的定义。
已知更多的天然存在的化合物缺少桥环的环系。这些化合物包括双(四氢异喹啉醌)抗肿瘤-抗微生物抗生素番红菌素和番红霉素，以及由培养的微生物或海绵分离的海洋天然产物矶海绵素(renieramicins)和锉海绵霉素(xestomycin)。它们都具有共同的二聚四氢异喹啉碳构架。这些化合物根据芳环的氧化形式可以分为四种类型，类型I至IV。
I型，二聚异喹啉醌为在此类化合物中最常见的式(VIII)体系，见下述表I。
表I
I型番红霉素抗生素的结构
取代基化合物 R14a R14b R21 R25a R25b R25c番红霉素AH H CN O O CH3番红霉素BH H HO O CH3番红霉素CH OCH3 HO O CH3番红霉素GH OHCN O O CH3番红霉素HH H CN OHCH2COCH3 CH3番红霉素SH H OH O O CH3番红霉素Y3 H H CN NH2 H CH3番红霉素Yd1 H H CN NH2 H C2H5番红霉素Ad1 H H CN OO C2H5番红霉素Yd2 H H CN NH2 H H番红霉素Y2b H QbCN NH2 H CH3番红霉素Y2b-d H QbCN NH2 H C2H5番红霉素AH2 H H CN Ha OHa CH3番红霉素AH2Ac H H CN HOAcCH3番红霉素AH1 H H CN OHa Ha CH3番红霉素AH1Ac H H CN OAc H CH3番红霉素AR3 H H H HOH CH3a-排列为可互换的b-其中基团Q具有式(IX)
I型芳环见于由淡紫灰链霉菌(Streptomyces lavendulae)分离的作为微量成分的番红霉素A、B和C；G和H；以及S中。一种由日本公开特许公报(Japenese Kokai)JP-A2 59/225189和60/084288公知的番红霉素A的氰基衍生物称作氰基醌胺(cyanoquinonamine)。番红霉素Y3、Yd1、Ad1和Yd2由淡紫灰链球菌在适当补充的培养基中经直接生物合成产生。由一个结构单元中的C-25上的氮链连接至另一结构单元中的C-14生成的番红霉素Y2b和Y2b-d二聚体也已经由淡紫灰链球菌在补充培养基中生成。由Rhodococcus amidophilus产生的番红霉素A在C-25的微生物还原产物番红霉素AR1(＝AH2)，也由番红霉素A经硼氢化钠非立体选择性化学还原反应制备，为差向异构体的1∶1混合物，接着经层析分离(另一异构体AH1极性较小)。通过相同的微生物转化制得其它的还原产物番红霉素AR3，即21-脱氰基-25-二氢-番红霉素A(＝25-二氢番红霉素B)。另一类型的番红霉素A经使用Nocardia株生物转化生成番红霉素B，并进一步经分枝杆菌属的一个菌株还原生成番红霉素AH1Ac。用于生物学研究的番红霉素AH2和AH1的25-O-乙酸酯也已化学制得。
已由海洋海绵动物中分离到式(X)I型化合物，见表II.
表II
得自海洋海绵动物的I型化合物的结构
取代基
R14a R14b R21 R化合物AOH H H-C(CH3)＝CH-CH3矾海绵霉素BOC2H5 H H-C(CH3)＝CH-CH3矾海绵霉素COH O O-C(CH3)＝CH-CH3矾海绵霉素DOC2H5 O O-C(CH3)＝CH-CH3矾海绵霉素EH H OH -C(CH3)＝CH-CH3矾海绵霉素FOCH3 H OH -C(CH3)＝CH-CH3锉海绵霉素 CH3 H H-CH3
由在墨西哥采集的Reniera种海绵的抗微生物提取物中分离到矶海绵霉素A-D以及与其生物学相关的单体异喹啉矶海绵酮(renierone)和相关化合物。矶海绵霉素A的结构最初在C-3、C-11及C-13位确定为相反的立体化学。然而，仔细检查在Palau采集的相同海绵分离的新的相关化合物矶海绵霉素E和F的1H NMR数据，揭示矶海绵霉素的环连接形式与番红霉素的环连接相同。这一结果导致这样的结论，即先前认定的矶海绵霉素A至D的立体化学一定与番红霉素的立体化学相同。
在采自斯里兰卡水域的锉海绵属(Xestospongia)的一个海绵种中发现锉海绵霉素。
具有还原的氢醌环的式(XI)的II型化合物包括由淡紫灰链霉菌分离的番红霉素D和F以及由黄色粘球菌(Myxococcus xanthus)分离的番红霉素Mx-1和Mx-2。见表III。
表III
II型化合物
取代基化合物 R14a R14b R21 R25a R25b R25c番红霉素D O O HO O CH3番红霉素F O O CN O O CH3番红霉素Mx-1 H OCH3 OH H CH3 NH2番红霉素Mx-2 H OCH3 HH CH3 NH2
从培养的荧光假单胞菌(pseudomonas fluorescens)中分离的抗生素番红菌素A和B中发现类型III构架。这些式(XII)的抗生素由四氢异喹啉-醌亚单位和四氢异喹啉酚亚单位构成。
其中R21在番红菌素A中为-H及在番红菌素B中为-OH。
由淡紫灰链霉菌也分离到番红霉素R，它为分类为类型IV骨架的唯一的化合物。式(XIII)化合物由氢醌环和一个酚性氧原子(phenolicoxygens)上的乙醇酸酯侧链构成，由于它的适度的毒性，该化合物确信为番红霉素A的一个前药。
所有这些已知化合物具有如下式(XIV)结构所示的五环(A)至(E)的稠环体系
在海鞘素和一些其他化合物中环A和E是酚性环，而在另外的化合物中，特别是在番红霉素中，所述环A和E为醌性环。在已知化合物中，环B和D是四氢环，而环C是全氢环。发明概述
本发明提供具有(A)至(E)稠合五环体系的新化合物。特别是，提供可由WO 9812198中描述的中间体制备的新化合物或者通过为本发明的部分的新方法制备的新化合物。在这后一个方面，我们参考我们在2000年11月23日公布的涉及半合成方法及新化合物的WO0069862。本申请要求该PCT申请的优先权，并且我们通过引用该申请中公开的而并未出现在本说明书中的内容而结合在本文中。
WO 0069862介绍用于制备海鞘素化合物包括海鞘素743，以及海鞘素类似物包括phthaliscidin的不同路径。本发明部分基于使用WO0069862的中间体以制备进一步的海鞘素类似物。优选的实施方案
我们发现，本发明的化合物具有另外的治疗癌症，诸如白血病、肺癌、结肠癌、肾癌和黑色素瘤的活性。
因此，本发明提供治疗任何哺乳动物，特别是治疗患有癌症的人类的方法，该方法包括给予患病的个体治疗有效量的本发明的化合物，或其药用组合物。
本发明也涉及药物制剂，所述制剂包含作为活性成分的本发明的一种或多种化合物及其制备方法。
药用组合物的实例包括任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂等)或液体(溶液剂，悬浮剂或乳剂)与合适的组分，或口服、局部或胃肠外给药，并且它们可以含有纯的化合物或与任何载体或其他药理学活性化合物联合给予。当胃肠外给药时，这些组合物可能需要灭菌。
本发明化合物或组合物的给药可以是任何适宜的方法，例如静脉输注、口服制剂、腹腔及静脉制剂。我们优选使用输注时间多达24小时，更优选2至12小时，最优选2至6小时。在医院不经过夜住院即允许治疗的短时间输注是特别优选的。然而如果需要，输注可能长达12至24小时或甚至更长时间。输注可以在适当的间隔，例如2-4周时进行。含有本发明的化合物的药用组合物可以通过脂质体或微球(nanosphere)包囊、以缓释制剂或其他标准传递方式传递。
正确的化合物剂量将根据具体的剂型、应用的方法、特定的位置、治疗的对象和治疗的肿瘤而变化。其他因素如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速率、宿主的状态、联合用药的情况、反应敏感性和疾病的严重程度都应予以考虑。可以在最大耐受剂量范围内连续进行或者周期性进行给药。
本发明的化合物和组合物可以与其他药物合用以提供联合治疗。其他药物可以成为同一组合物的部分，或者作为分开的组合物提供以便在相同时间或不同时间给药。所述其他药物的特性并未特殊限定，合适的备选药物包括
a)具有抗有丝分裂作用的药物，特别是靶向细胞骨架成分的药物，包括微血管调节剂诸如紫杉烷药物(例如紫杉醇、红豆杉醇(paclitaxel)、紫杉替勒(Taxotere)、多西紫杉醇(docetaxel)、鬼臼毒素(podophylotoxins)或长春花生物碱(长春碱、长春新碱)；
b)抗代谢药物诸如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、嘌呤类似物如喷司他丁、甲氨碟呤；
c)烷化剂诸如氮芥(例如环磷酰胺或异环磷酰胺)；
d)靶向DNA的药物诸如蒽环霉素类(antracycline)药物阿霉素、多柔比星、表阿霉素(pharmorubicin)或表柔比星；
e)靶向拓扑异构酶的药物诸如依托泊苷；
f)激素或激素激动剂或拮抗剂诸如雌激素、雌激素拮抗剂(他莫昔芬及相关化合物)和雄激素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、环丙孕酮或奥曲肽；
g)靶向肿瘤细胞中的信号转导的药物包括抗体衍生物例如赫赛汀(herceptin)；
h)烷基化药物诸如铂制剂(顺铂、碳铂(carbonplatin)、奥沙利铂、伯尔定(paraplatin))或亚硝基脲(nitrosoureas)；
i)有效影响肿瘤代谢的药物诸如基质金属蛋白酶抑制剂；
j)基因治疗和反义药物；
k)抗体治疗；
l)海洋来源的其他生物活性化合物，特别是didemnins诸如aplidine；
m)类固醇类似物，特别是地塞米松；
n)抗炎药物。特别是地塞米松；
o)抗催吐药物，特别是地塞米松。
p)骨骼肌保护剂，诸如L-carnitine或前体(precursor)氨基酸。
本发明也扩展至本发明的化合物在治疗方法中的用途，及所述化合物在制备治疗癌症的组合物中的用途。
在本发明的一个方面，我们没有要求保护化合物2、3、5、8-OH-2、和14至21，这些化合物在对于我们作为0069862公开的PCT申请的一项或多项的有优先权的GB专利申请中有描述。在相关的方面，本发明也延及这样的化合物，它们与这些有优先权的GB专利申请中的化合物在C-1、C-5、C-7、C-8或C-18上的一个或多个取代基不同。
本发明的化合物包括在C-18位没有羟基取代的化合物。此外，本发明的化合物包括在C-1位没有二亚胺基甲基取代基例如没有苯二甲酰亚氨基甲基取代基的化合物。特别是，我们提供X1取代基不是如WO 0018233中19页倒数第二行所示的活性化合物。
在一个方面，本发明的类似物典型地具有式(XVIIa)
或式(XVIIb)
及衍生物，所述衍生物包括其酰基衍生物特别是其R5是乙酰氧基或其他最多可达4个碳原子的酰氧基基团，其中R1是任选保护或衍生的氨基亚甲基，任选保护或衍生的羟基亚甲基；R4是-H；R5是-H或-OH；R7是-OCH3及R8是-OH或者R7和R8一起形成基团-O-CH2-O-；R14a和R14b都是-H或者一个是-H而另一个是-OH、-OCH3或-OCH2CH3，或R14a和R14b一起形成酮基团；及R15是-H或-OH；R21是-H、-OH或-CN。
在本发明中，一类重要的产物包括phthalascidin并具有通式(XX)
其中R1是氨基亚甲基；R5是小的氧基侧链；及R21是氰基或羟基。对于phthalascidin，R1是邻苯二甲酸亚胺基亚甲基；R5是乙酰氧基；及R21是氰基。对于R1其他基团包括单和双-N-取代氨基亚甲基以及其他环状氨基亚甲基，而对于R5的其他基团进一步包括C1-C4酰基，以及C1-C4烷基。
在本发明中，一类重要的中间体和类似物包括中间体11并具有通式(XXI)
其中，Prot1和Prot2是羟基保护基，优选为不同的保护基。对于中间体11自身，基团Prot1是甲氧基甲基，而Prot2是叔丁基二苯基甲硅烷基。
按照前述解释的观点，可以看到本发明提供新的类似物和新的中间体化合物。根据环A，所述化合物包括式(XXIIa)或式(XXIIb)的化合物，所述式(XXIIa)
及式(XXIIb)
其中R1是-CH2NH2或-CH2OH，或者是此基团的保护的或衍生的形式以及R4是-H；R5是-OH，或者是此基团的保护的或衍生的形式；R14a和R14b都是-H或一个是-H而另一个是-OH，或者是此基团的保护的或衍生的形式、-OCH3或-OCH2CH3，或R14a和R14b一起形成酮基基团；R12是-H、-CH3或-CH2CH3-；R15是-H、-OH或此基团的保护的或衍生的形式；以及R18是-OH或此基团的保护的或衍生的形式。
在一个实施方案中，优选至少R1、R5、R14a、R14b、R15或R18中的基团是保护的或衍生的基团。
在本发明的一个变化中，基团R1不是叔-丁基二苯基甲硅烷基取代基和/或基团R18不是甲氧基甲基氧基。
优选R1是-CH2NH2或-CH2OH，或者是此基团的保护的或衍生的形式以及R4是-H；
优选R14a和R14b均为-H。
优选R12是-CH3。
一类优选的中间体包括我们确定为化合物25的下式化合物
因此，优选的化合物类具有这样的通式，其中所述基团MOM由任一其他保护基团取代，和/或所述烯丙基由任一其他保护基团取代。
其他优选的中间体包括我们确定为化合物17、43和45的化合物。
其他N-酰基衍生物可以容易的由化合物45制得并是本发明的重要部分。合适的酰基包括前述的那些基因。相应的21-羟基化合物也是有用的并包括在我们发现的活性化合物中。
由所述活性数据及其他考虑，可以知道本发明的活性化合物包括一类优选的通式(XXIII)化合物
其中R1如先前对式(XVIIb)定义并优选衍生的中等空间体积(moderate bulk)的氨基亚甲基；
R5如先前对式(XVIIb)定义并优选衍生的较小空间体积的羟基；
R12如先前所定义并优选-CH3-；及
R21是羟基或氰基。
R1适宜为疏水基团并因此缺少自由氨基、羟基或其他亲水性官能团。典型的R1是基团-CH2-NH2-CO-Ra，其中Ra如本文所定义但优选具有长度少于20个原子，更优选少于15或10个原子的线性链长度，其中1，4-苯基记数为4个原子的链长度，以及类似的考虑适用于其他环基团(例如，1，2-环己基为2个原子的链长度)，并且所述少于10、15或20个原子的线性链本身可以被取代。特别是，所述数据提示在具有大的空间体积基团与不具有此种Ra-CO-基团之间将达到平衡。
在一个变化中，我们优选R1没有环基团，特别是没有芳基团。在相关变化中，本发明不制备在引用结合在本文中的文献Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，3496-3501，1999中描述的化合物。我们优选作为R1的基团包括所述文献表1中所示的相应取代基CH2R2，特别是对于R2的基团A、B、C及D。
R5优选乙酰基。
在特别优选的化合物中，基团R1是在-NH2基团上酰化的，例如是可以由基团-CH2NH2和-CH2-NH-aa生成的N-酰基衍生物。所述衍生物可以是其N-酰基或N-硫代酰基衍生物。所述酰基基团可以具有式-CO-Ra，其中Ra如本文所定义并被选择以满足指定的标准。合适的酰基基团包括可以是L-或D-型的丙氨酰基、精氨酰基、天冬氨酰基、天冬酰基、胱氨酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、甘氨酰基、组氨酰基、羟脯氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基，以及其它氨基酸酰基基团。这些氨基酸酰基基团优选在氨基上衍生化以得到疏水性。
在一个变化中，R1基团是衍生的羟基亚甲基。相同的考虑适用于带有衍生的氨基亚甲基。
本发明涉及如在我们引用结合在本文中的WO 0018233中定义的环周围有不同取代基的化合物。因此，如果合适，本发明的化合物中的取代基可以在有其他可能性的情况下选自H、OH、OR’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NH2、NHR’、N(R’)2、NHC(O)R’、CN、卤素、＝O、C1-C6烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基及取代或非取代的杂芳基；其中每个R’基团独立选自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C6烷基、苯基、苄基及杂芳基。
在本发明的化合物中合适的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。烷基优选1至约12个碳原子，较优选1至约8个碳原子，更优选1至约6个碳原子，最优选1、2、3或4个碳原子。在本发明化合物中，甲基、乙基和丙基包括异丙基是特别优选的烷基。虽然所述环基包括至少三个环碳原子，但是除另有修饰外，此处所用的术语烷基是指环状的和非环状的基团。所述烷基可以是直链或者是支链。
本发明化合物中优选的链烯基和链炔基具有一个或多个未饱和键及2至约12个碳原子，较优选2至约8个碳原子，更优选2至约6个碳原子，特别优选的基团具有1、2、3或4个碳原子。尽管一般更优选直链的或支链的非环基团，但此处所用术语链烯基和链炔基是指环状的和非环状的基团。
本发明化合物中优选的烷氧基包括具有一个或多个氧键及1至约12个碳原子的基团，较优选1至约8个碳原子，更优选1至约6个碳原子，最优选1、2、3或4个碳原子。
本发明化合物中优选的烷硫基基团具有一个或多个硫醚键及1至约12个碳原子，较优选1至约8个碳原子，更优选1至约6个碳原子。特别优选的烷硫基具有1、2、3或4个碳原子。
在本发明化合物中，优选的烷基亚磺酰基包括具有一个或多个亚砜(SO)基及1至约12个碳原子的基团，较优选1至约8个碳原子，更优选1至约6个碳原子。特别优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基亚磺酰基。
在本发明化合物中，优选的烷基磺酰基基团包括具有一个或多个磺酰基(SO2)及1至约12个碳原子的基团，较优选1至约8个碳原子，更优选1至约6个碳原子。特别优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基磺酰基。
本发明化合物中优选的氨基烷基基团包括具有一个或多个伯氨基、仲氨基和/或叔氨基及1至约12个碳原子的基团，较优选1至约8个碳原子的，更优选1至约6个碳原子，特别优选1、2、3或4个碳原子。一般仲氨基和叔氨基比伯氨基部分更为优选。
本发明化合物中合适的杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子，并包括例如香豆基(coumarinyl)包括8-香豆基、喹啉基(quinolinyl)包括8-喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基及苯并噻唑基。本发明化合物中合适的杂脂环基团包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子，和包括如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代及吡咯烷基基团。
本发明化合物中合适的碳环芳基基团包括单环及多环化合物，该多环化合物包含分开的和/或稠合的芳基。典型的碳环芳基含有1至3个分开的或稠合的环及6至约18个环碳原子。特别优选的碳环芳基基团包括苯基，所述苯基包括取代的苯基，诸如2-取代苯基、3-取代苯基、2，3-取代苯基、2，5-取代苯基、2，3，5-取代苯基和2，4，5-取代苯基，包括其中一个或多个苯基的取代基是诸如卤素、氰基、硝基、链烷酰基、亚磺酰基、磺酰基及类似基团的吸电子基团的苯基；包含1-萘基和2-萘基的萘基联苯基；菲基及蒽基。
在本发明的化合物中，在此所涉及的任何取代基团指可以在一个或多个可以利用的位置上由一个或多个合适基团取代的指定的部分，所述的合适基团包括，例如，诸如氟、氯、溴及碘的卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；链烷酰基如氟、氯、溴及碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；链烷酰基如C1-6链烷酰基如酰基等；羧酰氨基；具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子及更优选1至3个碳原子的烷基；包括具有一个或多个未饱和键及2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的链烯基和链炔基；包括具有一个或多个氧键及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；包括具有一个或多个硫醚键及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分的烷硫基；包括具有一个或多个亚磺酰键及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分的烷基亚磺酰基；包括具有一个或多个磺酰键及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分的烷磺酰基；如具有一个或多个N原子及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子基团的氨基烷基；具有6个或多个碳的碳环芳基，特别是苯基(例如，R为取代的或未取代的联苯基部分)；及芳烷基如苄基。
并非穷举，根据下式
优选本发明的化合物具一个或多个下述定义R1是-OR，其中R是H、酰基，特别是乙酰基、烷基-CO-(烷基为最多可达约20个碳原子，更优选1至约12个碳原子，及特别是诸如3、5、7和9的奇数的碳原子)、环烷基-烷基-CO-及特别是在所述侧链带有环己基端基和另外的最多可达6个的碳原子的烷基，或者为保护基团，特别是甲氧基甲基，以及R1更优选是OH。R2是甲氧基。R3是甲基。R4是氢。R5甲基或氢，特别是甲基。R6是-CN或-OH。X1是-NHR’、-NH-aa-R’或-OR’，其中aa是任选保护的氨基酸酰基，特别是丙氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、缬氨酸、精氨酸、色氨酸或其他氨基酸。X1的其他可能的基团包括-N(R’)2、-N(R’)-aa-R’及-N-(aa-R’)2。在任一基团-aa-R’的情况下，所述R’通常在氨基酸的氨基上，以及可能有两个这样的取代基。R’优选H；烷基-CO-(烷基为最多可达25个碳原子，例如最多可达17、19或21个碳原子并优选相应于偶数碳原子的脂肪酸羧酸的奇数碳原子或者例如1至6的较低数目的碳原子)，特别是n为例如1，2，4，12或16的CH3-(CH2)n-CO-；链烯基，特别是烯丙基；卤代烷基-CO-，特别是CF3-CO-；环烷基-烷基-CO-，优选在所述侧链带有端基环己基和另外的最多可达6个碳原子的烷基，特别是n为例如1或2的环己基-(CH2)n-CO-；卤代烷基-O-CO-，特别是三氯代乙氧基羰基；芳烷基-CO-或芳链烯基-CO-，特别是苯基-甲基/乙基/乙烯基-CO-，其中芳基可以如在三氟甲基肉桂酰基中被取代；任选取代的杂芳基-CO-，其中取代基和杂环基如在2-氯代烟酰基中一样另外讨论；链烯基-CO-特别是巴豆酰基；任选取代的氨基烷基-CO-，尤其是氨基酸酰基，特别是丙氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、缬氨酸、精氨酸、色氨酸或其他氨基酸，或者其衍生物，如为Boc-苯丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸、精氨酸或色氨酸，或者如苯乙基丙氨酸、三氟乙基乙酰基丙氨酸、三氟二乙酰基丙氨酸及其异构体，或二乙酰基-或二丙酰基-三氟乙酰基，或者如Cbz-Val-或一组理论上衍生自半胱氨酸并具有通式ProtSH-S-CH2-C(＝NOProtOH)-CO-或ProtSH-S-CH＝C(-OProtOH)-CO-的结构，其中ProtSH和ProtOH是硫羟基和羟基的保护基团，特别是其中ProtSH是Fm及ProtOH对于第一式是甲氧基而对于第二式是MOM；或其他可能性如在象Boc或PhNR’CS的烷氧基羰基中的保护基团。这些不同的基团可以如在本说明中另外指明的那样被取代。R7和R8是-O-CH2-O-或R7是＝O而R8是OMe，特别是R7和R8是-O-CH2-O-。R9是甲基。X2是-OR”，其中R”优选为H；烷基-CO-，特别是乙酰基；链烯基特别是烯丙基；链烯基-O-CO-，特别是烯丙基-O-CO-；卤代烷基-CO-，特别是三氟甲基羰基或氯甲基羰基或2-氯乙基羰基或者全氟丙基羰基。
特别重要的是这样的化合物，其中R1是-OR，其中R是H或乙酰基、烷基-CO-，特别是n-丙基-CO-，以及更特别是R1为OH。R2是甲氧基。R3是甲基。R4是氢。R5甲基。R6是-CN或-OH。X1是-NHR’，其中R’优选链烯基，特别是烯丙基，烷基-CO-(烷基为1至6个碳原子，特别是CH3-(CH2)n-CO-，其中n为例如1至6，更特别地n为1至4)；环烷基-烷基-CO-，特别是n为例如1或2的环己基-(CH2)n-CO-；芳烷基-CO-或芳链烯基-CO-，特别是苯基乙基羰基、苯乙烯基羰基或苄基羰基，链烯基-CO-特别是CH3-CH＝CH-CO-；氨基酸酰基，特别是Cbz-Val-；任选取代的杂芳基-CO-，特别是2-氯代吡啶羰基；或X1是-NH-aa-R’，其中aa是丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或缬氨酸；R’是氨基取代基及芳烷基-CO-，特别是苯乙基羰基或苄基羰基；烷基-CO-(1至6个碳原子的烷基，特别是CH3-(CH2)n-CO-，其中n为例如1至6，更特别地n为1、2或4；链烯基-CO-，特别是CH3-CH＝CH-CO-；或者保护基，特别是如在Boc中的烷氧基-CO-；或X1是-OR’，其中R’优选是烷基-CO-(烷基为1至6个碳原子，特别是n为例如1至6的CH3-(CH2)n-CO-，及更特别地n为2；芳烷基-CO-或芳基链烯基-CO-，特别是苯乙基羰基、苯基乙烯基羰基或三氟甲基肉桂酰基。R7和R8是-O-CH2-O-。R9是甲基。X2是-OR”，其中R”是H；乙酰基，烯丙氧基羰基，氯甲基羰基或全氟丙基羰基；以及R”更特别地是H；乙酰基或烯丙氧基羰基。
本发明特别优选的实施方案是由衍生自氰基番红菌素B的化合物17、25、43及45制得的具有以下通式结构I、II和III的新的海鞘素样化合物。化合物25相当于美国专利号6124292中介绍的合成中间体3。
其中R’、X2、R1和R6分别选自下述定义的基团R’ X2R1 R6H OH OH CNCH2CH＝CH2 OAc0AcOHCOCH2CH3OCH2CH＝CH2 OMOMCOCH2CH2CH3OCOOCH2CH＝CH2 OCOCH2C6H11CO(CH2)4CH3OCOCF3 OCOCH2CH2C6H11CO(CH2)12CH3 OCOCH2Cl OCOCH2CH2CH3CO(CH2)16CH3 OCOCH2CH2Cl OCO(CH2)4CH3COCH2C6H11 OCOCF2CF2CF3 OCO(CH2)8CH3COCH2CH2C6H11OCO(CH2)16CH3COOCH2CCl3COCH2PhCOCH2CH2PhCOCH＝CHCH3COCH＝CHPhCOCH＝CHArCF3COCH(CH3)NHCOCH2CH2PhCO-(S)-CH(CH3)NHCOCF3CO-(R)-CH(CH3)NHCOCF3CO-(S)-CH(NHCbz)CH(CH3)2BocCSNHPh
在式(XVIIa)或(XVIIb)中，R1典型为氨基亚甲基，氨基亚甲基或R1与R4形成基团(IV)或(V)。合适的胺酰基亚甲基包括衍生自丙氨酸的式-CH2-NH-CO-CHCH3-NH2的基团，以及类似的基团衍生自其他氨基酸，特别是D和L型的甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷酰胺、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、组胺酸和羟脯氨酸。而基团R1的通式为-CH2-NH-aa，其中aa是指酰基氨基酸基团。
基团R1可以在-NH2基团上酰化，及例如N-酰基衍生物可由基团-CH2-NH2和-CH2-NH-aa生成。所述酰基衍生物可以是其N-酰基或N-硫代酰基衍生物以及环酰胺。举例说明，所述酰基可以为链烷酰基、卤代链烷酰基、芳基链烷酰基、链烯基、杂环基酰基、芳酰基、芳基芳酰基、卤代芳酰基、硝基芳酰基或其它酰基。所述酰基可以具有式-CO-Ra，其中Ra可以是不同基团，例如烷基、烷氧基、链烯基、芳基烷基、芳基链烯基、氨基酸酰基，或杂环基，各基团任选由卤代基、氰基、硝基、羧基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、烷基、氨基或取代氨基取代。其它酰化剂包括异硫氰酸酯，例如异硫氰酸芳香酯，特别是异硫氰酸苯酯。所述Ra的烷基、烷氧基或亚链基基团宜具有1至6或12个碳原子及可以是线性的、带分支的或环状的。芳基典型为苯基、联苯基或萘基。杂环基团可以是芳香的或部分未饱和或完全未饱和的以及适合具有4至8个环原子，更优选具有5或6个环原子及一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子。
并非穷举，典型的Ra基团包括烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基亚烷基、卤代烷基芳基亚烷基、酰基、卤代酰基、芳基烷基、链烯基及氨基酸。例如，Ra-CO-可以是乙酰基、三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、异戊酰羰基、反式-3-(三氟甲基)肉桂酰羰基、七氟丁酰羰基、癸酰羰基、反式肉桂酰羰基、丁酰羰基、3-氯丙炔酰(propyonyl)羰基、肉桂酰羰基、4-甲基肉桂酰羰基、羟基肉桂酰羰基，或反式己烯酰羰基，或者丙氨酰基、精氨酰基、天冬氨酰基、天冬酰基、胱氨酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、甘氨酰基、组氨酰基、羟脯氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基，以及其它非常少见的氨基酸酰基基团，还有苯二酰亚氨基及其它环酰胺。在所列的保护基团中可见其它例子。
其中-CO-Ra衍生自氨基酸及包括氨基的化合物可以自身形成酰基衍生物。合适的N-酰基化合物包括可以依次形成N-酰基衍生物的二肽类。
本发明的一个重要方面是提供优选的下式化合物
其中R1是-CH2-N(Ra)2或-CH2-ORa，其中Ra是H；烷基-CO-；卤代烷基-CO-；环烷基烷基-CO-；卤代烷基-O-CO-；芳烷基-CO-；芳链烯基-CO-；杂芳基-CO-；链烯基-CO-；链烯基；氨基酸酰基；或保护基；R5是-OR”，其中R”是H；烷基-CO-；环烷基-CO-；卤代烷基-CO-或保护基；R18是-OR，其中R是H；烷基-CO-；环烷基烷基-CO-；或保护基；R21是-CN或-OH。此类化合物典型地具有下式
其中R1、R5、R18和R21如本文所定义。
在本发明的优选的此类化合物中，R1可以是-CH2-NHRa。
Ra可以是-aa-Rb其中aa是氨基酸酰基及Rb如Ra所定义。所述氨基酸酰基任选用一个或多个Ra基团进一步取代。
在进一步优选的化合物中，R1是-CH2-NH-aa-Rb，其中aa是氨基酸及Rb是H；保护基；芳链烯基-CO-；卤代烷基-CO-；烷基-CO-；芳烷基-CO-；或氨基酸酰基。这些化合物包括这样的化合物，其中R1是-CH2-NH-aa-Rb，其中aa是丙氨酸及Rb是氢、Boc、PhNHCS-、CF3CO-、PhNAcCS-、三氟肉桂酰基、肉桂酰基、C3F7CO-、丁酰基、3-氯丙酰基(chloroproprionoyl)、氢化肉桂酰基(hydrocin namoyl)、己酰基、苯乙酰基、Cbz-val或乙酰基；-CH2-aa-Rb其中aa是缬氨酸及Rb是Cbz或Boc；-CH2-aa-Rb其中aa是苯丙氨酸及Rb是Boc；-CH2-aa-Rb其中aa是脯氨酸及Rb是Boc；-CH2-aa-Rb其中aa是精氨酸及Rb是Boc；或-CH2-aa-Rb其中aa是色氨酸及Rb是Boc。
R1可以是-CH2-NRa-aa-Rb，其中aa是氨基酸及Ra是烷基-CO-和Rb是卤代烷基-CO-。这些化合物包括这样的化合物，其中R1是-CH2-NRa-aa-Rb，其中aa是乙酰基丙氨酸，Ra是乙酰基或丁酰基，而Rb是CF3-CO-。
R1可以是-CH2-NHRa，其中Ra是氢、保护基、烷基-CO-；链烯基-CO-；芳链烯基-CO-；芳烷基-CO-；杂芳基-CO-；环烷基烷基-CO-；或链烯基。这些化合物包括这样的化合物，其中R1是-CH2-NHRa，其中Ra是氢、Troc、乙酰基；异戊酰基、癸酰基、肉桂酰基、氢化肉桂酰基、苯基乙酰基、丙酰基、肉豆蔻酰基、硬脂酰基、己酰基、巴豆酰基、氯代烟酰基、环己基乙酰基、环己基丙酰基或烯丙基。
R1可以是-CH2-ORa，其中Ra是氢；保护的半胱氨酸；式ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH和ProtNH是硫羟基和氨基的保护基团；保护基；烷基-CO-；芳烷基-CO-；芳基链烯基-CO-；
式ProtSH-S-CH2-C(＝NOProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH和ProtOH是硫羟基和羟基的保护基团；或式ProtSH-S-CH＝C(-OProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH和ProtOH是硫羟基和羟基的保护基团。这些化合物包括这样的化合物，其中R1是-CH2-ORa，其中Ra是氢；S-Fm-O-TBDMS-半胱氨酸；式ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH是Fm和ProtOH是Troc；TBDPS；丁酰基；三氟甲基肉桂酰基；肉桂酰基；氢化肉桂酰基；式ProtSH-S-CH2-C(＝NOProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH是Fm和ProtOH是甲氧基；或式ProtSH-S-CH＝C(-OProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH是Fm和ProtOH是MOM。
在这些优选的化合物中，R5适合为-OR”，其中R”是H；其中烷基具有奇数碳原子的烷基-CO，ω-环己基烷基-CO-；或保护基。
在这些优选的化合物中，R18适合为-OR，其中R是H、烷基-CO-；或保护基。
一种变化涉及中间体产物，环A被修饰掺入将稍后讨论的式(XX)或(XXI)所示亚结构中。
在涉及中间体的另一种变化中，基团R1可以是衍生自式(XIX)化合物的-CH2O-CO-CFu-CH2-S-Prot3，其中Prot3和Fu具有指定的意义。在此情况下，R7和R8衍生自氧基亚甲基氧基。所述R18基团通常是保护的。通常R21是氰基。
优选R14a和R14b为氢。优选R15为氢。O-酰基衍生物为合适脂族的O-酰基衍生物，特别是1至4个碳原子的酰基衍生物，以及典型的明显在5-位的O-乙酰基衍生物。
合适的酚基和羟基的保护基包括醚和酯，例如烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基甲硅烷基烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、叠氮基烷基、氰基烷基、氯代烷基、杂环基、芳酰基、卤代芳酰基、环烷基烷基、链烯基、环烷基、烷基芳烷基、烷氧基芳烷基、硝基芳烷基、卤代芳烷基、烷基胺基羰基芳烷基、烷基亚磺酰基芳烷基、烷基甲硅烷基的醚及其他醚，及芳基酰基、芳烷基碳酸酯、脂族碳酸酯、烷基亚磺酰基芳烷基碳酸酯、烷基碳酸酯、芳基卤代烷基碳酸酯、芳基链烯基碳酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷基氧膦基、烷基硫膦基、芳基硫膦基、芳烷基的磺酸酯及其他酯。此类基团可以任选由先前提及的在R1中的基团取代。
对于胺的合适的保护基包括氨基甲酸酯，酰胺和其他保护基团，例如烷基、芳烷基、磺基或卤代芳烷基、卤代烷基、烷基甲硅烷基烷基、芳烷基、环烷基烷基、烷基芳烷基、杂环基烷基、硝基芳烷基、酰氨基烷基、硝基芳基二硫代芳烷基、二环烷基羧酰胺基烷基、环烷基、链烯基、芳基链烯基、硝基芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环基、羟基杂环基、烷基二硫代、烷氧基-或卤代-或烷基亚磺酰基芳烷基、杂环基酰基，及其他氨基甲酸酯，以及链烷酰基、卤代链烷酰基、芳基链烷酰基、链烯酰基、杂环基酰基、芳酰基、芳基芳酰基、卤代芳酰基、硝基芳酰基，及其他酰胺，以及烷基、链烯基、烷基甲硅烷基烷氧基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环基、烷氧基芳烷基、环烷基、硝基芳基、芳烷基、烷氧基-或羟基-芳烷基，及许多其他基团。这些基团可以任选由先前提及的R1中的基团取代。
此类保护基团的例子于下表中给出
-OH基团的保护醚缩写甲 基甲氧甲基 MOM苄氧甲基 BOM甲氧基乙氧甲基 MEM2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基 SEM甲硫基甲基 MTM苯硫基甲基 PTM叠氮基甲基氰基甲基2，2-二氯-1，1-二氟乙基2-氯乙基2-溴乙基四氢吡喃基 THP1-乙氧基乙基 EE苯甲酰甲基4-溴苯甲酰甲基环丙基甲基烯丙基炔丙基异丙基环己基叔丁基苄基2，6-二甲基苄基4-甲氧基苄基 MPM或PMB邻-硝基苄基2，6-二氯苄基3，4-二氯苄基4-(二甲基氨基)羰基苄基4-甲基亚磺酰基苄基 Msib9-蒽基甲基4-吡啶甲基七氟-对甲苯基四氟-4-吡啶基三甲基甲硅烷基 TMS叔丁基二甲基甲硅烷基 TBDMS叔丁基二苯基甲硅烷基 TBDPS三异丙基甲硅烷基 TIPS酯甲酸芳基酯乙酸芳基酯乙酰丙酸芳基酯新戊酸芳基酯 ArOPv苯甲酸芳基酯9-氟羧酸芳基酯碳酸芳基甲基酯碳酸1-金刚烷基酯碳酸叔丁基酯 BOC-OAr4-甲基亚磺酰基苄基碳酸酯 Msz-Oar2，4-二甲基戊-3-基碳酸酯 Doc-Oar2，2，2-三氯乙基碳酸芳基酯芳基乙烯基碳酸酯碳酸芳基苄酯氨基甲酸芳基酯二甲基氧膦基Dmp-OAr二甲基硫膦基Mpt-OAr二苯基硫膦基Dpt-Oar甲磺酸芳基酯甲苯磺酸芳基酯2-甲酰基苯磺酸芳基酯
-NH2基团的保护氨基甲酸酯 缩写甲基乙基9-芴基甲基 Fmoc9-(2-硫代)芴基甲基9-(2，7-二溴代)芴基甲基17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基 Tbfmoc2-氯-3-茚基甲基 Climoc苯并[f]茚-3-基甲基 Bimoc2，7-二-叔丁基[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基DBD-Tmoc2，2，2-三氯乙基Troc2-三甲基甲硅烷基乙基Teoc2-苯乙基hZ1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基 Adpoc2-氯乙基1，1-二甲基-2-氯乙基1，1-二甲基-2-溴乙基1，1-二甲基-2，2-二溴乙基 DB-t-BOC1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基 TCBOC1-甲基-1-(4-联苯基)乙基Bpoc1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-1-甲基乙基 t-Burmeoc2-(2’-和4’-吡啶基)乙基 Pyoc2，2-双(4’-硝基苯基)乙基 Bnpeocn-(2-新戊酰氨基)-1，1-二甲基乙基2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯乙基NpSSPeoc2-(n，n-二环己基甲酰胺基)乙基叔丁基 BOC1-金刚烷基 1-Adoc2-金刚烷基 2-Adoc乙烯基 Voc烯丙基 Aloc或Alloc1-异丙基烯丙基 Ipaoc肉桂基 Coc4-硝基肉桂基 Noc3-(3’-吡啶基)丙-2-烯基Paloc8-喹啉基n-羟基哌啶基烷基二硫代苄基 Cbz或Z对-甲氧基苄基 Moz对-硝基苄基PNZ对-溴苄基对-氯苄基2，4-二氯苄基4-甲基亚磺酰基苄基 Msz9-蒽基甲基二苯基甲基吩噻嗪基-(10)-羰基n’-对-甲苯磺酰基氨基羰基n’-苯基氨基硫代羰基酰胺甲酰胺乙酰胺氯乙酰胺三氟乙酰胺TFA苯基乙酰胺3-苯基丙酰胺戊-4-烯酰胺吡啶酰胺3-吡啶基甲酰胺苯甲酰胺对-苯基苯甲酰胺n-苯邻二甲酰亚胺n-四氯苯邻二甲酰亚胺 TCP4-硝基-n-苯邻二甲酰亚胺n-二硫代琥珀酰亚胺 Dtsn-2，3-二苯基马来酰亚胺n-2，5-二甲基吡咯n-2，5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯 BIPSOPn-1，1，4，4-四甲基二硅氮杂环戊烷加合物(disiliazacyclopentante adduct)STABASE1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅杂异二氢吲哚BSB特殊的-NH保护基团n-甲基胺n-叔丁基胺n-烯丙基胺n-[2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺 SEMn-3-乙酰氧基丙基胺n-氰基甲基胺n-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺n-2，4-二甲氧基苄基胺 Dmb2-氮杂降冰片烯n-2，4-二硝基苯基胺n-苄基胺 Bnn-4-甲氧基苄基胺 MPMn-2，4-二甲氧基苄基胺 DMPMn-2-羟基苄基胺 Hbnn-(二苯基甲基)氨基 DPMn-双(4-甲氧基苯基)甲基胺n-5-二苯并环庚基胺 DBSn-三苯基甲基胺 Trn-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基 MMTrn-9-苯基芴基胺(flurenyl) Pfn-二茂铁基甲基胺 Fcmn-2-吡啶甲基胺n’-氧化物n-1，1-二甲硫基亚甲基胺n-亚苄基胺(benzylideneamine)n-对-甲氧基亚苄基胺n-二苯基亚甲基胺n-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺
n-硝基胺
n-亚硝基胺
二苯基磷酰胺(-phosphinamide)Dpp
二甲硫基磷酰胺 Mpt
二苯硫基磷酰胺 Ppt
二苄基氨基磷酸酯
2-硝基苯基亚磺酰胺 Nps
n-1-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基)乙基亚磺酰胺 TDE
3-硝基-2-吡啶亚磺酰胺 Npys
对-甲苯氨磺酰 Ts
苯基氨磺酰
本发明优选方法的实例将首先考虑有关的起始化合物45、43和25。应该理解特定的取代基，特别是在C-5和C-18位的取代基可按照本公开的原则而变化。
生产式I、II和III化合物的优选方法在下述反应流程中用典型取代基团的实例介绍。流程1
如流程1中所示，由化合物45生产本发明的优选化合物(I)(其中R1＝OH，X2＝OAc及R6＝CN或OH)的第一步是高得率地将氨基转化为酰胺基。
在氨基酰化后，第二步是通过与AcCN/H2O中的硝酸银反应，将CN基团转化为OH基团。
以下描述由化合物17起始制备本发明通式I的其他化合物(流程4)流程2
如流程2中所示，采用下述顺序可以由化合物43得到另一组重要的具有式II的衍生物(其中R1＝OH，X2＝OAc及R6＝CN或OH)。氨基经酰化得到相应的酰胺，并通过与AcCN/H2O中的硝酸银反应，将CN基团转化为OH基团。
以下描述由化合物17起始制备本发明的通式II的其他化合物(流程4)流程3
制备式III化合物的优选方法是通过对OH基团的酰化将化合物25转化为相应的酯衍生物，使酚基团脱保护，接着经酰化及使MOM基团脱保护得到相应的酯，然后通过与AcCN/H2O中的硝酸银反应，将CN基团转化为OH基团，得到式III化合物(其中R1＝OH，X2＝OAc及R6＝CN或OH)。
由化合物17，经在流程4中描述的胺中间体120，可以制备本发明的通式I和II的其他化合物。流程4
如在实施例(流程5)中详细描述的，下述另外的本发明化合物(包括实施例140和141)已由氰基番红菌素B(2)制得。流程5
如专业技术人员所容易理解的，在此介绍的反应流程可以以不同的方式修改和/或合并，因此所产生的化合物将被认作是本发明的部分。特别是，所述起始原料和/或试剂及反应可以变化以适应在式I、II和III中的取代基团的其他组合。
在相关的方面，本发明涉及已知化合物，番红菌素B，也称作醌胺在半合成的合成中的用途。
更通常地，本发明涉及由天然双(四氢异喹啉)生物碱起始生成海鞘素或者其他四氢异喹啉酚化合物中间体、衍生物及相关结构化合物的半合成方法。用于半合成方法的合适起始原料包括可得自不同液体培养基培养的各种番红霉素及番红菌素类抗生素以及得自海洋海绵动物的各种矾海绵霉素和锉海绵霉素化合物。
起始化合物的通式(XV)如下
其中R1是酰胺基亚甲基基团如-CH2-NH-CO-CR25aR25bR25c，其中R25a和R25b形成酮基或者一个是-OH、-NH2或-OCOCH3而另一个是-CH2COCH3、-H、-OH或-OCOCH3，条件是当R25a是-OH或-NH2时，则R25b不是-OH，及R25c是-H、-CH3或-CH2CH3，或者R1是酰氧基亚甲基基团如-CH2-O-CO-R，其中R是-C(CH3)＝CH-CH3或-CH3；R5和R8独立选自-H、-OH或-OCOCH2OH，或者R5和R8都是酮基以及环A是对-苯并醌环；R14a和R14b都是-H或一个是-H而另一个是-OH、-OCH3或-OCH2CH3，或者R14a和R14b一起形成酮基；R15和R18独立选自-H或-OH，或者R5和R8都是酮基以及环A是对-苯并醌环；和R21是-OH或-CN。
此类化合物更常规的通式提供如下
其中，由R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10定义的取代基分别独立选自H、OH、OCH3、CN、＝O、CH3；其中X是包含在所述天然产物中的不同酰胺或酯官能团；其中每个点划线的环表示一个、两个或三个任选的双键。
因此，根据本发明，我们现在提供用于生产包括中间体11的中间体的半合成路径和因此用于生产海鞘素化合物以及phthalascidin和另外的化合物的半合成路径。本发明的半合成路径各自包含许多达到所需化合物的转化步骤。各步骤本身即是按照本发明的方法。本发明不限于所举例的路径，在适宜时，例如通过改变转化步骤的顺序，可以提供其他的路径。
特别是，本发明涉及提供通式(XVI)的21-氰基起始原料
其中R1、R5、R8、R14a、R14b、R15和R18如本文所定义。
其他在21位带有不同取代基的式(XVI)化合物也可作为可能的起始原料。一般来说，经式(XV)化合物的21-羟基的亲核置换能够生成任一衍生物，其中R21是一与所选化合物顺位的(cis a candidate)羟基。合适的21-取代基的实例包括但不限于
巯基基团；
烷硫基基团(具有1到6个碳原子的烷基基团)；
芳硫基基团(具有6到10个碳原子并且是未取代的或由1到5个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自例如具有1到6个碳原子的烷基基团、具有1到6个碳原子的烷氧基基团、卤原子、巯基基团及硝基基团)；
氨基基团；
一或二烷基氨基(所述烷基或每个烷基具有1到6个碳原子)；
一或二芳基氨基基团(所述芳基或每个芳基如上述涉及芳硫基基团的定义)；
式-C(Ra)(Rb)-C(＝O)Rc的a-羰基烷基基团，其中
Ra和Rb选自氢原子、具有从1到20个碳原子的烷基基团、芳基基团(如上述涉及芳硫基基团的定义)和芳烷基基团(其中具有1到4个碳原子的烷基基团由如上述涉及芳硫基基团的定义的芳基基团取代)，前提是Ra和Rb之一是氢原子；
Rc选自氢原子、具有从1到20个碳原子的烷基基团、芳基基团(如上述涉及芳硫基基团的定义)、芳烷基基团(其中具有1到4个碳原子的烷基基团由如上述涉及芳硫基基团的定义的芳基基团取代)、具有1到6个碳原子的烷氧基基团、氨基基团或者如上定义的一或二烷基氨基基团。
这样，在更常规的方面，本发明涉及其中第一步是用一种亲核试剂生成21-衍生物的方法。我们把这种化合物称作21-Nuc化合物。
21-氰基的存在对于一些终产物，尤其是海鞘素770和phthalascidin是必需的，而对于其他终产物，21-氰基起着可易于转化成另一取代基如海鞘素743的21-羟基或21-羟基phthalascidin的保护基的作用。使用21-氰基化合物作为起始原料有效地稳定了后续的合成步骤过程中产生的分子，直至它任选被除去。其他21-Nuc化合物可以提供此种益处及其他益处。
在一个重要的方面，本发明包括通式(XVI)的21-氰基化合物在制备双-或三-(四氢异喹啉酚)化合物中的用途。可以制备的产物包括诸如中间体11，及海鞘素，以及新的和已知的相关结构的化合物。
优选的起始原料包括式(XV)或(XVI)化合物，其中R14a和R14b均为氢。优选的起始原料也包括式(XV)或(XVI)化合物，其中R15为氢。而且，优选的起始原料还包括式(XV)或(XVI)化合物，其中环E是一酚环。优选的起始原料还包括式(XV)或(XVI)化合物，其中R5、R8、R15和R18中的至少一个，最好至少两个或三个不为氢。
本发明合适的起始原料的实例包括番红霉素A、番红霉素B、番红霉素C、番红霉素G、番红霉素H、番红霉素S、番红霉素Y3、番红霉素Yd1、番红霉素Ad1番红霉素Yd2、番红霉素AH2、番红霉素AH2Ac、番红霉素AH1番红霉素AH1Ac、番红霉素AR3、矾海绵霉素A、矾海绵霉素B、矾海绵霉素C、矾海绵霉素D、矾海绵霉素E、矾海绵霉素F、锉海绵霉素、番红霉素D、番红霉素F、番红霉素Mx-1、番红霉素Mx-2、番红菌素A、番红菌素B和番红霉素R。对于基团R21，优选起始原料在21位置具有氰基。
在一个特别优选的方面，本发明包括一个半合成方法，其中对番红菌素B使用转化的步骤
番红菌素B
番红菌素B有一个与海鞘素密切相关的环系。该化合物具有相同的五环结构及在右旋芳环，环E上具有相同的取代形式。番红菌素B对于一些在ET-743的全合成的合成中间体，特别是中间体11也有非常密切的相似性。使用已完好建立的方法可将此种中间体转化成ET-743。因此番红菌素B向中间体11的合成转化将提供一种得到ET-743的半合成方法。
因此，我们提供由这种化合物番红菌素B制得的中间体11，以及由中间体11衍生的化合物，特别是海鞘素化合物。我们进一步提供由番红菌素B制得的phthalascidin。本发明也涉及番红菌素B在生产中间体11、海鞘素化合物和本发明的其他中间体中的用途。本发明也涉及本文中描述的衍生自其他提及的起始原料的化合物以及那些化合物在此类化合物的生产中的用途。
本发明更优选的起始原料具有21-氰基基团。目前本发明最优选的化合物是式2化合物。该化合物直接得自番红菌素B并被认为是半合成方法的关键中间体。
化合物2
在相关的方面，我们提供经荧光假单胞菌的(pseudomonasfluorescens)番红菌素B-产生株发酵，并用氰化物离子处理液体培养基得到的氰基番红菌素B。优选的荧光假单胞菌株是A2-2菌株，FERMBP-14，在EP 055299的方法中使用了该菌株。氰化物离子的合适来源是氰化钾。在通常处理中，过滤所述液体培养基并加入过量的氰化物离子。在搅拌适当时间，如搅拌1小时后，pH呈碱性，如pH9.5，接着从有机提取物得到粗提物，它可经进一步纯化得到氰基番红菌素B。
番红菌素B包括一个丙氨酰基侧链。在本发明的一个方面，我们已经发现使用Boc基团保护自由氨基可以得到极大益处。
通常，将所述21-氰基起始化合物转化为本发明的海鞘素类似物可以按照我们的同时待审的PCT专利申请(代理人登记号wpp83894)的方法进行，所述申请也要求作为2000年11月23日公开的WO0069862的PCT申请的优先权，该方法涉及半合成方法及新的化合物。我们通过引用在同时待审的PCT专利申请(代理人登记号wpp83894)中公开的而未出现在本发明说明书中的内容而结合在本文中。
本发明的类似物的典型半合成包括
a)如果需要，将环E的醌体系转化成酚体系；
b)如果需要，将环A的醌体系转化成酚体系；
c)将环A的酚体系转化成亚甲基二氧基苯酚环；及
d)适当时衍化，如酰化。
步骤(a)，如果需要，将环E的醌体系转化成酚体系，可以通过常规的还原方法实现。尽管可以使用其他的还原体系，合适的试剂体系是氢与钯-碳催化剂。
步骤(b)，如果需要，类似于步骤(a)，将环A的醌体系转化成酚体系，不需要更详细叙述。
步骤(c)，将环A的酚体系转化成亚甲基二氧基苯酚环，可以通过几种方法实现，很可能包括步骤(b)。例如，可以将醌环A在7-位的甲氧基取代基脱甲基，并还原成二氢醌，接着用合适的亲电试剂诸如CH2Br2、BrCH2Cl，或类似的二价试剂捕捉直接生成亚甲基二氧基环系；或者使用诸如可生成取代的亚甲基二氧基环系的硫代羰基二咪唑的二价试剂捕捉，将该环系转化成所需的环。
在步骤(d)中的衍生化可以包括例如将基团Ra-CO-酰化以及将12-NCH3基团转化成12-NH或12-NCH2CH3。使用已有方法的此类转化可以在其他步骤之前或之后进行。
通过图示方法，目前易于用更短及更直接的方法将氰基番红菌素B转化制成新的类似物。可以将氰基番红菌素B转化成中间体25；
及可以从此衍生物引入本发明的其它类似物。
本发明的一种方法是经一系列反应将氰基番红菌素B转化成中间体25，所述的系列反应主要包括(1)去除位于环A上的甲氧基，(2)还原环A及用一釜法生成亚甲基二氧基团，(3)氢解碳1上的酰胺基官能团，(4)转化所得的胺基基团成为羟基。
2-氰基化合物转化成中间体25通常包括下述步骤(见流程II)通过使2与叔丁氧羰基酸酐反应生成式14保护的化合物；通过在乙腈中的溴甲基甲基醚与二异丙基乙胺反应将14转变为式15的二-保护的化合物；通过与氢氧化钠的甲醇溶液反应选择性地消除15中醌系统的甲氧基，得到式16化合物；接着通过采用下面的优选程序将16转化为式18的亚甲基-二氧基化合物(1)在氢气压下用10％Pd/C还原16化合物的醌基；(2)通过与溴代氯甲烷和碳酸铯在氢气压下反应使氢醌中间体转化成式17的亚甲基二氧基化合物；(3)通过将自由羟基保护为OCH2R基团，将17转变成式18化合物。此反应使用BrCH2R和碳酸铯进行，其中R可以是芳基、CH＝CH2、OR’等；通过与HCl的二氧六环的溶液反应消除18的叔丁氧基羰基和甲氧基甲基保护基得到式19化合物。该反应通过使18与三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液混合也可以完成；通过19与异硫氰酸苯酯反应生成式20的硫脲化合物；通过与HCl的二氧六环的溶液反应将式20化合物转变为式21的胺化合物；通过与氯甲酸三氯乙基酯和吡啶反应将式21化合物转变为N-Troc衍生物22；通过22与溴甲基甲基醚和二异丙基乙胺反应生成式23的保护的羟基化合物；通过与乙酸和锌反应将式23化合物转变为N-H衍生物24；
通过与在乙酸中的亚硝酸钠反应将式24化合物转变为式25的羟基化合物。或者，可以使用在乙酸和乙腈混合物中氮的四氧化物，接着用氢氧化钠处理。也可以在乙酸酐-乙酸混合物中使用亚硝酸钠，然后用氢氧化钠处理。流程II
然后如流程III中所示，可容易地将中间体25化合物转化成本发明的其他类似物，所述转化过程通常包括下述步骤
通过用(S)-N-2，2，2-三氯乙氧羰基-S-(9H-芴-9基甲基)半胱氨酸29保护伯羟基官能团将式24化合物转变为衍生物30；
经用氢化三丁基锡和二氯化钯-双(三苯基膦)裂解烯丙基将式30的保护的化合物转变为酚衍生物31；
经在低温下用苯亚硒酸酐氧化将式31酚化合物转变为式32化合物；
可以方便地修饰上述转化中间体25的路径以生成其他衍生物。
更详细的讲，由21-氰基化合物起始向本发明相关化合物诸如式(XX)的转变通常包括下述步骤a)如果需要，将环E的醌体系转变成酚体系；b)在A环的5-位生成-R5基团；c)在B环的1-位生成R1基团；及d)如果需要，将环A的醌体系转变成酚体系；e)将环A的醌体系转变成亚甲基二氧基酚环体系。
这些步骤具有许多与先前已给步骤的相似性。步骤(c)典型包括在1-位生成-CH2NH2基团并将之酰化。
phthalascidin可以用在将氰基番红菌素B转化成中间体25中描述的中间体来制备。例如，中间体21和17是制备phthalascidin和本发明的其他类似物的合适起始物质。
如流程V所示，由中间体21起始生成phthalascidin的合成的方法包括下述连续步骤通过在二氯甲烷和羰基二咪唑中与邻苯二甲酸酐反应将21转变为式27化合物。通过与氢化三丁基锡和二氯代钯-双(三苯基膦)或碱介质反应，接着与乙酰氯反应将27转化为phthalascidin。流程V
如流程VI所示，由中间体17起始生成phthalascidin的合成方法包括下述连续步骤通过用乙酰氯和吡啶对式17化合物的羟基乙酰化得到式42化合物的乙酰化中间体。通过42与在二氧六环中的HCl溶液反应除去42的叔-丁氧羰基和甲氧基甲基保护基，得到式43化合物。也可通过使42与二氯甲烷中的三氟乙酸溶液混合来完成该反应。通过43与异硫氰酸苯酯反应生成式44的硫脲化合物。通过与二氧六环的氯化氢溶液反应将式44化合物转化为式45的胺化合物。通过在二氯甲烷和羰基二咪唑中与邻苯二甲酸酐反应将45转化为phthalascidin。
其他类似物可以经类似方法由例如43或45制备。流程VI
将21-氰基化合物转变为中间体11或式(XXI)的相关中间体通常包括下述步骤
a)如果需要，将环E的醌体系转变成酚体系；
b)在E环的18-位形成-OProt1基团；
c)在B环的1-位形成-CH2-OProt2基团；及
d)如果需要，将环A的醌体系转变成酚体系；
e)将环A的酚体系转变成亚甲基二氧基酚环。
无须特殊说明，步骤(b)，在E环的18-位形成-OProt1基团，是对于酚基团的典型保护反应。根据保护基团的性质选择合适的条件。其他步骤类似其他的反应。
步骤(b)，在B环的1-位形成-CH2-OProt2基团，通常是通过在1-位形成-CH2NH2基团并接着将胺官能团转化成羟基官能团并加以保护而完成。因此当所述起始原料的R1基团是-CH2NH-CO-CR25aR25bR25c时，则可除去N-酰基基团。当起始原料的R1基团是-CH2-O-CO-R时，则其中取代基R1相同的海鞘素产物无需任何变化。对于其他产物，需除去O-酰基基团。多种方法可以用于进行此种脱酰作用。在一种变化中，所述脱酰作用和转化成羟基官能团可一步完成。此后，可以将该羟基酰化或者另外转化得到适当的R1基团。
美国专利号5721362描述通过一个长且多步骤的合成方法制备ET-743的合成方法。该合成的中间体之一是中间体11。使用氰基番红菌素B作为起始原料能够得到中间体11，同时提供更短的路径制备此种化合物并因而改进制备ET-743的方法。
经上述方法可以将氰基番红菌素B转化成中间体25。使用下述见于流程VII的步骤可以由中间体25得到中间体11。
在碱存在下，通过使25与叔-丁基二苯基甲硅烷基氯反应生成式26的保护的羟基化合物；
最后用氢化三丁基锡和二氯化钯-双(三苯基膦)分解26的烯丙基基团，导致生成中间体11。流程VII
本发明将番红菌素B转化为中间体11的合成方法的一个实施方案是修改和扩展流程VIII并包括以下的系列步骤通过与KCN在酸性介质中反应由CN选择性替换OH，将番红菌素B化合物立体选择性地转化为式2化合物；通过式2化合物与异氰酸苯酯反应生成式3硫脲化合物；通过经在酸性介质中水解，接着加入乙酸酐将式3的硫脲化合物转化成式5的乙酰胺；经在酸介质中用碳酸氢钠猝灭所述水解，可以分离式4的中间体胺化合物，但该中间体是高度不稳定的，并迅速转化成称作化合物6的五元环亚胺；经与溴代甲基甲基醚和二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应生成保护的式7化合物；经与氢氧化钠的甲醇溶液反应，对式7化合物的醌体系的甲氧基选择性脱去甲基成为式8化合物；经优选的下述顺序将式8化合物转化为式9亚甲基二氧基化合物(1)在氢气压下用10％Pd/C还原化合物8的醌基团；(2)在氢气压下与溴代氯甲烷和碳酸铯反应将所述氢醌中间体转化成式9的亚甲基二氧基化合物；(3)经与BrCH2R和碳酸铯反应将自由羟基保护为OCH2R基团，使式9化合物转化成式10化合物，其中R可以是芳基、CH＝CH2、OR’等；通过与氮的四氧化物在乙酸和乙酸的乙酸乙酯(乙酸酐)的混合物中反应，接着用氢氧化钠处理将式10化合物的乙酰胺基团转化为相应的式11的羟基；或者可以使用亚硝酸钠在乙酸酐乙酸的混合物中反应，接着用氢氧化钠处理；或者经与肼反应或者与Boc2O、DMAP反应，接着经肼处理可以将式10化合物的乙酰胺基转化成伯胺基团；可以将此伯胺转化成相应的羟基(式11化合物)，即通过用苯磺酸4-甲酰基-1-甲基吡啶鎓或其他吡啶鎓离子将该伯胺经氧化转化为相应的醛，接着经DBU或其他碱处理并进一步水解，并接着用氢化锂铝或其他还原剂将该醛还原为相应的羟基；通过与叔-丁基二苯基甲硅烷基氯和二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中反应生成式26的保护的化合物(流程VII)；经在还原性条件或酸性条件下反应的OCH2R保护基团的脱保护，将式26的甲硅烷基化化合物转化成为中间体11。典型的方法是在氢气氛下使用钯黑，或TFA水溶液或者氢化三丁基锡和二氯双(三苯基膦钯)。
在另外的优选的修饰方案中，使用扩展的流程II的方法可以将式2氰基化合物转化为中间体11，该方法包括进一步的步骤
通过25与叔-丁基二苯基甲硅烷基氯在碱存在下反应生成式26的保护的羟基化合物；
最后用氢化三丁基锡和二氯化钯-双(三苯基膦)分解26上的烯丙基基团导致生成中间体11。
因此，经这些或其他路径，有可能将氰基番红菌素B转化成许多具有强效抗肿瘤治疗活性的中间体和衍生物。这些中间体可以由已经介绍的化合物起始制备或者使用其它的路径制备。
文中介绍的中间体包括化合物47，以及许多使用化合物45或43制备的酰胺衍生物。通过式2化合物与异氰酸苯酯反应生成式3硫脲化合物；通过经在酸性介质中水解，接着加入乙酸酐将式3的硫脲化合物转化成式5的乙酰胺；经在酸介质中用碳酸氢钠猝灭所述水解，可以分离式4的中间体胺化合物，但该中间体是高度不稳定的，并迅速转化成称作化合物6的五元环亚胺；经与溴代甲基甲基醚和二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应生成保护的式7化合物；经与氢氧化钠的甲醇溶液反应，对式7化合物的醌体系的甲氧基选择性脱去甲基成为式8化合物；经优选的下述顺序将式8化合物转化为式10亚甲基二氧基化合物(1)在氢气压下用10％Pd/C还原化合物8的醌基团；(2)在氢气压下与溴代氯甲烷和碳酸铯反应将所述氢醌中间体转化成式9的亚甲基二氧基化合物；(3)通过与烯丙基溴和碳酸铯反应保护游离的羟基如烯丙氧基，将式9化合物转化为式10化合物；通过与乙酰氯在吡啶中反应将式9化合物转化为乙酰基-衍生物46；通过与盐酸在二氧六环中反应将式46化合物转化为式47脱保护的化合物。流程VIII
可采用下述流程由已经介绍的中间体45起始制备其他有用的酰胺中间体衍生物。流程IX
第二步是任选的。本方法是本发明的一个重要部分，特别是其中R基团为如前定义的Ra基团。此外，通过包括在5-位的不同基团的起始物质，该基团既可是直接用于产物，亦可去除或者另行修饰以得到所需基团，所述流程VIII可易于扩展以制备式(XXIII)化合物。
通过下述顺序可由化合物45制得一组类似物经较广范围的酰基衍生物在式45化合物的氨基基团上酰化得到相应的酰胺，其中优选酰基基团为乙酰基、肉桂酰氯、对-三氟肉桂酰氯、异戊酰氯异硫氰酸苯酯或氨基酸，或者其他先前已给出的RaCO-基团的实例。通过在AcN/H2O混合物中与硝酸银反应将CN基团转化为OH基团。可使用下述流程由已经介绍的中间体43起始制备其他有用的酰胺中间体衍生物。流程X
采用下述顺序可由化合物43得到另一组重要的衍生物
(a)经较广范围的酰基衍生物在式43化合物的氨基基团上酰化得到相应的酰胺，其中优选酰基为乙酰基、肉桂酰氯、对-三氟肉桂酰氯、异戊酰氯或氨基酸，或者其他先前已给出的RaCO-基团的实例。
(b)通过在AcN/H2O混合物中与硝酸银反应将CN基团转化为OH基团。
构思所述活性化合物，按照本发明的一个重要方法如下
其中，对于终产物，R5如化合物(XXII)所定义，及R5可以因起始物质而不同，并可如本发明的方法部分被转化。在终产物中，R18是羟基，但可以是在起始物质中的保护的羟基，并可如本发明的方法部分被转化。对于终产物R12可以是与起始物质相同的或者可如本发明的方法部分被转化。对于终产物R21如本文所定义并如果羟基可以如本发明的方法部分由氰基生成，Ra如本文所定义，并可如本发明的方法部分被进一步酰化以得到带有如所讨论的酰化的Ra基团的终产物。
R5优选在起始物质中的氧基乙酰基或其他小的氧基酰基基团，并且在反应中不发生变化。R18优选在起始物质中为羟基，并且在反应中不发生变化。R12优选在起始物质中为-NCH3-，并且在反应中不发生变化。终产物的R21如本文所定义，并且如果羟基可以如本发明的方法部分由氰基基团生成。在最终产物中Ra优选如涉及式(XXIII)的化合物所定义。
本发明另一重要方法包括反应
本发明又一重要方法包括反应
本发明另一个重要方法包括其中为氨基亚甲基的R1转化成羟基亚甲基的所述反应。
本发明再一个重要方法包括制备式(XVI)的21-氰基化合物的反应，该反应包括式(XV)化合物与一个氰化物离子源反应得到所需的21-氰基化合物，所述式(XV)如下
其中R1、R5、R8、R14a、R14b、R15和R18如本文所定义以及R21是羟基。
另外，也应该理解，使用其他含有亲核基团的化合物，生产其中21-位由另一个亲核基团，即21-Nuc基团保护的式(XVI)的相似的化合物。例如，在21-位有烷基氨基取代基的式(XVI)的21-Nuc化合物可以通过由R21为羟基的式(XV)化合物与合适的烷基胺反应来制备。在21-位有烷硫基取代基的式(XVI)的21-Nuc化合物也可以通过其中R21为羟基的式(XV)化合物与合适的烷硫醇反应来制备。或者，在21-位有□-羰基烷基取代基的式(XVI)的21-Nuc化合物可以通过其中R21为羟基的式(XV)化合物与合适的羰基化合物(通常在碱存在下)反应来制备。用于其他21-Nuc化合物的其他合成路径是可以利用的。
本发明另外的另一个重要反应包括处理本发明的21-氰基产物生成21-羟基化合物。此种化合物具有重要体内活性。
为了避免疑义，在本发明说明书中指出的立体化学是基于我们对于天然产物正确立体化学的理解。对于在已指定的立体化学中发现的某种程度的错误，需要对在本专利说明书全文中给出的结构式中进行适当改正。而且在某种程度上说，可以对于所述合成进行修饰，本发明扩展至立体异构体。细胞毒活性
细胞毒活性(M)
本发明的实施例
通过下述实施例说明本发明。实施例1
向在乙醇(200ml)中的2(21.53g，39.17ml)的溶液中加入叔-丁氧羰基酸酐(butoxycarbonyl anhydride)(7.7g，35.25ml)并将该混合物在23℃搅拌7小时。然后将所得反应物真空浓缩并将残留物经快速柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯6∶4)纯化得到14(20.6g，81％)，为黄色固体。Rf0.52(乙酸乙酯∶CHCl3 5∶2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.32(bs，1H)，5.26(bs，1H)，4.60(bs，1H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05(d，J＝2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.81(d，J＝4.8Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.34(br d，J＝7.2Hz，1H)，3.18-3.00(m，5H)，2.44(d，J＝18.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，1.82(s，3H)，1.80-1.65(m，1H)，1.48(s，9H)，0.86(d，J＝5.7Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ185.5，180.8，172.7，155.9，154.5，147.3.143.3，141.5，135.3，130.4，129.2，127.5，120.2，117.4，116.9，80.2，60.7，60.3，58.5，55.9，55.8，54.9，54.4，50.0，41.6，40.3，28.0，25.3，24.0，18.1，15.6，8.5.ESI-MS m/z计算值C34H43N5O8649.7。实测值(M+H)+650.3。实施例2
于0℃搅拌下，向在CH3CN(159ml)中的14(20.6g，31.75ml)的溶液中加入二异丙基乙胺(82.96ml，476.2ml)、甲氧基亚甲基溴(25.9ml，317.5ml)和二甲基氨基吡啶(155mg，1.27ml)。于23℃搅拌该混合物24小时。所得反应物于0℃用0.1 NHCl(750ml)(pH＝5)水溶液猝灭，并用CH2Cl2(2×400ml)提取。干燥(硫酸钠)有机层并真空浓缩。所得残留物经快速柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1至己烷∶乙酸体。Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯3∶7)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，5.35(bs，1H)，5.13(s，2H)，4.50(bs，1H)，4.25(d，J＝2.7Hz，1H)，4.03(d，J＝2.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.84(bs，1H)，3.82-3.65(m，1H)，3.69(s，3H)，3.56(s，3H)，3.39-3.37(m，1H)，3.20-3.00(m，5H)，2.46(d，J＝18Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，1.85(s，3H)，1.73-1.63(m，1H)，1.29(s，9H)，0.93(d，J＝5.1Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ185.4，180.9，172.4，155.9，154.5，149.0，148.4，141.6，135.1，131.0，129.9，127.6，124.4，123.7，117.3，99.1，79.3，60.7，59.7，58.4，57.5，56.2，55.9，55.0，54.2，50.0，41.5，39.9，28.0，25.2，24.0，18.1，15.6，8.5.ESI-MS m/z计算值C36H47N5O9693.8。实测值(M+H)+694.3。实施例3
于0℃向含有在甲醇(1.6L)中的15(8g，1.5ml)的烧瓶中加入1M氢氧化钠(3.2L)水溶液。在此温度下搅拌该反应物2小时，然后用6MHCl猝灭至pH＝5。混合物用乙酸乙酯(3×1L)提取并用硫酸钠干燥合并的有机层及真空浓缩。所得残留物经快速柱层析(SiO2，CHCl3至CHCl3∶乙酸乙酯2∶1梯度液)纯化得到16(5.3mg，68％)。Rf0.48(CH3CN∶H2O 7∶3，RP-C18)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，5.43(bs，1H)，5.16(s，2H)，4.54(bs，1H)，4.26(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(d，J＝2.7Hz 1H)，3.84(bs，1H)，3.80-3.64(m，1H)，3.58(s，3H)，3.41-3.39(m，1H)，3.22-3.06(m，5H)，2.49(d，J＝18.6Hz 1H)，2.35(s，3H)，2.30-2.25(m，1H)，2.24(s，3H)，1.87(s，3H)，1.45-1.33(m，1H)，1.19(s，9H)，1.00(br d，J＝6.6Hz 3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ184.9，180.9，l72.6，154.7，151.3，149.1，148.6，144.7，132.9，131.3，129.8，124.5，123.7，117.3，116.8，99.1，79.4，59.8，58.6，57.7，56.2，55.6，54.9，54.5，50.1，41.6，40.1，28.0，25.3，24.4，18.1，15.7，8.0.ESI-MS m/z计算值C35H45N5O9679.7；实测值(M+H)+680.3。实施例4
向在DMF(221ml)中的化合物16(1.8g，2.64ml)的脱气溶液中加入10％Pd/C(360mg)并在H2(大气压)搅拌45分钟。在氩气下将反应物通过硅藻土过滤至含有无水Cs2CO3(2.58g，7.92ml)的烧瓶中。然后加入溴代氯甲烷(3.40ml，52.8ml)并封闭瓶口及于100℃搅拌2小时。冷却反应物，通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2洗涤。将有机层浓缩及干燥(硫酸钠)得到17，为棕色油状物，该油状物可不经进一步纯化直接用于随后的步骤。Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯1∶5，SiO2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，6.05(bs，1H)，5.90(s，1H)，5.79(s，1H)，5.40(bs，1H)，5.31-5.24(m，2H)，4.67(d，J＝8.1Hz，1H)，4.19(d，J＝2.7Hz，1H)，4.07(bs，1H)，4.01(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.67(s，3H)，3.64-2.96(m，5H)，2.65(d，J＝18.3Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)，2.04(s，3H)，2.01-1.95(m，1H)，1.28(s，9H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.1，162.6，154.9，149.1，145.7，135.9，130.8，130.7，125.1，123.1，117.8，100.8，99.8，76.6，59.8，59.2，57.7，57.0，56.7，55.8，55.2，49.5，41.6，40.1，36.5，31.9，31.6，29.7，28.2，26.3，25.0，22.6，18.2，15.8，14.1，8.8.ESI-MS m/z计算值C36H47N5O9693.34；实测值(M+H)+694.3。实施例5
于0℃向含有在DMF(13ml)中的17(1.83g，2.65ml)溶液的烧瓶中加入Cs2CO3(2.6g，7.97ml)和烯丙基溴(1.15ml，13.28ml)。将所得混合物在23℃搅拌1小时。使反应物通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2洗涤。干燥及浓缩(硫酸钠)有机层。所得残留物经快速柱层析(SiO2，CHCl3∶乙酸乙酯1∶4)纯化得到18(1.08mg，56％)，为白色固体。Rf0.36(CHCl3∶乙酸乙酯1∶3)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.27-6.02(m，1H)，5.94(s，1H)，5.83(s，1H)，5.37(dd，J1＝1.01Hz，J2＝16.8Hz，1H)，5.40(bs，1H)，5.25(dd，J1＝1.0Hz，J2＝10.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.91(bs，1H)，4.25-4.22(m，1H)，4.21(d，J＝2.4Hz，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.08(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.59(s，3H)，3.56-3.35(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，3.05-2.96(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.63(d，J＝18Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)，2.09(s，3H)，1.91-1.80(m，1H)，1.24(s，9H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.0，154.8，148.8，148.6，148.4，144.4，138.8，133.7，130.9，130.3，125.1，124.0，120.9，117.8，117.4，112.8，112.6，101.1，99.2，73.9，59.7，59.3，57.7，56.9，56.8，56.2，55.2，40.1，34.6，31.5，28.1，26.4，25.1，22.6，18.5，15.7，14.0，9.2.ESI-MS m/z计算值C39H51N5O9733.4；实测值(M+H)+734.4。实施例6
向在二氧六环(2ml)中的18(0.1g，0.137ml)的溶液中加入4.2MHCl/二氧六环(1.46ml)并将该混合物在23℃搅拌1.2小时。所得反应物于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)猝灭并用乙酸乙酯(2×70ml)提取。干燥(硫酸钠)有机层并真空浓缩。得到19(267mg，95％)，为白色固体，该固体可不经进一步纯化直接用于随后的步骤。Rf0.17(乙酸乙酯∶甲醇10∶1，SiO2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.12-6.00(m，1H)，5.94(s，1H)，5.86(s，1H)，5.34(dd，J＝1.0Hz，J＝17.4Hz，1H)，5.25(dd，J＝1.0Hz，J＝10.2Hz，1H)，4.18-3.76(m，5H)，3.74(s，3H)，3.71-3.59(m，1H)，3.36-3.20(m，4H)，3.01-2.90(m，1H)，2.60(d，J＝18.0Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，2.11(s，3H)，1.97-1.86(m，1H)，0.93(d，J＝8.7Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.5，148.4，146.7，144.4，142.4，138.9，133.7，131.3，128.3，120.8，117.9，117.4，113.8，112.4，101.1，74.2，60.5，59.1，56.5，56.1，56.3，56.0，55.0，50.5，41.6，39.5，29.5，26.4，24.9，21.1，15.5，9.33.ESI-MS m/z计算值C32H39N5O6589；实测值(M+H)+590。实施例7
向在CH2Cl2(1.5ml)中的19(250mg，0.42ml)的溶液中加入异硫氰酸苯酯(0.3ml，2.51ml)并将该混合物在23℃搅拌1小时。将反应物真空浓缩并将残留物经快速柱层析(SiO2，己烷至5∶1的己烷/乙酸乙酯梯度液)纯化得到20(270mg，87％)，为白色固体。Rf0.56(CHCl3∶乙酸乙酯1∶4)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(bs，1H)，7.45-6.97(m，4H)，6.10(s，1H)，6.08-6.00(m，1H)，5.92(s，1H)，5.89(s，1H)，5.82(s，1H)，5.40(dd，J＝1.5Hz，J＝17.1Hz，1H)，3.38(bs，1H)，5.23(dd，J＝1.5Hz，J＝10.5Hz，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.19-4.03(m，5H)，3.71(s，3H)，3.68-3.17(m，4H)，2.90(dd，J＝7.8Hz，J＝18.3Hz，1H)，2.57(d，J＝18.3Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.12(s，3H)，2.10(s，3H)，1.90(dd，J＝12.3Hz，J＝16.5Hz，1H)，0.81(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.4，171.6，148.6，146.8，144.3，142.7，138.7，136.2，133.6，130.7，129.8，126.6，124.2，124.1，120.9，120.5，117.7.117.4，116.7，112.6，112.5，101.0，74.0，60.6，59.0，57.0，56.2，56.1，55.0，53.3，41.4，39.7，26.3，24.8，18.3，15.5，9.2.ESI-MS m/z计算值C39H44N6O6S724.8；实测值(M+H)+725.3。实施例8
向在二氧六环(1ml)中的20(270mg，0.37ml)的溶液中加入4.2NHCl/二氧六环(3.5ml)并将该反应物在23℃搅拌30分钟。然后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)并将有机层倾出。所得水相于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)(pH＝8)碱化，然后用CH2Cl2(2×50ml)提取。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)及真空浓缩。将所得残留物经快速柱层析(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇5∶1)纯化得到化合物21(158mg，82％)，为白色固体。Rf0.3(乙酸乙酯∶甲醇1∶1)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.12-6.03(m，1H)，5.91(s，1H)，5.85(s，1H)，5.38(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.24(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.23-4.09(m，4H)，3.98(d，J＝2.1Hz，1H)，3.90(bs，1H)，3.72(s，3H)，3.36-3.02(m，5H)，2.72-2.71(m，2H)，2.48(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)，2.11(s，3H)，1.85(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.4，146.7，144.4，142.8，138.8，133.8，130.5，128.8，121.5，120.8，118.0，117.5，116.9，113.6，112.2，101.1，74.3，60.7，59.9，58.8，56.6，56.5，55.3，44.2，41.8，29.7，26.5，25.7，15.7，9.4.ESI-MS m/z计算值C29H34N4O5518.3；实测值(M+H)+519.2。实施例9
于-10℃向在CH2Cl2(6.13ml)中的21(0.64g，1.22ml)的溶液中加入吡啶(0.104ml，1.28ml)和氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(0.177ml，1.28ml)。将该混合物于此温度搅拌1小时，然后反应物通过加入0.1N HCl(10ml)猝灭，并用CH2Cl2(2×10ml)提取。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到22(0.84g，98％)，为白色泡沫状固体。Rf0.57(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.10-6.00(m，1H)，6.94(d，J＝1.5Hz，1H)，5.87(d，J＝1.5Hz，1H)，5.73(bs，1H)，5.37(dq，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.26(dq，J1＝1.8Hz，J2＝10.2Hz，1H)，4.60(d，J＝12Hz，1H)，4.22-4.10(m，4H)，4.19(d，J＝12Hz，1H)，4.02(m，2H)，3.75(s，3H)，3.37-3.18(m，5H)，3.04(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.63(d，J＝18Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，1.85(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.3，148.5，146.7，144.5，142.8，139.0，133.8，130.7，128.7，121.3，120.8，117.8，117.7，116.8，112.7，101.2，77.2，74.3，60.7，59.9，57.0，56.4，55.3，43.3，41.7，31.6，26.4，25.3，22.6，15.9，14.1，9.4.ESI-MS m/z计算值C32H35Cl3N4O7694.17；实测值(M+H)+695.2。实施例10
于0℃向在CH3CN(2.33ml)中的22(0.32g，0.46ml)的溶液中加入二异丙基乙胺(1.62ml，9.34ml)、溴甲基甲醚(0.57ml，7.0ml)和二甲基氨基吡啶(6mg，0.046ml)。该混合物于30℃加热10小时。然后用二氯甲烷(30ml)稀释该反应物并倒至pH＝5的HCl水溶液(10ml)中。将有机层用硫酸钠干燥并减压除去溶剂得到残留物，该残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化得到23(0.304g，88％)，为白色泡沫状固体。Rf0.62(己烷∶乙酸乙酯1∶3)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，6.10(m，1H)，5.94(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.39(dq，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.26(dq，J1＝1.8Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.61(d，J＝12Hz，1H)，4.55(t，J＝6.6Hz，1H)，4.25(d，J＝12Hz，1H)，4.22-4.11(m，4H)，4.03(m，2H)，3.72(s，3H)，3.58(s，3H)，3.38-3.21(m，5H)，3.05(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.65(d，J＝18Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)，2.12(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.3，148.6，148.4，144.5，139.0，133.6，130.6，130.1，125.07，124.7，124.0，121.1，117.7，112.6，101.2，99.2，77.2，74.4，74.1，59.8，59.8，57.7，57.0，56.8，56.68，55.3，43.2，41.5，26.4，25.2，15.9，9.3.ESI-MS m/z计算值C34H39Cl3N4O8738.20；实测值(M+H)+739.0。实施例11
向在90％乙酸水溶液(4ml)中的23(0.304g，0.41ml)的悬浮液中加入锌粉(0.2g，6.17ml)，并于23℃将该反应物搅拌7小时。所得混合物通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2洗涤。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(pH＝9)(15ml)洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂得到24(0.191g，83％)，为白色固体。Rf0.3(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，6.09(m，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.83(d，J＝1.5Hz，1H)，5.39(dq，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.25(dq，J1＝1.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.22-4.09(m，3H)，3.98(d，J＝2.4Hz，1H)，3.89(m，1H)，3.69(s，3H)，3.57(s，3H)，3.37-3.17(m，3H)，3.07(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.71(m，2H)，2.48(d，J＝18Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.19(s，3H)，2.17(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.5，148.2，144.3，138.7，133.7，130.7，129.9，125.0，123.9，121.3，117.9，117.5，113.6，112.0，101.0，99.2，74.0，59.8，59.7，58.8，57.6，57.0，56.2，55.2，44.2，41.5，31.5，26.4，25.6，22.5，16.7，14.0，9.2.ESI-MS m/z计算值C31H38N4O6562.66；实测值(M+H)+563.1。实施例12
于0℃，向在水(0.7ml)和THF(0.7ml)中的24(20mg，0.035ml)的溶液中加入NaNO2(12mg，0.17ml)和90％AcOH水溶液(0.06ml)并将该混合物于0℃搅拌3小时。用CH2Cl2(5ml)稀释后。将有机层用水(1ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化得到25(9.8mg，50％)，为白色固体。Rf0.34 (己烷∶乙酸乙酯1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.71(s，1H)，6.11(m，1H)，5.92(d，J＝1.5Hz，1H)，5.87(d，J＝1.5Hz，1H)，5.42(dq，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.28(dq，J1＝1.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.26-4.09(m，3H)，4.05(d，J＝2.4Hz，1H)，3.97(t，J＝3.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.67-3.22(m，4H)，3.58(s，3H)，3.24(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，3.12(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.51(d，J＝18Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.21(s，3H)，2.12(s，3H)，1.83(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.7，148.4，138.9，133.7，131.1，129.4，125.1，123.9，120.7，117.6，117.5，113.2，112.3，101.1，99.2，74.0，63.2，59.8，59.7，57.9，57.7，57.0，56.5，55.2，41.6，29.6，26.1，25.6，22.6，15.7，9.2.ESI-MS m/z计算值C31H37N3O7563.64；实测值(M+H)+564.1。实施例13
于23℃将起始物质(2.0g，5.90ml)加至在THF(40ml)中的氢化钠(354mg，8.86ml)的悬浮液中，并于23℃将此悬浮液用氯甲酸烯丙基酯(1.135ml，8.25ml)处理，然后回流3小时。冷却所得悬浮液，过滤，所得固体用乙酸乙酯(100ml)洗涤，并浓缩滤液。用己烷(100ml)碾磨所得油状粗产物并在于4℃保持过夜。然后，倾除溶剂并用CH2Cl2(20ml)处理所得的浅黄色浆状物，并用己烷(100ml)沉淀。10分钟后，再次倾除溶剂。重复操作直至出现白色固体。滤出该白色固体并干燥得到化合物29(1.80g，65％)，为白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.62(d，J＝6.9Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30(t，J＝6.3Hz，2H)，5.71(d，J＝7.8Hz，1H)，4.73(d，J＝7.8Hz，2H)，4.59(m，1H)，4.11(t，J＝6.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝6.0Hz，J＝2.7Hz，2H)，3.20(dd，J＝5.4Hz，J＝2.1Hz，2H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ173.6，152.7，144.0，139.7，137.8，126.0，125.6，123.4，118.3，73.4，52.4，45.5，35.8，33.7.ESI-MS m/z计算值C20H18Cl3NO4S474.8；实测值(M+Na)+497.8。实施例14
将化合物25(585mg，1.03ml)与化合物29(1.47mg，3.11ml)的混合物与无水甲苯(3×10ml)共沸。于23℃向在无水CH2Cl2(40ml)中的25和29的溶液中加入DMAP(633mg，5.18ml)和EDC.HCl(994mg，5.18ml)。于23℃搅拌反应混合物3小时。所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分配并分层。所得水层用CH2Cl2(50ml)洗涤。合并有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得粗品经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷1∶3)纯化得到30(1.00g，95％)，为淡乳黄色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(m，2H)，7.52(m，2H)，7.38(m，2H)，7.28(m，2H)，6.65(s，1H)，6.03(m，1H)，5.92(d，J＝1.5Hz，1H)，5.79(d，J＝1.5Hz，1H)，5.39(m，1H)，5.29(dq，J＝10.3Hz，J＝1.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.73(d，J＝11.9Hz，1H)，4.66(d，J＝11.9Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.36-3.96(m，9H)，3.89(t，J＝6.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.55(s，3H)，3.33(m，1H)，3.20(m，2H)，2.94(m，3H)，2.59(m，1H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)，2.02(s，3H)，1.83(dd，J＝16.0Hz，J＝11.9Hz，1H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ169.7，154.0，148.8，148.4，145.7，144.5，140.9.139.0，133.7，130.9，130.6，127.6，127.0，124.8，124.6，124.1，120.8，119.9，118.2，117.7.117.3，112.7，112.1，101.3，99.2，74.7，73.9，64.4，59.8，57.7，57.0，55.8，55.4，53.3，46.7，41.4，36.5，34.7，31.5，26.4，24.9，22.6，15.7，14.0，9.1.ESI-MS m/z计算值C51H53Cl3N4O10S1020.4；实测值(M+H)+1021.2。实施例15
于23℃，向在无水CH2Cl2(20ml)中的30(845mg，0.82ml)、乙酸(500mg，8.28ml)和(PPh3)2PdCl2(29mg，0.04ml)的溶液中滴加Bu3SnH(650mg，2.23ml)。于该温度搅拌该反应混合物15分钟，鼓泡。粗产物用水(50ml)猝灭并用CH2Cl2(3×50ml)提取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷的1∶5至1∶3梯度液)纯化得到化合物31，为淡乳黄色固体(730mg，90％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(m，2H)，7.56(m，2H)，7.37(m，2H)，7.30(m，2H)，6.65(s，1H)，5.89(s，1H)，5.77(s，1H)，5.74(s，1H)，5.36(d，J＝5.9Hz，1H)，5.32(d，J＝5.9Hz，1H)，5.20(d，J＝9.0，1H)，4.75(d，J＝12.0Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.48(d.J＝11.9Hz，1H)，4.08(m，4H)，3.89(m，1H)，3.86，(t，J＝6.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.69(s，3H)，3.38(m，1H)，3.25(m，1H)，3.02-2.89(m，4H)，2.67(s，1H)，2.61(s，1H)，2.51(dd，J＝14.3Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)，1.95(s，3H)，1.83(m，1H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.2，152.5，148.1，146.2，144.4，144.3，143.3，139.6，134.6，129.7，129.6，126.2，125.6，123.4，123.3，121.6，118.5，116.3，110.7，110.2，105.1，99.4，98.5，75.2，73.3，61.7，58.4，57.9，56.3，56.1，55.1，54.7，53.9，51.9，45.2，40.1，35.6，33.3，24.8，23.3.，14.5，7.3.ESI-MS m/z计算值C48H49Cl3N4O10S980.3；实测值(M+H)+981.2。实施例16
于-10℃向在无水CH2Cl2(15ml)中的31(310mg，0.32ml)的溶液中经套管加入在无水CH2Cl2(7ml)中的70％苯亚硒酸酐(165mg，0.32ml)的溶液，保持温度在-10℃。于-10℃搅拌该反应混合物5分钟。在此温度加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)。所得水层再用CH2Cl2(40ml)洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷的1∶5至1∶1梯度液)纯化得到32淡乳黄色固体(287mg，91％，HPLC91.3％)，为用于下一步骤的两个异构体的混合物(65∶35)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(异构体混合物)7.76(m，4H)，7.65(m，4H)，7.39(m，4H)，7.29(m，4H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，5.79-5.63(m，6H)，5.09(s，1H)，5.02(d.J＝6.0Hz，1H)，4.99(d，J＝6.0Hz，1H)，4.80-4.63(m，6H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.38(d，J＝12.8Hz，J＝7.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝12.8Hz，J＝7.5Hz，1H)，4.16-3.90(m，10H)，3.84(s，3H)，3.62(s，3H)，3.50(s，3H)，3.49(s，3H)，3.33-2.83(m，14H)，2.45-2.18(m，2H)，2.21(s，6H)，2.17(s，6H)，1.77(s，6H)，1.67(m，2H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ(异构体混合物)168.6，168.4，158.6，154.8，152.8，152.5，147.3，147.2，146.8，144.1，144.0，140.8，139.7，137.1，129.8，129.3.128.4，128.7，126.5，125.5，123.7，123.6，123.5，123.4，122.2，121.3，118.3，115.8，115.5，110.2，106.9，103.5，103.2，100.1，99.6，97.9，97.7，93.8，73.4，70.9，69.2，64.9，62.5，59.3，58.9，58.4，56.7，56.3，56.2，55.4，55.2，55.1，54.9，54.7，54.3，54.1，53.8，52.8，45.5，40.5，40.0，39.8，35.8，35.5，33.9，33.7，30.1，28.8，24.2，24.1，21.2，14.5，14.4，12.7，6.0，5.7.ESI-MS m/z计算值C48H49Cl3N4O11S996.3；实测值(M+H)+997.2。实施例17
将反应烧瓶火焰加热两次，真空/氩气排空数次并维持在氩气下以备反应。于-78℃向在无水CH2Cl2(4.5ml)中的DMSO(39.1ml，0.55ml，5当量)的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(37.3ml，0.22ml，2当量)。于-78℃搅拌反应混合物20分钟，然后于-78℃经套管加入在无水CH2Cl2(1ml用于主要滴加，0.5ml用于洗涤)中的32(110mg，0.11ml，HPLC91.3％)的溶液。在滴加过程中该溶液温度通过外浴保持在-78℃，颜色由黄色变成棕色。于-40℃搅拌该反应混合物35分钟。在此时间内该溶液从黄色变成暗绿色。然后，滴加iPr2NEt(153ml，0.88ml，8当量)并将该反应混合物保持在0℃45分钟，在此期间该溶液的颜色变成棕色。然后滴加叔丁醇(41.6ml，0.44ml，4当量)和2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(132.8ml，0.77ml，7当量)并将该反应混合物于23℃搅拌40分钟。然后滴加入乙酸酐(104.3ml，1.10ml，10当量)并保持该反应混合物在23℃1小时。然后将该反应混合物用CH2Cl2(20ml)稀释并用饱和NH4Cl(50ml)、碳酸氢钠(50ml)和氯化钠(50ml)水溶液洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析(洗脱液乙酸乙酯/己烷的1∶3至1∶2梯度液)纯化得到化合物33淡黄色固体(54mg，58％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.09(s，1H)，5.99(s，1H)，5.20(d，J＝5.8Hz，1H)，5.14(d，J＝5.3Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.82(d，J＝12.2，1H)，4.63(d，J＝12.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.35-4.17(m，4H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，3.45(m，2H)，2.91(m，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.12(m，2H)，2.03(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.5，167.2，152.7.148.1，147.1，144.5，139.6，139.1，130.5，129.0，123.7，123.5，123.3，118.8，116.5，112.1，100.6，97.8，73.3，60.5，59.4，59.2，58.3，57.6，57.4，56.1，53.3，53.1，40.6，40.0，31.0，22.2，18.9，14.4，8.1.ESI-MS m/z计算值C36H39Cl3N4O11S842.1；实测值(M+H)+843.1。实施例18
于23℃向在干燥的二氯甲烷(1.2ml)和HPLC级的乙腈(1.2ml)中的33(12mg，0.014ml)的溶液中加入碘化钠(21mg，0.14ml)和新蒸馏(经氢化钙，常压)的三甲基甲硅烷基氯(15.4mg，0.14ml)。所得反应混合物变成桔黄色。15分钟后用二氯甲烷(10ml)稀释该溶液并用新制备的饱和Na2S2O4水溶液(3×10ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到化合物34淡黄色固体(13mg，定量)，该固体可不经进一步纯化直接使用。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.09(s，1H)，5.99(s，1H)，5.27(d，J＝5.8Hz，1H)，5.14(d，J＝5.3Hz，1H)，5.03(d，J＝11.9Hz，1H)，4.82(d，J＝12.2，1H)，4.63(d，J＝13.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.34(m，1H)，4.27(bs，1H)，4.18(m，2H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，3.44(m，1H)，3.42(m，1H)，2.91(m，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.03(s，3H)。ESI-MS m/z计算值C34H35N4O10S798.1；实测值(M+H)+799.1。实施例19
于23℃向在乙酸/水(90∶10，1ml)混合物中的34(13mg，0.016ml)的溶液中加入锌粉(5.3mg，0.081ml)。在70℃加热该反应混合物6小时。然后，冷至23℃，用CH2Cl2(20ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和Et3N水溶液(15ml)洗涤。所得有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经使用Silica-NH2的快速柱层析(洗脱液乙酸乙酯/己烷的0∶100至50∶50梯度液)纯化得到化合物35淡黄色固体(6.8mg，两步骤77％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.51(s，1H)，6.03(dd，J＝1.3Hz，J＝26.5Hz，2H)，5.75(bs，1H)，5.02(d，J＝11.6Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.25(m，2H)，4.18(d，J＝2.5Hz，1H)，4.12(dd，J＝1.9Hz，J＝11.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.40(m，2H)，3.26(t，J＝6.4Hz，1H)，2.88(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.02(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ174.1，168.4，147.8，145.4，142.9，140.8，140.1，131.7，130.2，129.1，128.3，120.4，118.3，117.9，113.8，111.7，101.7，61.2，59.8，59.2，58.9，54.4，53.8，54.4，41.3，41.5，34.1，23.6，20.3，15.5，9.4.ESI-MS m/z计算值C31H34N4O8S622.7；实测值(M+H)+623.2。实施例20
用无水甲苯(2×10ml)处理在无水DMF(5.8ml)中的碘化N-甲基吡啶-4-甲醛(378mg，1.5ml)的溶液，通过共沸带走甲苯除去相当量的水。于23℃经套管向该橙色溶液中加入在无水CH2Cl2(经氢化钙蒸馏，7.2ml)中预先经无水甲苯(2×10ml)处理的35(134mg，0.21ml)的溶液。于23℃搅拌反应混合物4小时。然后于23℃滴加入DBU(32.2μL，0.21mmol)并于23℃搅拌15分钟。将新制备的饱和草酸水溶液(5.8ml)加至将该反应混合物中并在23℃搅拌30分钟。然后将该反应混合物冷至0℃并分次加入NaHCO3，接着加入NaHCO3的饱和水溶液。该混合物用Et2O提取。将K2CO3加至水层并用Et2O提取。合并的有机层用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将所得粗产物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷从1∶3至1∶1)纯化得到化合物36淡黄色固体(77mg，57％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.48(s，1H)，6.11(d，J＝1.3Hz，1H)，6.02(d，J＝1.3Hz，1H)，5.70(bs，1H)，5.09(d，J＝11.3Hz，1H)，4.66(bs，1H)，4.39(m，1H)，4.27(d，J＝5.6Hz，1H)，4.21(d，J＝10.5Hz，1H)，4.16(d，J＝2.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.54(d，J＝5.1Hz，1H)，3.42(d，J＝8.5Hz，1H)，2.88-2.54(m，3H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)，2.04(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ186.7，168.5，160.5，147.1，146.4，142.9，141.6，140.7，130.4，129.8，121.7(2C)，120.0，117.8，117.1，113.5，102.2，61.7，61.4，60.3，59.8，58.9，54.6，41.6，36.9，29.7，24.1，20.3，15.8，14.1，9.6.ESI-MS m/z计算值C31H31N3O9S621.7；实测值(M+H)+622.2。实施例21
于23℃向在乙醇(2.5ml)中的36(49mg，0.08ml)和2-[3-羟基-4-甲氧基苯基]乙胺(46.2mg，0.27ml)的溶液中加入硅胶(105mg)。在23℃搅拌反应混合物14小时。用己烷稀释该反应混合物并倒入层析柱(乙酸乙酯/己烷从1/3至1/1)中得到Et-770淡黄色固体(55mg，90％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.60(s，1H)，6.47(s，1H)，6.45(s，1H)，6.05(s，1H)，5.98(s，1H)，5.02(d，J＝11.4Hz，1H)，4.57(bs，1H)，4.32(bs，1H)，4.28(d，J＝5.3Hz，1H)，4.18(d，J＝2.5Hz，1H)，4.12(dd，J＝2.1Hz，J＝11.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.62(s，3H)，3.50(d，J＝5.0Hz，1H)，3.42(m，1H)，3.10(ddd，J＝4.0Hz，J＝10.0Hz，J＝11.0Hz，1H)，2.94(m，2H)，2.79(m，1H)，2.61(m，1H)，2.47(m，1H)，2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)，2.09(m，1H)，2.04(s，3H).ESI-MS m/z计算值C40H42N4O10S770.7；实测值(M+H)+771.2。实施例22
向在CH2Cl2(0.8ml)中的21(22mg，0.042ml)的溶液中加入邻苯二甲酸酐(6.44mg，0.042ml)并将该反应混合物在23℃搅拌2小时。然后加入羰基二咪唑(1mg，0.006ml)并将该混合物在23℃搅拌7小时。然后加入羰基二咪唑(5.86mg，0.035ml)并将该反应物于23℃再搅拌17小时。所得溶液用CH2Cl2(15ml)稀释并用0.1N HCl(15ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化得到27(26.4mg，96％)，为白色固体。Rf0.58(乙酸乙酯)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.73-7.64(m，4H)，6.40(s，1H)，6.12-6.01(m，1H)，5.63(s，1H)，5.58(d，J＝1.5Hz，1H)，5.37(dd，J1＝1.8Hz，J2＝17.4Hz)，5.23(dd，J1＝1.8Hz，J2＝l0.5Hz，1H)，5.12(d，J＝1.5Hz，1H)，4.22-4.15(m，3H)，4.08(d，J＝1.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.59-3.55(m 2H)，3.35(d，J＝8.1Hz，1H)，3.27-3.16(m，2H)，3.05(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.64(d，J＝18.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)，2.09(s，3H)，1.80(dd，J1＝11.4Hz，J2＝15Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.7，148.9，146.4，144.2，142.6，139.5，134.0，133.5，132.0，131.0，128.3，123.0，121.3，120.9，118.1，117.5，116.8，113.6，112.4，100.8，74.5，60.6，60.5，57.7，56.6，55.6，55.5，42.3，41.7，26.6，25.5，15.9，9.46.ESI-MS m/z计算值C37H35N4O7648.79；实测值(M+H)+649.3。实施例23
于23℃向在CH2Cl2(11ml)中的27(26mg，0.041ml)的溶液中加入乙酸(11ml)、(PPh3)2PdCl2(2.36mg)和Bu3SnH(28ml，0.10ml)。于该温度搅拌该反应混合物2小时后，将反应混合物倒入快速柱的垫中。(SiO2，己烷至己烷∶乙酸乙酯2∶1的梯度液)得到28(24.7mg，99％)，为白色固体。Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯2∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75-7.70(m，2H)，7.69-7.65(m，2H)，6.39(s，1H)，5.82(bs，1H)，5.50(d，J＝1.5Hz，1H)，5.0(d，J＝1.5Hz，1H)，4.45(bs，1H)，4.23-4.19(m，2H)，4.10-4.09(m，1H)，3.73(s，3H)，3.60-3.48(m，2H)，3.36-3.33(m，1H)，3.26-3.20(m，1H)，3.14-3.08(m，1H)，3.98(d，J＝14.4Hz，1H)，2.61(d，J＝18.3Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)，2.06(s，3H)，1.85(dd，J1＝12Hz，J2＝15.3Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.8，146.4，145.1，143.9，142.7，137.1，133.5，131.9，130.8，128.4，122.9，120.8，118.0，116.8，114.0，113.4，106.4，100.4，60.6，60.5，57.8，56.6，55.5，55.2，42.6，41.5，25.6，25.5，15.8，8.9.ESI-MS m/z计算值C34H32N4O7608.6；实测值(M+H)+609.2.实施例24
于0℃向在CH2Cl2(3ml)中的28(357mg，0.058ml)的溶液中加入乙酰氯(41.58ml，0.58ml)和吡啶(47.3ml，0.58ml)，并将该反应混合物搅拌1小时，然后用CH2Cl2(15ml)稀释该反应溶液并用0.1N HCl(15ml)洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 60∶40)纯化得到phthalascidin(354mg，94％)，为白色固体。Rf0.37(CH3CN∶H2O 7∶3，RP-18).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.68(m，2H)，7.67-7.63(m，2H)，6.38(s，1H)，5.69(d，J＝1.2Hz，1H)，5.64(d，J＝1.2Hz，1H)，5.30(bs，1H)，4.25-4.21(m，2H)，4.02(d，J＝2.1Hz，1H)，3.64-3.62(m，5H)，3.33(d，J＝8.4Hz，1H)，3.21-3.16(m，1H)，3.02(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.76(dd，J1＝1.8Hz，J2＝15.6Hz，1H)，2.63(d，J＝17.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.0(s，3H)，1.73(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.3Hz，1H))13C NMR(75MHz，CDCl3))δ168.5，167.6，146.2，144.2，142.5，141.0，140.5，133.4，131.8，130.7，128.2，120.9，120.8，117.9，116.4，113.6，101.1，60.4，60.0，57.0，56.3，55.6，55.4，41.6，4 1.5，26.5，25.2，20.2，15.7，9.4.ESI-MS m/z计算值C36H34N4O8650；实测值(M+H)+651.2.实施例25
于0℃向在CH2Cl2(2ml)中的17(300mg，0.432ml)的溶液中加入乙酰氯(30.7ml，0.432ml)和吡啶(34.9ml，0.432ml)，并在此温度下将该反应混合物搅拌2小时，然后用CH2Cl2(15ml)稀释溶液并用0.1NHCl(15ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。得到42(318mg，100％)，为白色固体，该固体可不经进一步纯化用于随后的反应。Rf0.5(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3).δ6.66(s，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.83(d，J＝1.2Hz，1H)，5.42(t，J＝6.6Hz，1H)，5.07(d，J＝5.7Hz，1H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.11(d，J＝2.7Hz，1H)，3.98(bs，1H)，3.73-3.61(m，2H)，3.64(s，3H)，3.52-3.48(m，1H)，3.50(s，3H)，333(d，J＝9.6Hz，1H)，3.17-3.14(m，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.75-2.70(d，J＝16.8Hz，1H)，2.26(s，6H)，2.16(s，3H)，1.96(s，3H)，1.70(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.33(s，9H)，0.59(d，J＝6.0Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3))δ172.0，168.3，162.3，148.2，144.4，140.4，140.2，130.9，130.5，125.3，123.4，120.8，117.6，1 12.7，111.7，101.4，99.1，79.2，59.5，58.8，57.5，57.4，56.4，55.5，55.0，41.3，39.0，28.2，26.4，24.6，19.9，18.4，15.4，9.1.ESI-MS m/z计算值C38H49N5O10735.82；实测值(M+H)+736.3.实施例26
向在CH2Cl2(2.16ml)中的42(318mg，0.432ml)的溶液中加入三氟乙酸(1.33ml，17.30ml)并将该反应混合物在23℃搅拌3.5小时。所得反应物于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)猝灭，并用CH2Cl2(2×70ml)提取。干燥(硫酸钠)有机层并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇20∶1)纯化得到43(154mg，60％)，为白色固体。Rf0.22(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.47(s，1H)，6.22(bs，1H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，5.88(d，J＝1.2Hz，1H)，4.08-4.06(m，2H)，4.01(bs，1H)，3.69(s，3H)，3.49(d，J＝3.6Hz，1H)，3.33(d，J＝8.1Hz，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.95(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.80-2.76(m，2H)，2.58(d，J＝18Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)，1.96(s，3H)，1.77(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.90(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3))δ174.8，169.0，146.8，144.4，142.8，140.5，140.2，131.1，128.8，120.8，120.5，117.1，112.9，111.6，101.5，60.3，59.0，56.5，56.3，55.6，55.1，50.2，41.6，39.5，26.8，26.3，24.9，20.2，15.4，9.2.ESI-MS m/z计算值C31H37N5O7591.65；实测值(M+H)+592.3.实施例27
向在CH2Cl2(1.3ml)中的43(154mg，0.26ml)的溶液中加入异硫氰酸苯酯(186ml，1.56ml)并将该混合物在23℃搅拌2小时。将所得反应物真空浓缩，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷至己烷∶乙酸乙酯1∶1梯度液)纯化得到44(120mg，63％)，为白色固体。Rf0.41(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3).δ8.17(s，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.31-7.24(m，3H)，7.05(d，J＝6.9Hz，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.87(d，J＝1.2Hz，1H)，5.52(bs，1H)，4.54(t，J＝6.6Hz，1H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.03(d，J＝2.7Hz，2H)，3.80(bs，1H)，3.66(s，3H)，3.40(bs，1H)，3.32(d，J＝7.8Hz，1H)，3.16(d，J＝11.7Hz，1H)，2.82-2.61(m，3H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)，2.01(s，3H)，1.99(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H)，0.62(d，J＝6.0Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.5，171.9，168.7，146.7，144.5，142.6，140.6，140.3，136.3，131.0，129.9，128.9，126.7，124.4，120.9，120.6，117.7，116.6，11 2.7，111.9，101.4，60.4，58.7，57.5，56.1，55.7，55.1，53.3，41.4，38.8，26.3，24.4，20.2，18.1，15.3，9.2.ESI-MS m/z计算值C38H42N6O7S726.3；实测值(M+H)+727.3.实施例28
向在二氧六环(0.9ml)中44(120mg，0.165ml)的溶液中加入5.3NHCl/二氧六环(1.8ml)，在23℃搅拌该反应物2.5小时。然后将CH2Cl2(10ml)和H2O(5ml)加至该反应物中并将有机层倾出。将水相在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)碱化(pH＝8)，然后用CH2Cl2(2×15ml)提取。干燥(硫酸钠)合并的有机提取物，并真空浓缩得到无需进一步纯化即可以用于后续反应的45(75mg，87％)的白色固体。Rf0.23(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，5.94(d，J＝1.2Hz，1H)，5.87(d，J＝1.2Hz，1H)，4.10(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(d，J＝2.4Hz，1H)，3.91(bs，1H)，3.69(s，3H)，3.34-3.25(m，2H)，3.05(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.1Hz，1H)，2.80-2.73(m，3H)，2.46(d，J＝18Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.6Hz，J2＝16.2Hz，1H)；13C NMR(75MHz， CDCl3))δ168.7，146.7，144.4，142.9，140.4，130.4，128.9，121.1，120.8，117.8，116.8，113.6，111.5，101.4，67.6，60.5，59.8，58.4，56.6，55.8，55.3，43.6，41.8，31.3，25.6，20.2，15.6，9.2.ESI-MS m/z计算值C28H32N4O6520.58；实测值(M+H)+521.3.实施例29
向在CH2Cl2(0.4ml)中的45(10mg，0.02ml)的溶液中加入邻苯二甲酸酐(2.84mg，0.02ml)，并将该反应混合物在23℃搅拌2小时，然后加入羰基二咪唑(0.5mg，0.003ml)并将该混合物在23℃搅拌7小时。然后加入羰基二咪唑(2.61mg，0.016ml)并将该反应物在23℃再搅拌17小时。然后用CH2Cl2(10ml)稀释该溶液并用0.1N HCl(5ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 60∶40)纯化得到phthalascidin白色固体(11.7mg，93％)。Rf0.37(CH3CN∶H2O 7∶3，RP-18).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.68(m，2h)，7.67-7.63(m，2h)，6.38(s，1H)，5.69(d，J＝1.2Hz，1H)，5.64(d，J＝1.2Hz，1H)，5.30(bs，1H)，4.25-4.21(m，2h)，4.02(d，J＝2.1Hz，1H)，3.64-3.62(m，5H)，3.33(d，J＝8.4Hz，1H)，3.21-3.16(m，1H)，3.02(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.76(dd，J1＝1.8Hz，J2＝15.6Hz，1H)，2.63(d，J＝17.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.0(s，3H)，1.73(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.3Hz，1H))；13C NMR(75MHz，CDCl3))δ168.5，167.6，146.2，144.2，142.5，141.0，140.5，133.4，131.8，130.7，128.2，120.9，120.8，117.9，116.4，113.6，101.1，60.4，60.0，57.0，56.3，55.6，55.4，41.6，41.5，26.5，25.2，20.2，15.7，9.4.ESI-MS m/z计算值C36H34N4O8650；实测值(M+H)+651.2.实施例30
于0℃向在DMF(0.05ml)中的25(18mg，0.032ml)的溶液中加入催化量的DMAP(0.5mg，0.004ml)、咪唑(5mg，0.08ml)和叔-丁基二苯基甲硅烷基氯(12.5ml，0.048ml)，所得反应混合物在23℃搅拌6小时。于0℃加入水(10ml)，水相用己烷∶乙酸乙酯1∶10(2×10ml)提取。将有机层干燥(硫酸钠)、过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶1)纯化得到26白色固体(27mg，88％)。Rf0.29(己烷∶乙酸乙酯3∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61-7.58(m，2h)，7.42-7.28(m，8H)，6.71(s，1H)，6.19-6.02(m，1H)，5.78(d，J＝1.2Hz，1H)，5.64(d，J＝1.2Hz，1H)，5.40(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.27(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.13(s，2h)，4.45(d，J＝2.4Hz，1H)，4.24(d，J＝2.1Hz，1H)，4.17-4.06(m，3H)，3.75(s，3H)，3.64(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.9Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.42-3.21(m，4H)，3.10(dd，J1＝8.1Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.70(d，J＝17.7Hz，1H)，2.33(s，3H)，2，26(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08-1.89(m，1H)，0.87(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.5，148.3，148.1，144.0，139.0，135.6，135.4，133.8，133.1，132.6，130.5，130.3，129.6，129.4，127.5，127.4，125.1，124.3，121.6，118.5，117.5，112.9，111.7，100.8，99.2，74.0，67.7，61.5，59.6，59.0，57.7，57.1，55.4，41.6，29.6，26.6，25.5，18.8，15.8，9.2.ESI-MS m/z计算值C47H55N3O7Si801.3；实测值(M+H)+802.3.实施例31
于23℃向在CH2Cl2(0.15ml)中的26(7mg，0.0087ml)的溶液中加入乙酸(2.5ml，0.044ml)、(PPh3)2PdCl2(0.5mg，6.96×10-4ml)和Bu3SnH(3.5ml，0.013ml)。于该温度搅拌该反应混合物1小时，所得溶液用己烷∶乙酸乙酯5∶1(0.5ml)的混合物稀释并倒入快速柱的垫中(SiO2，5∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯梯度液)得到ET-11(5mg，75％)，为白色固体。Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯1∶5，硅胶)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(m，2h)，7.41-7.25(m，8H)，6.67(s，1H)，5.72(d，J＝1.0Hz，1H)，5.58(d，J＝1.0Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.38(d，J＝5.75Hz，1H)，5.16(d，J＝5.7Hz，1H)，4.57(d，J＝2.9Hz，1H)，4.21(m，1H)，4.09(m，1H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.68(dd，J1＝2.1Hz，J2＝10.4Hz，1H)，3.38-3.26(m，3H)，3.11(dd，J1＝2.5Hz，J2＝15.7Hz，1H)，3.01(dd，J1＝8.9Hz，J2＝17.9Hz，1H)，2.70(d，J＝17.9Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06(s，3H)，1.89(dd，J1＝12.1Hz，J2＝15.7Hz，1H)，0.9(s，9H).)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.0，147.4，145.3，144.3，136.3，135.7，135.4，133.2，130.9，130.5，129.6，129.5，127.5，125.0，118.6，112.5，112.1，105.7，100.5，99.8，68.5，61.5，59.7，58.8，57.7，56.9，56.5，55.4，41.7，26.6，26.2，25.5，18.9，15.8，14.2，8.7.ESI-MS m/z计算值C44H51N3O7Si761；实测值(M+H)+762.实施例32
于23℃搅拌在CH2Cl2(27ml)中的2(3.0g，5.46ml)和异硫氰酸苯酯(3.92ml，32.76ml)的溶液1.5小时。使该反应混合物在CH2Cl2(10ml)和水(5ml)之间分配。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷至2∶3己烷∶乙酸乙酯梯度液)纯化得到3(3.29g，88％)，为黄色固体。Rf0.27(ACN∶H2O 3∶2，RP-C18)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(bs，1H)，7.42-7.11(m，5H)，6.65(d，1H)，6.29(s，1H)，5.6-5.5(m，1H)，4.19-4.14(m，2h)，4.08(d，1H)，3.92(s，3H)，3.87-3.65(m，6H)，3.77(s，3H)，3.37-2.98(m，8H)，2.50(d，1H)，2.31(s，3H)，2.20(s，3H)，1.96(d，1H)，1.87(s，3H)，1.81-1.75(m，1H)，0.96(d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ185.7，180.9，178.9，172.0，155.7，147.1，143.2，142.4，136.0，135.1，130.5，129.9，129.3，128.5，126.9，124.4，120.2，117.4，116.3，77.1，60.9，58.6，56.2，55.8，55.0，54.6，53.5，41.7，40.3，25.1，24.5，18.4，15.8，8.7ESI-MS m/z计算值C36H40N6O6S684.8；实测值(M+H)+685.2.实施例33
于23℃搅拌在6.5M HCl/二氧六环(150ml)中的3(0.143g，0.208ml)的溶液6小时。然后，向该反应物中加入甲苯(3ml)及倾出有机层。所得残留物在饱和的碳酸氢钠水溶液(3ml)和CHCl3(3×3ml)之间分配。将所得有机层用干燥并浓缩，得到标题化合物4和6的混合物(4∶690∶10)，该混合物静置缓慢环化成6。Rf0.4(乙酸乙酯∶甲醇5∶1，硅胶)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，4.16(m，1H)，4.02(d，1H)，3.96(s，3H)，3.79(m，2h)，3.75(s，3H)，3.35(m，1H)，3.20-3.00(m，3H)，2.87(d，1H)，2.75(d，1H)，2.43(d，1H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，1.93(s，3H)，1.72-1.5(m，3H)；ESI-MS m/z计算值C26H30N4O5478.5；实测值(M+H)+479.2.实施例34
于23℃搅拌在6.5M HCl/二氧六环(150ml)中的3(0.143g，0.208ml)的溶液1小时。溶剂蒸发得到残留物，该残留物经快速柱层析(乙酸乙酯/甲醇/三乙胺100∶25∶0.1)纯化得到6(80mg，83％)，为黄色固体。Rf0.26(ACN∶H2O 3∶2，RP-C18)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.46(s，1H)，5.9(bs，1H)4.67(dd，J＝8.3Hz，J＝7.8Hz，1H)，4.24(d，1H)，4.16(s，3H)，3.93(d，J＝2.7Hz，1H)，3.8(m，2h)，3.77(s，3H)，3.45(m，2h)，3.08(dd，J＝17.9Hz，J＝3.6Hz，1H)，2.78(m，1H)，2.55(d，1H)，2.3(m，1H)，2.3(s，3H)，2.28(s，3H)，1.90(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ186.2，162.1，154.9，146.9，145.3，143.0，130.1，129.4，128，1，125.0，121.4，116.4，116.2，66.6，60.7，60.7，60.1，59.6，58.8，55.6，54.9，41.9，25.3，24.7，15.7，8.9.ESI-MS m/z计算值C26H28N4O4460.5；实测值(M+H)+4611.实施例35
向在二氧六环(5ml)中的3(2.38g，3.47ml)的溶液中加入在二氧六环(34ml)中的5.3M HCl，在23℃搅拌该反应物45分钟。然后加入Ac2O(51ml，539.5ml)并将该混合物搅拌4小时。将反应物冷至0℃并于此温度下在饱和碳酸钠水溶液(300ml)和乙酸乙酯(300ml)之间分配。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，CH2Cl2至CH2Cl2∶乙酸乙酯1∶2梯度液)纯化得到5(1.75g，97％)，为黄色固体。Rf0.53(ACN∶H2O 3∶2，RP-C18)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.51(s，1H)，5.98(bs，1H)，4.84(dd，1H)，4.17(d，1H)，4.00(d，1H)，3.99(s，3H)，3.85(bs，1H)，3.81(m，1H)，3.74(s，3H)，3.70(d，1H)，3.23(m，1H)，3.11(dd，1H)，3.09(m，1H)，2.93(m，2h)，2.44(d，1H)，3.67(s，3H)，2.25(s，3H)，1.70(s，3H)，1.60-1.50(m，2h)，1.29(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ185.9，180.8，169.9，160.2，156.2，147.0，143.1，140.4.136.1.130.6，129.6，127.9，120.4，117.2，61.0，60.7，58.6，56.1，55.7，55.1，54.3，41.8，41.1，25.7，23.9，22.2，15.7，8.7.ESI-MS m/z计算值C28H32N4O6520.6；实测值(M+H)+521.1.实施例36
于0℃向在CH2Cl2(17ml)中的5(1.75g，3.36ml)的溶液中加入二异丙基乙胺(11.71ml，67.23ml)、DMAP(20mg，0.17ml)和溴甲基甲醚(4.11ml，50.42ml)。在23℃6小时后，使该反应物在CH2Cl2(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)之间分配。用硫酸钠干燥有机层，并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN/H2O 1/1)纯化得到7黄色固体(1.32g，70％)。Rf0.34(ACN∶H2O 2∶3，RP-C18)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.74(s，1H)，5.14(s，2h)，4.82(m，1H)，4.22(d，1H)，4.00(s，3H)，4.0(m，1H)，3.83(m，2h)，3.7(s，3H)，3.58(s，3H)，3.4(m，1H)，3.2-2.95(m，6H)，2.43(d，1H)，2.37(s，3H)，2.22(s，3H)，1.89(s，3H)，1.5-1.4(m，2h)，1.31(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ185.9，180.7，169.6，156.2，148.9，148.5，140.3，136.2，131.3，130.1，127.7，124.6，123.7，117.3，99.5，99.2，60.9，59.7，58.8，57.7，56.4，55.7，55.0，54.2，51.0，41.6，41.0，40.5，25.5，23.9，22.3，19.3，15.6，14.6，8.6.ESI-MS m/z计算值C30H36N4O7564.6；实测值(M+H)+565.3.实施例37
于0℃向在甲醇(74ml)中的7(0.37g，0.65ml)的溶液中加入1M氢氧化钠(130ml)。搅拌该反应物15分钟后，在0℃用6M HCl猝灭至pH＝5。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50ml)提取并用硫酸钠干燥合并的有机层及真空浓缩。残留物经快速柱层析(RP-C18，CH3CN/H2O1/∶1)纯化得到8的黄色油状物(232mg，65％)。Rf0.5(ACN∶H2O 3∶2，RP-C18)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.75(s，1H)，5.15(s，2h)，4.86(m，1H)，4.26(d，1H)，)，4.01(d，1H)，3.88-3.81(m，2h)，3.70(s，3H)，3.58(s，3H)，3.39(m，1H)，3.27-3.21(m，1H)，3.18-3.08(m，2h)，3.03-2.97(m，1H)2.47(d，1H)，2.37(s，3H)，2.22(s，3H)，1.90(s，3H)，1.57-1.46(m，2h)，1.33(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ185.3，180.6，175.9，170.1，151.5，148.9，148.6，143.3，133.7，131.5，129.9，124.7，123.5，117.1，117.0，99.2，59.8，58.7，57.8，56.3，55.3，54.9，54.3，41.5，40.7，29.6，25.5，24.4，22.2，20.7，15.7，8.0.ESI-MS m/z计算值C29H34N4O7550.6；实测值(M+H)+551.2。实施例38
向在DMF(30ml)中的化合物8(240mg，0.435ml)的脱气溶液中加入10％Pd/C(48mg)并在H2(大气压)搅拌反应物1小时。在氩气下该反应物以无色溶液通过硅藻土垫过滤至含有无水Cs2CO3(240mg，0.739ml)的Schlenk管中。然后加入溴代氯甲烷(0.566ml，8.71ml)。封闭管口，于90℃搅拌3小时。冷却反应物，通过硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤。将有机层浓缩及干燥(硫酸钠)得到9，为棕色油状物，该油状物可不经进一步纯化直接用于随后的步骤。Rf0.36(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶5)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.71(s，3H)，5.89(d，1H)，5.81(d，1H)，5.63(bs，1H)，5.33(d，1H)，5.17(d，1H)，4.97(m，1H)，4.20(d，1H)，4.09(m，1H)，3.99(m，1H)，3.68(m，1H)，3.65(s，6H)，3.59-3.47(m，4H)，3.37-3.27(m，2h)，3.14-2.97(m，2h)，2.62(d，1H)，2.32(s，3H)，2.20(s，3H)，2.08(s，3H)，1.72(m，1H)，1.36(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.8，149.1，147.4，145.5，136.2，130.9，130.8，125.0，122.9，117.7，112.6，111.8，106.4，100.8，99.8，59.8，58.9，57.7，56.6，56.4，55.5，55.2，41.6，40.1，29.6，25.9，25.0，22.6，15.6，8.8.ESI-MS m/z计算值C30H36SiN4O7564.6；实测值(M+H)+565.3.实施例39
于0℃向含有在DMF(4ml)中的9(245mg，0.435ml)的溶液的烧瓶中加入碳酸铯(425mg，1.30ml)和烯丙基溴(376ml，4.35ml)，在23℃搅拌混合物1小时。所得反应物通过硅藻土垫过滤并在CH2Cl2(25ml)和水(10ml)之间分配。将有机相干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得到残留物，使其经快速柱层析(SiO2，CHCl3∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到10的黄色油状物(113mg，43％)。Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯1∶5)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.74(s，1H)，6.3-6.0(m，1H)，5.94(d，1H)，5.87(d，1H)，5.43-5.36(m，2h)，5.22(s，2h)，5.00(m，1H)，4.22(m，1H)，4.17-4.01(m，1H)，3.98(m，2h)，3.71-3.67(m，1H)，3.69(s，3H)，3.62-3.51(m，3H)，3.58(s，3H)，3.39-3.37(m，1H)，3.31-3.26(m，3H)，3.09(dd，1H)，2.56(d，1H)，2.36(s，3H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)，2.24-2.10(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)，1.24(bs，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.4，148.8，148.3，139.1，133.7，130.9，130.3，125.2，120.2，117.7，113.1，112.6，101.3，99.3，74.1，59.7，59.3，57.8，57.0，56.1，56.1，55.2，41.6，41.0，40.9，29.7，26.3，22.5，15.6，9.3ESI-MS m/z计算值C33H40N4O7604.7；实测值(M+H)+605.3.实施例40
于0℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的9(22mg，0.039ml)的溶液中加入乙酰氯(2.79ml，0.039ml)和吡啶(3.2ml，0.039ml)。将该反应混合物搅拌1小时，然后该反应液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1N HCl(5ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂得到46(22mg，93％)，为白色固体。Rf0.4(己烷∶乙酸乙酯1∶5)1H NMR(300MHz，CDCl3).δ6.74(s，1H)，5.97(d，J＝0.9Hz，1H)，5.91(d，J＝0.9Hz，1H)，5.12(d，J＝5.7Hz，2h)，5.04(d，J＝5.7Hz，1H)4.90(t，J＝6Hz，1H)，4.17(d，J＝2.7Hz，1H)，4.05(d，J＝2.7Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.71(s，3H)，3.57(s，3H)，3.50-3.44(m，2h)，3.38-3.36(m，1H)，3.30-3.26(m，1H)，3.00(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.79(d，J＝12.9Hz，1H)，2.60(d，J＝18.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.21(s，3H)，2.00(s，3H)，1.68(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C32H38N4O8606.67；实测值(M+H)+607.3.实施例41
向在二氧六环(0.1ml)中的46(8mg，0.013ml)的溶液中加入5.3NHCl/二氧六环(0.5ml)。将该反应物在23℃搅拌1小时。然后，该溶液用CH2Cl2(5ml)稀释并用0.1N HCl(3ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂得到47(5mg，70％)，为白色固体。Rf0.4(己烷∶乙酸乙酯1∶5)1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.51(s，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，4.97(bs，1H)，4.11(bs，1H)，4.04-4.02(m，2 h)，3.75(s，3H)，)，3.65(d，J＝2.1Hz，2h)，3.56-3.30(m，2h)，3.04(dd，J1＝7.5Hz，J2＝18Hz，1H)，2.80(d，J＝14.4Hz，1H)，2.59(d，J＝18.3Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，2.00(s，3H)，1.76(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.33(s，3H)，1.25(s，3H).ESI-MS m/z计算值C30H34N4O7562.61；实测值(M+H)+563.3.实施例42
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的45(10mg，0.0192ml)的溶液中加入异戊酰氯(2.34ml，0.0192ml)和吡啶(1.55ml，0.0192ml)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(5ml)稀释并用0.1N HCl(3ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到48(11mg，95％)，为白色固体。Rf0.12(己烷∶乙酸乙酯1∶2)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.02(t，J＝5.4Hz，1H)，4.10(d，J＝1.5Hz，1H)，4.06(d，J＝2.7Hz，1H)，4.02(d，J＝2.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.76-3.71(m，1H)，3.86-3.28(m，3H)，3.04(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝15.9Hz，1H)，2.55(d，J＝18Hz，1H)，2.32(s，6H)，2.26(s，3H)，1.98(s，3H)，1.84-1.68(m，2h)，1.36(d，J＝7.2Hz，2h)，0.69(d，J＝6.6Hz，3H)，0.62(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C33H40N4O7604.69；实测值(M+H)+605.3.实施例43
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的45(10mg，0.0192ml)的溶液中加入异戊酰氯(3.98ml，0.0192ml)和吡啶(1.55ml，0.0192ml)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(5ml)稀释并用0.1N HCl(3ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到49(12.4mg，96％)，为白色固体。Rf0.7(乙酸乙酯∶甲醇10∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.73(s，1H)，5.08(t，J＝5.4Hz，1H)，4.10(d，J＝1.5Hz，1H)，4.05(m.，1H)，4.01(m，1H)，3.76(s，3H)，3.65-3.61(m，1H)，3.40-3.27(m，3H)，3.03(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.6Hz，1H)，2.78(d，J＝13.2Hz，1H)，2.57(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，1.99(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.0Hz，J2＝16.5Hz，1H)，1.73-1.42(m，4H)，1.33-1.18(m，10H)，1.03(m，2h)，0.87(t，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C38H50N4O7674.83；实测值(M+H)+675.5.实施例44
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的45(14.5mg，0.0278ml)的溶液中加入反式-3-三氟甲基肉桂酰氯(4.76ml，0.0278ml)和吡啶(2.25ml，0.0278ml)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该反应液用CH2Cl2(5ml)稀释并用0.1N HCl(3ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到50(1 8.7mg，94％)，为白色固体。Rf0.64(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)1H NMR(300MHz，CH3OD).δ 7.74-7.55(m，4H)，7.23(d，J＝16.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.12(d，J＝16.0Hz，1H)，6.07(d，J＝0.9Hz，1H)，5.96(d，J＝0.9Hz，1H)，4.39(d，J＝2.4Hz，1H)，4.07-4.05(m，1H)，3.81(bs，1H)，3.46-3.51(m，3H)，3.42(s，3H)，3.09(br d，J＝12.0Hz，1H)，2.94-2.85(m，2h)，2.74(d，J＝18.3Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.23(s，3H)，2.02(s，3H)，1.80(s，3H)，1.84-1.75(m，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3))δ168.7，165.3，146.5，144.7，142.6，140.6，138.0，135.9，131.0，130.9，129.1，128.6，125.8，125.7，124.5，124.4，122.7，121.2，117.8，116.5，113.0，112.0，101.7，60.4，59.1，56.5，56.4，55.6，55.3，41.8，40.3，26.6，25.1，20.3，15.4，9.3.ESI-MS m/z计算值C38H37F3N4O7718.72；实测值(M+H)+719.3.实施例45
于0℃向在CH2Cl2(0.4ml)中的43(33mg，0.0557ml)的溶液中加入异戊酰氯(6.79ml，0.0557ml)和吡啶(4.5ml，0.0557ml)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(5ml)稀释并用0.1N HCl(3ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到51(34mg，91％)，为白色固体。Rf0.09(己烷∶乙酸乙酯1∶2)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.46(s，1H)，6.10(bs，1H)，5.99(d，J＝0.9Hz，1H)，5.90(d，J＝0.9Hz，1H)，5.30(t，J＝6.0Hz，1H)，4.10-4.05(m，3H)，3.81(bs，1H)，3.74(s，3H)，3.54(bs，1H)，3.38-3.36(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，3.00(dd，J1＝8.0Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，2.00(s，3H)，1.95-1.90(m，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H)，0.76(d，J＝6.0Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C36H45N5O8675.77；实测值(M+H)+676.3.实施例46
于0℃向在CH2Cl2(0.4ml)中的43(33mg，0.0557ml)的溶液中加入反式-3-三氟甲基肉桂酰氯(9.52ml，0.0557ml)和吡啶(4.5ml，0.0557ml)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(5ml)稀释并用0.1N HCl(3ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到52(40mg，92％)，为白色固体。Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯1∶2)。1H NMR(300MHz，CD3OD).δ7.74-7.47(m，4H)，6.49(s，1H)，6.40(d，J＝15.6Hz，1H)，6.00(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.47(t，J＝6Hz，1H)，4.12-4.09(m，3H)，3.93(bs，1H)，3.71(s，3H)，3.59-3.58(m，1H)，3.38(d，J＝7.8Hz，1H)，3.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.00(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.79-2.78(m，1H)，2.65(d，J＝18.3Hz，1H)2.29(s，6H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，1.84-1.80(m，1H)，0.85-0.84(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.9，168.8，164.4，146.9，144.6，143.0，140.5，140.5，139.3，135.7，131.1，131.0，129.4，129.1，126.0，124.1，124.0，122.4，121.1，120.7，120.6，117.7，116.9，112.8，112.0，101.6，60.6，59.3，57.1，56.3，55.9，55.2，49.0，41.7，49.9，26.5，25.1，20.2，18.4，15.7，9.3. ESI-MS m/z计算值C41H42F3N5O8789.8；实测值(M+H)+790.3。实施例47
于23℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的43(10mg，0.0169ml)的溶液中加入三氟乙酸酐(2.38μl，0.0169ml)。将该反应混合物搅拌5小时，然后，该溶液用CH2Cl2(5ml)稀释并用0.1N HCl(3ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶2)纯化得到53(10.7mg，93％)，为白色固体。Rf0.57(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.00(d，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.87(bs，1H)，5.32(bs，1H)，4.12(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08(d，J＝1.8Hz，1H)，3.78-3.56(m，3H)，3.72(s，3H)，3.40(d，J＝8.1Hz，1H)，3.25(d，J＝9.3Hz，1H)，3.00(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.77(dd，J1＝2.1Hz，J2＝15.9Hz，1H)，2.68(d，J＝18.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，2.00(s，3H)，1.75(dd，J1＝11.4Hz，J2＝15.9Hz，1H)，0.69(d，J＝6.3Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.1，168.6，156.0，147.0，144.6，143.0，140.6，140.4，131.0，129.4，120.9，120.7，117.6，116.8，112.4，112.1，101.6，60.5，59.0，57.1，56.3，55.6，55.2，48.7，41.6，39.4，26.5，24.9，20.2，17.8，15.4，9.2.ESI-MS m/z计算值C33H36F3N5O8687.63；实测值(M+H)+688.66。实施例48
于23℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的19(11mg，0.0169ml)的溶液中加入三氟乙酸酐(2.38ml，0.0169ml)。将该反应混合物搅拌5小时，然后，该溶液用CH2Cl2(5ml)稀释并用0.1N HCl(3ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶2)纯化得到54(10.7mg，93％)，为白色固体。Rf0.6(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝6.3Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.04(m，1H)，5.95(d，J＝1.5Hz，1H)，5.84(d，J＝1.5Hz，1H)，5.32(m，2h)，5.21(m，1H)，4.11(m，4H)，3.73(s，3H)，3.64(m，2h)，3.51(m，1H)，3.37(d，J＝7.8Hz，1H)，3.22(m，2h)，3.03(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.60(d，J＝18.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，2.08(s，3H)，1.86(dd，J1＝12Hz，J2＝16.2Hz，1H)，0.82(d，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.0，156.0，148.4，147.1，144.3，143.0，138.7，133.8，130.5，129.4，120.6，120.4，117.6，117.5，117.0，113.5，112.5，112.4，101.1，74.1，66.8，60.4，59.3，56.9，56.6，56.3，55.4，48.7，41.6，40.1，26.2，25.0，17.6，15.4，9.1.ESI-MS m/z计算值C35H39F3N5O7685.69；实测值(M+H)+686.3.实施例49
于23℃向在CH2Cl2(4ml)中的54(100mg，0.415ml)的溶液中加入乙酸(40ml)、(PPh3)2PdCl2(8.4mg，0.012ml)和Bu3SnH(157ml，0.56ml)。于此温度搅拌2小时后，将反应物倒入快速柱的垫中(SiO2，己烷至己烷∶乙酸乙酯2∶1梯度液)得到55(90mg，96％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.82(d，J＝1.2Hz，1H)，5.37(t，J＝6.0Hz，1H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(d，J＝1.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.66-3.53(m，2h)，3.37-3.31(m，2h)，3.19-3.15 (d，J＝11.7Hz，1H)，3.08-3.00(m，2h)，2.56(d，J＝18.3Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)，2.04(s，3H)，1.91(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.84(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.1，156.3，147.3，144.9，144.4，143.3，136.7，130.7，129.3，120.6，117.6，117.4，1 14.4，112.1，107.7，101.0，85.8，60.5，59.3，56.5，56.4，56.2，55.2，48.9，41.6，40.9，25.7，25.3，18.0，15.6，8.7.Rf0.6(己烷∶乙酸乙酯1∶2)ESI-MS m/z计算值C32H35F3N5O7645.63；实测值(M+H)+646.2.实施例50
向在CH2Cl2(1.44ml)中的17(200mg，0.288ml)的溶液中加入三氟乙酸(888ml，11.53ml)，并将该反应混合物在23℃搅拌4小时，所得反应物于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)猝灭，并用乙酸乙酯(2×70ml)提取。干燥(硫酸钠)有机层并真空浓缩，得到56(147mg，93％)，该白色固体可不经进一步纯化直接用于下一步的反应。Rf0.19(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ6.48(s，1H)，5.88，d，J＝0.9Hz，1H)，5.81(d，J＝0.9Hz，1H)，4.35(d，J＝2.4Hz，1H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99-3.98(m，1H)，3.70(s，3H)，3.52-2.96(m，7H)，2.68(d，J＝18.3Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，2.06(s，3H)，1.85(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CD3OD)δ173.2，149.1，145.6，144.9，138.0，132.2，130.6，121.4，119.6，117.4，114.3，109.2，102.5，82.3，60.4，58.4，58.3，57.8，56.6，50.1，42.3，41.6，27.8，26.2，19.5，15.5，9.8.ESI-MS m/z计算值C29H35N5O6549.62；实测值(M+H)+550.3.实施例51
向在CH2Cl2(0.4ml)中的56(10mg，0.018ml)的溶液中加入异硫氰酸苯酯(13ml，0.109ml)，并将该反应物在23℃搅拌1.5小时，真空浓缩该混合物，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷至1∶1己烷∶乙酸乙酯梯度液)纯化得到57(8mg，65％)，为白色固体。Rf0.57(乙酸乙酯∶甲醇10∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(bs，1H)，7.41-7.36(m，2h)，7.27-7.22(m，1H)，7.02-7.00(d，J＝7.8Hz，2h)，6.71(d，J＝7.2Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.17(bs，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.83(d，J＝1.2Hz，1H)，5.55(bs，1H)，5.20-5.17(m，1H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.05(bs，1H)，4.02(d，J＝2.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.75-3.71(m，1H)，3.35(d，J＝7.8Hz，1H)，3.28-3.19(m，2h)，3.12-2.97(m，2h)，2.50(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.21(s，3H)，2.15-2.09(dd，J1＝11.4Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.95(s，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，3H)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.5，171.7，147.2，145.0，144.3，143.3，137.0，135.7，130.6，130.4，129.6，127.5，124.3，120.6，117.7，117.2，115.3，112.1，108.3，100.9，60.9，59.5，56.7，56.5，56.2，55.2，54.1，41.7，41.1，26.3，25.4，18.5，15.8，9.0.ESI-MS m/z计算值C36H40N6O6S684.81；实测值(M+H)+685.3.实施例52
于0℃向在CH2Cl2(0.5ml)中的57(45mg，0.065ml)的溶液中加入乙酰氯(4.67ml，0.065ml)和吡啶(5.3ml，0.065ml)。搅拌该反应混合物3小时后，该溶液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1N HCl(5ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 40∶60)纯化得到58(14mg，28％)，为白色固体。Rf0.34(CH3CN∶H2O 7∶15).1H NMR(300MHz，CDCl3).δ11.90(d，J＝6.6Hz，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.18-7.15(m，2h)，6.58(s，1H)，6.00(d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(d，J＝1.2Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.37(t，J＝4.8Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.23(bs，1H)，4.07(bs，2h)，3.85-3.75(m，1H)，3.70(s，3H)，3.46-3.41(m，2h)，3.24-3.20(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.87-2.75(m，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，2.00(s，3H)，1.85(dd，J1＝11.4Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.66(s，3H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3))δ182.6，174.3，171.0，146.6，144.6，142.7，142.3，140.7，140.2，131.3，129.8，129.3，128.9，128.8，121.5，1 20.4，117.3，1 16.6，112.8，112.0，111.3，101.5，60.5，59.0，57.6，56.2，55.9，55.3，55.1，41.6，39.4，27.8，26.5，24.8，20.2，17.1，15.5，9.3.ESI-MS m/z计算值C40H44N6O8S768.88；实测值(M+H)+769.2。实施例53
向在二氧六环(1ml)中57(130mg，0.189ml)的溶液中加入5.3NHCl/二氧六环(1.87ml)，在23℃搅拌该反应物4小时。然后将CH2Cl2(15ml)和H2O(10ml)加至该反应物中并将有机层倾出。所得水相在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)碱化(pH＝8)，然后用乙酸乙酯(2×50ml)提取。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，并真空浓缩得到59(63mg，70％)，为白色固体。Rf0.15(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.67(s，1H)，5.99(d，J＝0.9Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.10(bs，1H)，4.32(d，J＝7.2Hz，1H)，4.25(dd，J1＝3.6Hz，J2＝9.3Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.71-3.64(m，2h)，3.50(dd，J1＝2.4Hz，J2＝15.9Hz，1H)，3.42-3.37(m，2h)，3.16(dd，J1＝3.6Hz，J2＝12.9Hz，1H)，2.57(dd，J1＝9.3Hz，J2＝12.9Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.11(s，3H)，1.91(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C26H30N4O5478.5；实测值(M+H)+479.3。实施例54
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的43(20mg，0.0338mmol)的溶液中加入肉桂酰氯(5.63mg，0.0338mmol)和吡啶(2.73ml，0.0338mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1N HCl(5ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 20∶1)纯化得到60(22mg，90％)，为白色固体。Rf0.56(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)，7.51(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.36-7.35(m，2H)，6.43(s，1H)，6.36(brd，J＝15.9Hz，2H)，6.01(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(brd，J＝1.5Hz，2H)，5.42(t，J＝6.0Hz 1H)，4.12-4.07(m，3H)，3.96-3.95(m，1H)，3.73(bs，3H)，3.58(bs，2H)，3.39(d，J＝8.7Hz，1H)，3.25(d，J＝11.7Hz，1H)，3.0(dd，J1＝7.5Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.78(d，J＝15.9Hz，1H)，2.67(d，J＝16.5Hz，1H)，2.29(s，6H)，2.23(s，3H)，1.99(s，3H)，1.82(dd，J1＝11.4Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.83(d，J＝6.0Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3))δ.172.0，165.0，146.9，144.6，143.1，141.0，140.5，134.8，131.0，129.7，129.1，128.8，127.8，125.5，123.8，123.0，121.1，120.5，117.7，116.9，112.8，112.0，101.9，60.6，59.2，57.1，56.4，55.9，55.3，48.8，41.7，40.0，26.5，25.1，20.3，18.5，15.7，9.3.ESI-MS m/z计算值C40H43N5O8721.8；实测值(M+H)+722.3.实施例55
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的45(19mg，0.0364mmol)的溶液中加入七氟丁酰氯(5.44ml，0.0364mmol)和吡啶(2.95ml，0.0364mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1N HCl(5ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 20∶1)纯化得到61(11.7mg，45％)，为白色固体。Rf0.76(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.46(s，1H)，6.12(bs，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.72(bs，1H)，4.13-4.11(m，2H)，4.0(d，J＝2.4Hz，1H)，3.98-3.96(m，1H)，3.73(s，3H)，3.39(d，J＝7.5Hz，1H)，3.39-3.28(m，2H)，3.09(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.80(d，J＝16.2Hz，1H)，2.46(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，6H)，2.21(s，3H)，1.99(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.0Hz，J2＝16.2Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C32H31F7N4O7716.6；实测值(M+H)+717.2.实施例56
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的43(24mg，0.04mmol)的溶液中加入丁酰氯(4.15ml，0.04mmol)和吡啶(3.28ml，0.04mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1NHCl(5ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH20∶1)纯化得到62(24mg，90％)，为白色固体。Rf0.35(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.47(s，1H)，6.10(d，J＝6.5Hz，1H)，6.0(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.86(bs，1H)，5.31(d，J＝6.9Hz，1H)，4.11-4.06(m，3H)，3.85-3.81(m，1H)，3.75(s，3H)，3.59-3.53(m，2H)，3.38(d，J＝7.5Hz，1H)，3.27-3.22(m，1H)，3.0(dd，J1＝7.8Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.79(d，J＝15.3Hz，1H)，2.63(d，J＝17.7Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.0(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.58(q，J＝7.2Hz，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C35H43N5O8661.64；实测值(M+H)+662.3.实施例57
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的43(19mg，0.0364mmol)的溶液中加入肉桂酰氯(6.06mg，0.0364mmol)和吡啶(2.95ml，0.0364mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1N HCl(5ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 20∶1)纯化得到63(20.1mg，85％)，为白色固体。Rf0.65(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.29(m，5H)，6.42，(s，1H)，6.01(d，J＝1.5Hz，1H)，5.92(d，J＝1.5Hz，1H)，5.73(bs，1H)，5.24(t，J＝6.8Hz，1H)，4.12-4.08(m，3H)，3.66-3.64(m，2H)，3.58(bs，3H)，3.36(d，J＝8.7Hz，1H)，3.29(d，J＝12.0Hz，1H)，2.98(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.33(s，6H)，2.29(s，3H)，2.01(s，3H)，1.84(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H).).ESI-MS m/z计算值C37H38N4O7650.72；实测值(M+H)+651.2.实施例58
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的43(20mg，0.0338mmol)的溶液中加入3-氯丙酰氯(3.22ml，0.0338mmol)和吡啶(2.73ml，0.0338mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1N HCl(5ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 20∶1)纯化得到64(20.5mg，89％)，为白色固体。Rf032(EtOAc∶己烷5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)6.48(s，3H)，6.28(m，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.86(bs，1H)，5.31(m，1H)，4.08-4.07(m，3H)，3.75(s，3H)，3.72-3.53(m，5H)，3.39(d，J＝8.1Hz，1H)，3.24(d，J＝12.0Hz，1H)，3.00(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.79(d，J＝13.5Hz，1H)，2.50(t，J＝6.3Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)， 2.25(s，3H)，2.0(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.3Hz，J2＝14.8Hz，1H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H).实施例59
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的43(19mg，0.0364mmol)的溶液中加入丁酰氯(3.78ml，0.0364mmol)和吡啶(2.95ml，0.0364mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1N HCl(5ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 20∶1)纯化得到64(19mg，87％)，为白色固体。Rf0.60(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)6.50(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.01(t，J＝6.4Hz，1H)，4.10-4.09(m，1H)，4.06(d，J＝2.1Hz，1H)，4.03-4.02(m，1H)，3.76(s，3H)，3.67-3.60(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，3.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.02(dd，J1＝7.8Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.79(d，J＝14.1Hz，1H)，2.56(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，1.78(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.63(s，3H)，1.53-1.46(m，2H)，1.28-1.16(m，2H)，0.68(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C32H38N4O7590.67；实测值(M+H)+591.2.实施例60
向在CH3CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中的50(31.7mg，0.044mmol)的溶液中加入AgNO3(225mg，1.32mmol)，并将该反应物在23℃搅拌17小时，然后，于0℃加入盐水(10ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)，并将混合物搅拌15分钟，通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20ml)洗涤，倾出溶液，干燥有机层并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)纯化得到66(16mg，51％)，为白色固体。Rf0.26(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.42(m，4H)，7.20(bs，1H)，6.44(s，1H)，5.97(b，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.76(bs，1H)，5.28(bs，1H)，4.54(bs，1H)，4.43(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.68-3.57(m，4H)，3.47(d，J＝3.3Hz，1H)，3.40(d，J＝11.7Hz，1H)，3.17(d，J＝6.9Hz，1H)，2.92(dd，J1＝8.1Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.74(d，J＝17.1Hz，1H)，2.48(d，J＝18.6Hz，1H)，2.32(s，6H)，2.28(s，3H)，1.99(s，3H)，1.76(dd，J1＝12.0Hz，J2＝16.2Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C37H38F3N3O8709；实测值(M+-17)692.3.实施例61
向在CH3CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中的53(57mg，0.0828mmol)的溶液中加入AgNO3(650mg，3.81mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，并将混合物搅拌15分钟，通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20ml)洗涤，倾出溶液，干燥有机层并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)纯化得到67(28mg，50％)，为白色固体。Rf0.28(EtOAc∶MeOH 10∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)d6.47(s，1H)，5.97(s，1H)，5.88(s，1H)，5.35(bs，1H)，4.51(bs，1H)，4.41(bs，1H)，4.12-4.05(m，1H)，4.00(d，J＝2.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.64(bs，1H)，3.46(d，J＝3.3Hz，1H)，3.34(d，J＝11.4Hz，1H)，3.18(d，J＝7.5Hz，1H)，2.95(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.70(d，J＝15.6Hz，1H)，2.48(d，J＝17.7Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.26(s，3H)，1.98(s，3H)，1.68(dd，J1＝12Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.86(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C32H37F3N4O9678.66；实测值(M+-17)661.2.实施例62
向在CH3CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中的48(32mg，0.0529mmol)的溶液中加入AgNO3(270mg，1.58mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，并将混合物搅拌15分钟，通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20ml)洗涤，倾出溶液，干燥有机层并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)纯化得到68(18mg，56％)，为白色固体。Rf0.38(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)d6.48s，1H)，6.16(bs，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.33(t，J＝6.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，4.00(d，J＝2.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.41-3.32(m，3H)，3.18(d，J＝8.4Hz，1H)，2.94(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.70(d，J＝14.4Hz，1H)，4.45(d，J＝18.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.04(s，3H)，2.00-1.86(m，3H)，1.73(m，1H)，0.87(d，J＝6.3Hz，6H).Hz，3H)实施例63
向在CH3CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中的51(27mg，0.04mmol)的溶液中加入AgNO3(204mg，1.19mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)，并将混合物搅拌15分钟，通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20ml)洗涤，倾出溶液，干燥有机层并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)纯化得到69(10mg，38％)，为白色固体。Rf0.38(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)d6.48s，1H)，6.16(bs，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.33(t，J＝6.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，4.00(d，J＝2.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.41-3.32(m，3H)，3.18(d，J＝8.4Hz，1H)，2.94(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.70(d，J＝14.4Hz，1H)，4.45(d，J＝18.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.04(s，3H)，2.00-1.86(m，3H)，1.73(m，1H)，0.87(d，J＝6.3Hz，6H).实施例64
向在CH3CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中的63(15mg，0.023mmol)的溶液中加入AgNO3(118mg，0.691mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，并将混合物搅拌15分钟，通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20ml)洗涤，倾出溶液，干燥有机层并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)纯化得到70(20.1mg，85％)，为白色固体。Rf0.43(EtOAc∶MeOH 5∶1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.38-7.28(m，5H)，6.48(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.75(bs，1H)，5.38(brd，1H)，5.30(bs，1H)，4.53(m，1H)，4.42(m，1H)，4.02(d，J＝2.7Hz，1H)，3.78-3.65(m，5H)，3.46-3.40(m，2H)，3.17(d，J＝7.8Hz，1H)，2.94(dd，J1＝7.8Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.73(d，J＝16.8Hz，1H)，2.45(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，6H)，2.28(s，3H)，1.97(s，3H)，1.77(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.3Hz，1H).实施例65
向在CH3CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中的65(25mg，0.042mmol)的溶液中加入AgNO3(215.56mg，1.269mmol)，在23℃搅拌该反应物24小时。然后在0℃加入盐水(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，将反应混合物搅拌15分钟，通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20ml)洗涤。倾出该溶液并干燥有机层，真空浓缩。将残留物经快速柱层析纯化(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶2)得到71(16mg，65％)，为白色固体。Rf0.0.5(EtOAc∶MeOH 5∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)d6.50(s，1H)，5.95(d，J＝1.5Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.19(bs，1H)，4.45(d，J＝3.3Hz，1H)，4.37(bs，1H)，4.11(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.01(d，J＝2.1Hz，1H)，3.76(s，1H)，3.71-3.69(m，1H)，3.49-3.35(m，1H)，3.24(d，J＝13.5Hz，1H)，3.15(d，J＝9.3Hz，1H)，2.95(dd，J1＝8.1Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.70(d，J＝15.6Hz，1H)，2.40(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，1.96(s，3H)，1.75-1.66(m，1H)，1.52-1.17(m，2H)，0.66(t，J＝7.2Hz，3H).实施例66
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的45(35mg，0.0672mmol)的溶液中加入氢化肉桂酰氯(11.58μl，0.0672mmol)和吡啶(5.43μL，0.0672mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后，所得反应液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1N HCl(5ml)洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。所得残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯2∶1至乙酸乙酯)纯化得到72(30mg，68％)，为白色固体。Rf0.51(乙酸乙酯∶MeOH 10∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.12(m，3H)，7.05-7.00(m，2H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.73(s，1H)，5.04(brt，1H)，4.08(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(bs，1H)，4.00(d，J＝2.4Hz，1H)，3.58(dd，J1＝4.5Hz，J2＝13.8Hz，1H)，3.47(bs，3H)，3.33(d，J＝7.5Hz，1H)，3.29(dt，J1＝2.7Hz，J2＝11.7Hz，1H)，3.00(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.79(d，J＝14.1Hz，1H)，2.58-2.50(m，3H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，2.03(5，3H)，2.01(s，3H)，1.94-1.76(m，4H).ESI-MS m/z计算值C37H40N4O7652.7；实测值(M+Na)+675.3.实施例67
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的45(45mg，0.0576mmol)的溶液中加入苯基乙酰氯(7.61μl，0.0576mmol)和吡啶(4.6μl，0.0576mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，所得反应液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1N HCl(5ml)洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯3∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到73(25.8mg，70％)，为白色固体。Rf0.5 (己烷∶乙酸乙酯∶MeOH 5∶10∶2)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.17(m，3H)，6.85(bs，2H)，6.54(s，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.83(d，J＝1.5Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.08(bs，1H)，4.12(d，J＝2.1Hz，1H)，4.09(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(bs，1H)，3.73(s，3H)，3.51-3.46(m，2H)，3.35(d，J＝8.4Hz，1H)，3.25(dt，J1＝2.7Hz，J2＝12.0Hz，1H)，3.03(d，J＝8.7Hz，1H)，3.02-2.94(m，2H)，2.75(d，J＝16.8Hz，1H)，2.63(d，J＝18.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.22(s，3H9，1.98(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.0Hz，J2＝16.2Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C36H38N4O7638.7；实测值(M+1)+639.2.实施例68
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的45(30mg，0.0576mmol)的溶液中加入丙酰氯(5μL，0.0576mmol)和吡啶(4.6μL，0.0576mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，所得反应液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1N HCl(5ml)洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯5∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)纯化得到74(23mg，70％)，为白色固体。Rf0.59(己烷∶乙酸乙酯∶MeOH 5∶10∶2)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.00(t，1H)，4.09(d，J＝1.2Hz，1H)，4.04(bs，2H)，3.74(s，3H)，3.62(dd，J1＝6.6Hz，J2＝13.2Hz，1H)，3.43(bs，1H)，3.37(d，J＝8.4Hz，1H)，3.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.02(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.80(d，J＝14.4Hz，1H)，2.55(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，2.00(s，3H)，1.78(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.64-1.50(m，2H)，0.70(t，J＝7.8Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C31H36N4O7638.7；实测值(M+1)+639.2.实施例69
于0℃向在CH2Cl2(0.25mL)中的45(15mg，0.0288mmol)的溶液中加入肉豆蔻酰氯(7.83μL，0.0288mmol)和吡啶(2.3μL，0.0288mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，所得反应液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1N HCl(5ml)洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯6∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到75(15mg，71％)，为白色固体。Rf0.65(己烷∶乙酸乙酯∶MeOH 10∶10∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.99(t，1H)，4.09(d，J＝1.5Hz，1H)，4.05(d，J＝1.5Hz，1H)，4.02(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.61-3.59(m，1H)，3.39(bs，1H)，3.35(d，J＝7.8Hz，1H)，3.29(d，J＝12.3Hz，1H)，3.04(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝15.6Hz，1H)，2.55(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，6H)，2.25(s，3H)，1.99(s，3H)，1.78(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.0Hz，1H)，1.25-1.24(m，12H)，0.87(d，J＝6.0Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C42H58N4O7730.9；实测值(M+1)+731.4.实施例70
于0℃向在CH2Cl2(0.25mL)中的45(15mg，0.0288mmol)的溶液中加入硬脂酰氯(9.7μL，0.0288mmol)和吡啶(2.3μL，0.0288mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，将溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯3∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到76(16mg，70％)，为白色固体。Rf0.46(己烷∶乙酸乙酯∶MeOH 10∶10∶1)1H NMR NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.73(s，1H)，4.99(t，J＝5.7Hz，1H)，4.09(d，J＝1.8Hz，1H)，4.05(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.61-3.59(m，1H)，3.38(bs，1H)，3.36(d，J＝7.2Hz，1H)，3.28(d，J＝12.0Hz，1H)，3.03(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝15.9Hz，1H)，2.57(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，1.99(s，3H)，1.77(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.25-1.24(m，16H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C46H66N4O7786.4；实测值(M+22)+809.5.实施例71
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的45(31mg，0.0595mmol)的溶液中加入己酰氯(8.32μL，0.0595mmol)和吡啶(4.8μL，0.0595mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后，所得反应液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯3∶2至乙酸乙酯)纯化得到77(26mg，70％)，为白色固体。Rf0.65(乙酸乙酯∶MeOH 10∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.74(s，1H)，5.00(t，J＝5.4Hz，1H)，4.09(d，J＝2.7Hz，1H)，4.05(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.61-3.58(m，1H)，3.02(dd，J1＝8.1z，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝14.4Hz，1H)，2.56(d，J＝18.3Hz，1H)，2.31(s，6H)，2.25(s，3H)，2.00(s，3H)，1.78(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.53-1.40(m，2H)，1.29-1.12(m，4H)，1.07-0.97(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C34H42N4O7618.7；实测值(M+1)+619.3.实施例72
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的45(20mg，0.0384mmol)的溶液中加入反式-巴豆酰氯(3.68μL，0.0384mmol)和吡啶(3.1μL，0.0384mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，所得反应液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至乙酸乙酯)纯化得到78(16mg，71％)，为白色固体。Rf0.55(乙酸乙酯∶MeOH 5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50-6.40(m，1H)，6.46(s，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.08(bst，1H)，4.10(d，J＝1.5Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.78(s，3H)，3.67(bs，1H)，3.42-3.29(m，3H)，3.04(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝15.3Hz，1H)，2.53(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H)，1.98(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.70(dd，J1＝1.2Hz，J2＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C32H36N4O7588.6；实测值(M+1)+589.3.实施例73
于0℃向在CH2Cl2(0.5mL)中的45(50mg，0.096mmol)的溶液中加入Cbz-L-Val-OH(24.12mg，0.096mmol)和羰基二咪唑(18.7mg，0.115mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后，所得反应液用CH2Cl2(15mL)稀释并用0.1N HCl(10mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯4∶1)纯化得到79(25mg，34％)，为白色固体。Rf0.7(EtOAc∶MeOH 5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，5H)，6.45(s，1H)，5.96(s，1H)，5.90(bs，1H)，5.82(s，1H)，5.53(bs，1H)，5.09(bs，1H)，5.05(d，J＝3.3Hz，2H)，4.16(bs，1H)，4.09(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(bs，1H)，3.75(s，3H)，3.74(m，1H)，3.37-3.35(m，2H)，3.26-3.21(m，3H)，3.00(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.77(d，J＝15.6Hz，1H)，2.55(d，J＝18.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，1.98(s，3H)，1.70-1.66(m，1H)，0.65(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C41H47N5O9753.8；实测值(M+1)+754.2.实施例74
向在CH3CN/H2O(1.5mL/0.5mL)中的72(18mg，0.0275mmol)的溶液中加入AgNO3(140.5mg，0.827mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20mL)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 10∶1)纯化得到80(13mg，74％)，为白色固体。Rf0.37(EtOAc∶MeOH 5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.11(m，3H)，7.06-7.01(m，2H)，6.43(s，1H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，5.88(d，J＝1.2Hz，1H)，5.71(bs，1H)，5.19(bs，1H)，4.45(d，J＝3.0Hz，1H)，4.37(bs，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.48(s，3H)，3.41-3.36(m，2H)，3.28-3.24(m，1H)，3.15(d，J＝7.5Hz，1H)，3.01-2.88(m，2H)，2.70(d，J＝15.9Hz，1H)，2.57-2.51(m，2H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.00(s，6H)，1.77-1.68(m，1H).ESI-MS m/z计算值C36H41N3O8643.3；实测值(M-17)+626.2.实施例75
向在CH3CN/H2O(1.5mL/lmL)中的73(23mg，0.036mmol)的溶液中加入AgNO3(183mg，1.08mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20mL)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc∶MeOH 5∶1至MeOH)纯化得到81(9.3mg，41％)，为白色固体。Rf0.3(EtOAc∶MeOH 5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.13(m，3H)，6.85(m，2H)，6.54(s，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.84(d，J＝1.5Hz，1H)，5.22(m，1H)，4.43(bs，1H)，4.39(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(d，J＝2.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.64-3.29(m，2H)，3.16(d，J＝8.7Hz，1H)，2.98-2.88(m，3H)，2.67(d，J＝14.8Hz，1H)，2.45(d，J＝18.3Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，1.97(s，3H)，1.68(dd，J1＝12.8Hz，J2＝14.7Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C35H39N3O8629.7；实测值(M+-OH)612.3.实施例76
向在CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中的74(20mg，0.0346mmol)的溶液中加入AgNO3(176.6mg，1.04mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20mL)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 1∶1)纯化得到82(12.9mg，66％)，为白色固体。Rf0.3(EtOAc∶MeOH 5∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(d，J＝1.2Hz，1H)，5.19(d，1H)，4.46(d，J＝3.0Hz，1H)，4.38(d，J＝1.8Hz，1H)，4.00(d，J＝2.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.70-3.66(m，1H)，3.38(dt，J1＝2.7Hz，J2＝13.2Hz，1H)，3.25(d，J＝13.8Hz，1H)，3.16(d，J＝7.5Hz，1H)，2.96(dd，J1＝7.2Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.71(d，J＝15.6Hz，1H)，2.40(d，J＝18.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，1.97(s，3H)，1.71(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.3Hz，1H)，1.60-1.48(m，2H)，0.67(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C30H37N3O8567.6；实测值(M-17)+550.2.实施例77
向在CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中的77(14mg，0.0226mmol)的溶液中加入AgNO3(115.3mg，0.68mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(15mL)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)纯化得到83(9mg，65％)，为白色固体。Rf0.25(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.73(bs，1H)，4.44(d，J＝3.6Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.01(d，J＝2.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73-3.64(m，1H)，3.39(dt，J1＝3.0Hz，J2＝9.3Hz，1H)，3.22(d，J＝14.5Hz，1H)，3.16(d，J＝7.5Hz，1H)，2.95(dd，J1＝8.1Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.70(d，J＝14.5Hz，1H)，2.41(d，J＝18.3Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)，1.96(s，3H)，1.71(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.48-1.46(m，2H)，1.24-1.10(m，4H)，1.00-0.95(m，2H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C33H43N3O8609.7；实测值(M-17)+592.3.实施例78
向在CH3CN/H2O(1.5mL/lmL)中的78(15mg，0.025mmol)的溶液中加入AgNO3(130mg，0.764mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(15mL)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度为EtOAc至EtOAc∶MeOH 1∶1)纯化得到84(10mg，71％)，为白色固体。Rf0.19(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.47-6.37(m，1H)，5.94(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.77(bs，1H)，5.26(d，J＝5.7Hz，1H)，4.93(d，J＝14.7Hz，1H)，4.48(d，J＝11.1Hz，1H)，4.38(d，J＝2.7Hz，1H)，4.02((d，J＝21Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.76-3.72(m，1H)，3.42(dt，J1＝2.7Hz，J2＝12.0Hz，1H)，3.28(d，J＝13.2Hz，1H)，3.15(d，J＝6.6Hz，1H)，2.96(dd，J1＝8.7Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.70(d，J＝15.0Hz，1H)，2.38(d，J＝18.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，1.95(s，3H)，1.72(dd，J1＝12.3Hz，J2＝17.4Hz，1H)，1.98(dd，J1＝1.5Hz，J2＝6.9Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C31H37N3O8579.6；实测值(M-17)+562.3.实施例79
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的43(25mg，0.422mmol)的溶液中加入氢化肉桂酰氯(6.27μL，0.422mmol)和吡啶(3.41μL，0.422mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至乙酸乙酯)纯化得到85(30mg，68％)，为白色固体。Rf0.54(EtOAc MeOH 10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.14(m，5H)，6.45(s，1H)，6.07(brd，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.31(brt，1H)，4.09-4.06(m，3H)，3.80-3.75(m，1H)，3.73(s，3H)，3.57-3.51(m，2H)，3.38(d，J＝7.5Hz，1H)，3.24(m，1H)，3.00(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.89-2.85(m，2H)，2.79(d，J＝16.5Hz，1H)，2.61(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，2.00(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.3Hz，J2＝16.2Hz，1H)，0.72(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C40H45N5O8723.8；实测值(M+23)+746.3.实施例80
于0℃向在CH2Cl2(0.25mL)中的43(20mg，0.0338mmol)的溶液中加入己酰氯(4.72μL，0.0338mmol)和吡啶(2.73μL，0.0338mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)纯化得到86(10mg，43％)，为白色固体。Rf0.74(EtOAc∶MeOH 10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.47(s，1H)，6.12(brd，1H)，6.00(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.30(m，1H)，4.09-3.99(m，3H)，3.84-3.82(m，1H)，3.75(s，3H)，3.57-3.55(m，2H)，3.39(d，J＝6.9Hz，1H)，3.24(d，J＝12.0Hz，1H)，3.04(dd，J1＝9.0Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.77(d，J＝115.3Hz，1H)，2.63(d，J＝18.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)，2.00(s，3H)，1.80(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.55-1.50(m，2H)，1.30-1.22(m，6H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H)，0.75(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C37H47N5O8689.8；实测值(M+1)+690.3.实施例81
于0℃向在CH2Cl2(0.4mL)中的43(33mg，0.0557mmol)的溶液中加入苯基乙酰氯(7.36μL，0.0557mmol)和吡啶(4.5μL，0.0557mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化得到87(13mg，32％)，为白色固体。Rf0.63(己烷∶EtOAc∶MeOH 5∶10∶2)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.20(m，5H)，6.26(s，1H)，6.14(d，J＝6.6 Hz，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.27(t，J＝6.2Hz，1H)，4.11(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07(d，J＝3.0Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.70(s，3H)，3.54-3.53(m，2H)，3.44(bs，2H)，3.36(d，J＝8.1Hz，1H)，3.22(dt，J1＝2.7Hz，J2＝12.0Hz，1H)，2.93(dd，J1＝7.2Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.77(d，J＝14.4Hz，1H)，2.59(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)，2.01(s，3H)，1.78(dd，J1＝10.8Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.65(d，J＝6.3Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C39H43N5O8709.8；实测值(M+1)+710.3.实施例82
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的43(30mg，0.05mmol)的溶液中加入丙酰氯(4.40μL，0.05mmol)和吡啶(4.04μL，0.05mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(15mL)稀释并用0.1N HCl(10mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)纯化得到88(18mg，56％)，为白色固体。Rf0.49(己烷∶EtOAc∶MeOH 1∶10∶2)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.46(s，1H)，6.16(brd，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.34brt，1H)，4.12-4.06(m，3H)，3.84(bs，1H)，3.74(s，3H)，3.63(dd，J1＝6.3Hz，J2＝12.9Hz，1H)，3.50-3.48(m，1H)，3.39(d，J＝8.1Hz，1H)，3.23(d，J＝11.7Hz，1H)，3.00(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝15.6Hz，1H)，2.63(d，J＝18.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，1.87-1.80(m，1H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)，0.74(d，J＝6.9Hz，3H). ESI-MS m/z计算值C34H41N5O8647.7；实测值(M+1)+648.2.实施例83
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的43(20mg，0.0338mmol)的溶液中加入丙酰氯(3.238μL，0.0338mmol)和吡啶(2.73μL，0.0338mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯3∶1至乙酸乙酯)纯化得到89(11.5mg，52％)，为白色固体。Rf0.57(EtOAc∶MeOH 10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.82-6.70(m，1H)，6.46(s，1H)，6.11(d，1H)，6.00(d，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.77(dd，J1＝1.5Hz，J2＝15.3Hz，1H)，5.37(bst，1H)，4.13-4.06(m，3H)，3.19(m，1H)，3.73(s，3H)，3.55(m，2H)，3.38(d，J＝1.5Hz，1H)，3.23(d，J＝11.4Hz，1H)，3.00(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝15.0Hz，1H)，2.65(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，2.00(s，3H)，1.85-1.82(m，4H)，0.77(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C35H41N5O8659.7；实测值(M+1)+660.3.实施例84
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的43(15mg，0.0253mmol)的溶液中加入Cbz-L-Val-OH(6.39mg，0.0253mmol)和羰基二咪唑(4.86mg，0.03mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后，该溶液用CH2Cl2(15mL)稀释并用0.1N HCl(10mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)纯化得到90(6.7mg，32％)，为白色固体。Rf0.79(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(bs，5H)，6.46(s，1H)，6.28(d，J＝6.0Hz，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(d，J＝1.2Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.44(bs，1H)，5.30(bs，1H)，5.08(s，2H)，4.09-4.06(m，3H)，3.94-3.89(m，1H)，3.70-3.66(m，5H)，3.38(d，J＝11.7Hz，1H)，3.0196(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.79(d，J＝14.1Hz，1H)，2.63(d，J＝18.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，1.99(s，3H9，1.97-1.81(m，2H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H)，0.75(d，J＝6.9Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C44H52N6O10824.9；实测值(M+1)+825.4.实施例85
向在CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中的62(20mg，0.030mmol)的溶液中加入AgNO3(154mg，0.90mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(15mL)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 3∶1)纯化得到91(13mg，66％)，为白色固体。Rf0.18(EtOAc∶MeOH 10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.16(d，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.32(bs，1H)，4.41(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.79(s，3H)，3.70-3.65(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.19-3.17(m，1H)，2.94(dd，J1＝9.0Hz，J2＝15.0Hz，1H)，2.74(d，J＝15.9Hz，1H)，2.46(d，J＝17.1Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.04-2.01(m，2H)，1.98(s，3H)，1.64-1.62(m，1H)，1.54-1.52(m，2H)，0.89-0.84(m，6H).ESI-MS m/z计算值C34H44N4O9652.7；实测值(M-17)+635.3.实施例86
向在CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中的85(10mg，0.0138mmol)的溶液中加入AgNO3(70.4mg，0.414mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(15mL)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 4∶1)纯化得到92(7mg，71％)，为白色固体。Rf0.20(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.13(m，5H)，6.47(s，1H)，6.13(brd，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.88(d，J＝1.2Hz，1H)，5.34 (brt，1H)，4.50(bs，1H)，4.40(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.70-3.65(m，3H)，3.34(d，J＝11.7Hz，1H)，3.17(d，J＝5.1Hz，1H)，2.98-2.83(m，3H)，2.72(d，J＝14.4Hz，1H)，2.44(d，J＝19.2Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.27(s，6H)，1.97(s，3H)，1.72(m，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C39H46N4O9714.8；实测值(M-17)+697.3.实施例87
向在CH3CN/H2O(1.5mL/lmL)中的86(6mg，0.0087mmol)的溶液中加入AgNO3(44mg，0.26mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(15mL)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 5∶1)纯化得到93(5mg，85％)，为白色固体。Rf0.018(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.48(s，1H)，6.17(d，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.33(bs，1H)，4.51(d，1H)，4.40(d，1H)，4.00(d，1H)，3.78(s，3H)，3.76-3.65(m，2H)，3.36-3.32(m，2H)，3.18(d，J＝6.9Hz，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.71(d，J＝15.0Hz，1H)，2.45(d，J＝17.7Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.26(s，3H)，1.98(s，3H)，1.68-1.50(m，3H)，1.29-1.19(m，6H)，0.88-0.84(m，6H).ESI-MS m/z计算值C36H48N4O9680.7；实测值(M-17)+663.3.实施例88
向在CH3CN/H2O(1.5mL/mL)中的87(12mg，0.0169mmol)的溶液中加入AgNO3(86mg，0.507mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(15mL)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 5∶1)纯化得到94(8.8mg，74％)，为白色固体。Rf0.28(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.18(m，5H)，6.37(s，1H)，6.20(d，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.30(t，1H)，4.50(bs，1H)，4.39(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(d，J＝2.1Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.69-3.60(m，3H)，3.37-3.30(m，3H)，3.17(d，J＝18.1Hz，1H)，2.89(dd，J1＝7.5Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，2.21(s，3H)，1.99(s，3H)，1.71(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.0Hz，1H)，0.77(d，J＝6.6Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C38H44N4O9700.7；实测值(M-17)+683.2.实施例89
向在CH3CN/H2O(1.5mL/lmL)中的88(14mg，0.0216mmol)的溶液中加入AgNO3(110mg，0.648mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(15mL)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 5∶1)纯化得到95(9.7mg，70％)，为白色固体。Rf0.16(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.48(s，1H)，6.10(d，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(d，J＝1.2Hz，1H)，5.36(bs，1H)，4.51(bs，1H)，4.40(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(d，J＝2.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76-3.62(m，3H)，3.33(d，J＝11.7Hz，1H)，3.18(d，J＝8.4Hz，1H)，2.94(dd，J1＝8.4Hz，J2＝16.5Hz，1H)，2.72(d，J＝15.0Hz，1H)，2.45(d，J＝18.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)，1.97(s，3H)，1.86(m，2H)，1.73(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.0Hz，1H)，1.05(t，J＝7.8Hz，3H)，0.83(d，J＝6.9Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C33H42N4O9638.7；实测值(M-17)+621.2.实施例90
向在CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中的89(10mg，0.015mmol)的溶液中加入AgNO3(77.2mg，0.454mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(15mL)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 1∶1)纯化得到96(9mg，92％)，为白色固体。Rf0.016(EtOAc∶MeOH 5∶1). 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76-6.69(m，1H)，6.47(s，1H)，6.18(brd，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.71(dd，J1＝1.5Hz，J2＝16.2Hz，3H)，5.32(bs，1H)，4.50(m，1H)，4.41(m，1H)，3.99(m，1H)，3.78(m，4H)，3.64-3.58(m，2H)，3.34(d，J＝11.1Hz，1H)，3.17(d，J＝8.6Hz，1H)，2.95(dd，J1＝7.5Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.70(d，J＝16.2Hz，1H)，2.48(d，J＝17.7Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.17(s，6H)，1.97(s，3H)，1.82-1.74(m，4H)，0.88(t，J＝5.2Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C34H42N4O9；650.7；实测值(M-17)+633.3.实施例91
于0℃向在CH2Cl2(0.5mL)中的25(100mg，0.177mmol)的溶液中加入丁酰氯(24μL，0.23mmol)和吡啶(17μL，0.212mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后，所得反应液用CH2Cl2(30mL)稀释并用0.1N HCl(20mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶1)纯化得到97无色油状物(99mg，88％)，为白色固体。Rf0.64(己烷∶EtOAc 1∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.66(s，1H)，6.16-6.05(m，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.87(d，J＝1.2Hz，1H)，5.40(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.26(dd，J1＝1.2 Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.13-5.08(m，2H)，4.44(dd，J1＝3.6Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.21-4.07(m，5H)，3.74(m，1H)，3.72(s，1H)，3.57(s，3H)，3.35(d，.J＝10.5Hz，1H)，3.26-3.21(m，2H)，3.98(dd，J1＝8.7Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.54(d，J＝18.0Hz)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，1.92-1.65(m，3H)，1.42-1.34(m，2H)，0.80(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C35H43N3O9633.7；实测值(M+1)+634.3.实施例92
于0℃向在CH2Cl2(0.4mL)中的25(100mg，0.177mmol)的溶液中加入反式-3-(三氟甲基)肉桂酰氯(35μL，0.23mmol)和吡啶(17μL，0.212mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后，该溶液用CH2Cl2(30mL)稀释并用0.1N HCl(20mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯6∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到98(122mg，90％)，为白色固体。Rf0.478(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.48(m，4H)，7.37(d，J＝15.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.16-6.07(m，1H)，6.12(d，J＝15.6Hz，1H)，5.94(d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(d，J＝1.2Hz，1H)，5.41(dd，J1＝1.8Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.28(dd，J1＝1.8Hz，J2＝12.0Hz，1H)，5.04(q，J＝6.0Hz，1H)，4.60(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.22-4.15(m，5H)，3.90(dd，J1＝4.2Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.38(s，3H)，3.35-3.34(m，1H)，3.27-3.25(m，1H)，3.22(bs，1H)，2.98(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.61(d，J＝17.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.16(s，3H)，2.00(s，3H)，1.80(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C41H42F3N3O8761.7；实测值(M+1)+762.3.实施例93
于0℃向在CH2Cl2(0.4mL)中的25(68mg，0.12mmol)的溶液中加入氢化肉桂酰(hydrocynnamoyl)氯(20μL，1.12mmol)和吡啶(10μL，1.01mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后，该溶液用CH2Cl2(30mL)稀释并用0.1N HCl(20mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯5∶1至己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化得到99(41mg，49％)，为白色固体。Rf0.47(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.18(m，3H)，7.04-7.02(m，2H)，6.66(s，1H)，6.16-6.07(m，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.87(d，J＝1.2Hz，1H)，5.40(dd，J1＝1.7Hz，J2＝17.4Hz，1H)，5.26(dd，J1＝1.7Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.09(dd，J1＝6.0Hz，J2＝8.7Hz，2H)，4.43(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.20-4.14(m，3H)，4.06(t，J＝3.7Hz，1H)，4.02(d，J＝2.4Hz，1H)，3.72(dd，J1＝4.5Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.55(s，3H)，3.32(brd，J＝8.7Hz，1H)，3.26(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.1Hz，1H)，3.23-3.20(m，1H)，3.01(brd，J＝8.1Hz，1H)，3.23-3.20(m，1H)，3.26(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.1Hz，1H)，2.95(d，J＝1.8Hz，1H)，2.71-2.64(m，3H)，2.53(d，J＝17.7Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.14(s，6H)，1.83(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H). ESI-MS m/z计算值C40H45F3N3O8695.3；实测值(M+1)+696.3.实施例94
于0℃向在CH2Cl2(0.4mL)中的25(100mg，0.177mmol)的溶液中加入肉桂酰氯(35mg，0.21mmol)和吡啶(17μL，0.21mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后，该溶液用CH2Cl2(30mL)稀释并用0.1N HCl(20mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯6∶1)纯化得到100(94mg，76％)，为白色固体。Rf0.49(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.33(m，6H)，6.62(s，1H)，6.16-6.05(m，1H)，6.10(d，J＝15.9Hz，1H)，5.94(d，J＝1.2Hz，1H)，5.88(d，J＝1.2Hz，1H)，5.43(dd，J1＝3.0Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.27(dd，J1＝3.0Hz，J2＝12.0Hz，1H)，5.04(q，J＝6.0Hz，1H)，4.55(dd，J1＝3.9Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.22-4.15(m，5H)，3.87(dd，J1＝4.5Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.39(s，3H)，3.36-3.33(m，1H)，3.26-3.22(m，2H)，2.98(dd，J1＝8.1Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.63(d，J＝17.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.03(s，3H)，1.82(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.3Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C40H43N3O8693.3；实测值(M+1)+694.3.实施例95
于23℃向在CH2Cl2(0.7ml)中的97(40mg，0.063mmol)的溶液中加入乙酸(17.8μl)、Pd(PPh3)2Cl2(3.64mg，0.0052mmol)和Bμ3SnH(67.9μl，0.252mmol)。将该反应混合物于该温度搅拌2小时，将该溶液倒入快速柱的垫中(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯5∶1至己烷∶乙酸乙酯3∶1)得到101(30mg，80％)，为白色固体。Rf0.4(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(s，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.82(d，J＝1.5Hz，1H)，5.54(s，1H)，5.33(d，J＝6.0Hz，1H)，5.13(d，J＝6.0Hz，1H)，4.54(dd，J1＝3.6Hz，J2＝11.4Hz，1H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，4.13(d，J＝2.4Hz，1H)，4.07(t，J＝3.3Hz，1H)，3.75(dd，J1＝3.9Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.35(d，J＝8.4Hz，1H)，3.24(dd，J1＝2.7Hz，J2＝8.7Hz，1H)，3.10(dd，J1＝2.4Hz，J2＝15.0Hz，1H)，3.01(d，J＝8.1Hz，1H)，2.95(d，J＝7.8Hz，1H)，2.58(d，J＝18.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，2.10(s，3H)，1.89-1.66(m，3H)，1.36-1.25(m，2H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C32H39N3O8593.6；实测值(M+1)+594.8.实施例96
于23℃向在CH2Cl2(0.7ml)中的98(37mg，0.0485mmol)的溶液中加入乙酸(20μl)、Pd(PPh3)2Cl2(4mg，0.0057mmol)和Bu3SnH(53μl，0.194mmol)。将该反应混合物于该温度搅拌5小时，然后将该溶液倒入快速柱的垫中(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯6∶1至己烷∶乙酸乙酯2∶1)得到102(25mg，71％)，为白色固体。Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63-7.60(M，2H)，7.50-7.49(M，2H)，7.24(d，J＝15.9Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.98(d，J＝15.9Hz，1H)，5.92(d，J＝1.5Hz，1H)，5.84(d，J＝1.5Hz，1H)，5.66(s，1H)，5.20(d，J＝6.0Hz，1H)，4.87(d，J＝6.0Hz，1H)，4.71(dd，J1＝2.7Hz，J2＝10.8Hz，1H)，4.16-4.15(m，3H)，3.93(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.36(brd，J＝10.2Hz，1H)，3.26(brd，J＝11.7Hz，1H)，3.10(brd，J＝15.0Hz，1H)，2.96(dd，J1＝7.8Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.62(d，J＝17.7Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.14(s，3H)，1.97(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.0Hz，，J2＝15.8Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C38H38F3N3O8721.7；实测值(M+1)+722.2.实施例97
于23℃向在CH2Cl2(1ml)中的99(41mg，0.059mmol)的溶液中加入乙酸(25μl)、Pd(PPh3)2Cl2(5mg，0.0071mmol)和Bu3SnH(63μl，0.235mmol)。将该反应混合物于该温度搅拌4.5小时，然后将该溶液倒入快速柱的垫中(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯6∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到103(34.2mg，89％)，为白色固体。Rf0.49(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.15(m，3H)，7.03-7.01(m，2H)，6.65(s，1H)，5.89(bs，1H)，5.82(bs，1H)，5.49(s，1H)，5.31(d，J＝6.0Hz，1H)，5.12(d，J＝6.0Hz，1H)，4.53(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.18(d，J＝2.7Hz，1H)，4.07(m，2H)，3.75(dd，J1＝3.9Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)，3.32(d，J＝7.8Hz，1H)，3.25(d，J＝10.8Hz，1H)，3.12(d，J＝14.7Hz，1H)，3.00(d，J＝7.8Hz，1H)，2.94(d，J＝8.1Hz，1H)，2.66-2.60(m，3H)，2.57(d，J＝18.0Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H)，2.10(bs，3H)，1.83-1.74(m，1H).ESI-MS m/z计算值C37H41N3O8655.7；实测值(M+1)+656.3.实施例98
于23℃向在CH2Cl2(1ml)中的100(40mg，0.0576mmol)的溶液中加入乙酸(25μl)、Pd(PPh3)2Cl2(4.8mg，0.007mmol)和Bu3SnH(62μl，0.23mmol)。将该反应混合物于该温度搅拌5小时，然后将该溶液倒入快速柱的垫中(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到104(30mg，82％)，为白色固体。Rf0.41(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(s，5H)，7.30(d，J＝16.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.99(d，J＝16.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.84(d，J＝1.2Hz，1H)，5.60(s，1H)，5.20(d，J＝5.6Hz，1H)，4.94(d，J＝5.6Hz，1H)，4.63(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.4Hz，1H)，4.18-4.15(m，3H)，3.91(dd，J1＝3.9Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.49(s，3H)，3.35(brd，J＝15.0Hz，1H)，3.26(brd，J＝11.4Hz，1H)，3.10(brd，J＝15.0Hz，1H)，2.96(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.63(d，J＝18.0Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.13(s，3H)，2.00(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.0Hz，J2＝14.4Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C37H39N3O8653.7；实测值(M+23)+676.2.实施例99
于0℃向在CH2C12(0.4ml)中的101(24mg，0.041mmol)的溶液中加入乙酰氯(3μl，0.041mmol)和吡啶(3.3μl，0.041mmol)。将该反应混合物搅拌2小时，然后，该溶液用CH2Cl2(15ml)稀释并用0.1N HCl(5ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯5∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到105(23mg，88％)，为白色固体。Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.66(s，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，4.58(d，J＝3.0Hz，1H)，4.54(d，J＝3.0Hz，1H)，4.07(t，J＝3.3Hz，1H)，3.77(dd，J1＝3.9Hz，J2＝11.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.57(s，3H)，3.35(d，J＝10.2Hz，1H)，3.22(dt，J1＝2.7Hz，J2＝11.7Hz，1H)，2.98(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.80(d，J＝13.5Hz，1H)，2.58(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)，2.02(s，3H)，1.89-1.76(m，2H)，1.72-1.66(m，1H)，1.37-1.25(m，2H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C34H41N3O9635.7；实测值(M+1)+636.8.实施例100
于0℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的102(16mg，0.022mmol)的溶液中加入乙酰氯(1.9μl，0.0266mmol)和吡啶(2.15μl，0.0266mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1NHCl(7ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至乙酸乙酯)纯化得到106(12mg，71％)，为白色固体。Rf0.60(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(bs，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.49-7.44(m，1H)，7.14(d，J＝16.2Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.06(d，J＝16.2Hz，1H)，6.00(d，J＝1.2Hz，1H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，5.02(d，J＝5.7Hz，1H)，4.96(bs，1H)，4.92(d，J＝5.7Hz，1H)，4.15-4.11(m，3H)，3.88(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.08(bs，3H)，2.93(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.80(d，J＝13.2Hz，1H)，2.64(d，J＝18.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.08(s，3H)，1.91(s，3H)，1.69(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.9Hz，1H).).ESI-MS m/z计算值C40H40F3N3O9763.7；实测值(M+1)+764.2.实施例101
于0℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的103(34mg，0.052mmol)的溶液中加入乙酰氯(4.4μl，0.062mmol)和吡啶(5μl，0.062mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10ml)稀释并用0.1N HCl(7ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至乙酸乙酯)纯化得到107(25.5mg，70％)，为白色固体。Rf0.48(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.14(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，6.66(s，1H)，5.96(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.11(d，J＝5.4Hz，1H)，4.14(d，J＝3.3Hz，1H)，4.07(d，J＝3.6Hz，1H)，4.04(d，J＝2.7Hz，1H)，3.78(dd，J1＝3.3Hz，J2＝10.8Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.51(s，3H)，3.33(brd，J＝8.1Hz，1H)，3.23(dt，J1＝2.7Hz，J2＝11.7Hz，1H)，2.97(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.81(d，J＝14.1Hz，1H)，2.63-2.52(m，3H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H)，2.26-202(m，2H)，2.09(s，3H)，2.04(s，3H)，1.74(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C39H43N3O9697.7；实测值(M+1)+698.3.实施例102
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的104(29mg，0.0443mmol)的溶液中加入乙酰氯(3.77μl，0.053mmol)和吡啶(4.3μl，0.053mmol)。将该反应混合物搅拌2小时，然后，该溶液用CH2Cl2(15ml)稀释并用0.1N HCl(10ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至乙酸乙酯)纯化得到108(21.6mg，70％)，为白色固体。Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47-7.44(m，2H)，7.35-7.34(m，3H)，7.29(d，J＝15.9Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.05(d，J＝5.7Hz，1H)，4.94(d，J＝5.7Hz，1H)，4.81(d，J＝11.5Hz，1H)，4.16-4.11(m，3H)，3.34(brd，J＝5.4Hz，1H)，3.24(bs，3H)，3.22-3.20(m，2H)，2.94(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.80(d，J＝14.1Hz，1H)，2.64(d，J＝18.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.09(s，3H)，1.94(s，3H)，1.71(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C39H41N3O9695.7；实测值(M+1)+696.2.实施例103
于0℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的105(16mg，0.025mmol)的溶液中加入三氟乙酸(77μl，1mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌3.5小时，所得反应物于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)猝灭，并用乙酸乙酯(2×10ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到109(12mg，81％)，为白色固体。Rf0.32(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.51(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.10-4.05(m，3H)，3.78-3.77(m，1H)，3.75(s，3H)，3.33(d，J＝8.1Hz，1H)，3.22(dt，J1＝2.7Hz，J2＝12.0Hz，1H)，2.96(dd，J1＝8.4Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.80(d，J＝15.6Hz，1H)，2.55(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，2.01(s，3H)，1.87-1.66(m，3H)，1.37-1.27(m，2H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)，ESI-MS m/z计算值C32H31N3O8591.6；实测值(M+1)+592.8.实施例104
于0℃向在CH2Cl2(0.3ml)中的106(90mg，0.1178mmol)的溶液中加入三氟乙酸(750μl，4.71mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌7小时，所得反应物于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)猝灭，并用乙酸乙酯(2×15ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到110(71mg，84％)，为白色固体。Rf0.6(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(bs，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.48-7.45(m，1H)，7.12(d，J＝16.2Hz，1H)，6.37(s，1H)，6.00(d，J＝16.2Hz，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.92(d，J＝1.2Hz，1H)，5.60(bs，1H)，4.88(d，J＝10.2Hz，1H)，4.14(bs，1H)，4.10(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(d，J＝2.4Hz，1H)，3.89(dd，J1＝2.7Hz，J2＝11.4Hz，1H)，3.32(d，J＝8.4Hz，1H)，3.26-3.21(m，4H)，2.91(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.82(d，J＝13.8Hz，1H)，2.58(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，2.05(s，3H)，1.89(s，3H)，1.84(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C38H36F3N3O8719.7；实测值(M+1)+720.3.实施例105
于0℃向在CH2Cl2(0.2ml)中的107(20mg，0.286mmol)的溶液中加入三氟乙酸(88μl，1.144mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌4小时，所得反应物于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)猝灭，并用乙酸乙酯(2×10ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到111(18mg，96％)，为白色固体。Rf0.39(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.16(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，6.43(s，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.52(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，4.07(s，1H)，4.05(d，J＝3.3Hz，1H)，4.03(d，J＝2.4Hz，1H)，3.76(dd，J1＝3.6Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.31(d，J＝7.5Hz，1H)，3.23(d，J＝12.0Hz，1H)，2.95(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.80(d，J＝15.3Hz，1H)，2.63-2.58(m，2H)，2.53(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.61(s，3H)，2.21-2.09(m，2H)，2.13(s，3H)，2.02(s，3H)，1.85(dd，J1＝11.7Hz，J2＝115.3Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C37H39N3O8653.7；实测值(M+1)+654.3.实施例106
于0℃向在CH2Cl2(0.4ml)中的108(14mg，0.02mmol)的溶液中加入三氟乙酸(61.5μl，0.8mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌6小时，所得反应物于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)猝灭，并用乙酸乙酯(2×10ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压除去溶剂。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化得到112(12mg，92％)，为白色固体。Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.45(m，2H)，7.35-7.20(m，4H)，6.38(s，1H)，6.05(d，J＝15.9Hz，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.57(s，1H)，4.71(d，J＝9.3Hz，1H)，4.17-4.13(m，2H)，4.08(d，J＝1.9Hz，1H)，3.89(dd，J1＝3.6Hz，J2＝11.4Hz，1H)，3.33(m，5H)，3.26-3.22(m，1H)，2.93(dd，J1＝9.0Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05(s，3H)，1.97(s，3H)，1.81(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C37H37N3O8651；实测值(M+1)+652.2.实施例107
向在CH3CN/H2O(1.5ml/l ml)中的109(10mg，0.017mmol)的溶液中加入AgNO3(86mg，0.5mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(15ml)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 3∶1)纯化得到113(7mg，71％)，为白色固体。Rf0.41(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，5.95(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.65(bs，1H)，4.50-4.48(m，2H)，4.44(d，J＝2.1Hz，1H)，3.96(d，J＝3.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.74-3.70(m，1H)，3.30(d，J＝12.3Hz，1H)，3.13(d，J＝7.5Hz，1H)，2.86(dd，J1＝5.7Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.73(d，J＝14.7Hz，1H)，2.48(d，J＝17.7Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)，2.00(s，3H)，1.86-1.55(m，3H)，1.42-1.23(m，2H)，0.75(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C31H38N2O9582.6；实测值(M-17)+565.3.实施例108
向在CH3CN/H2O(1.5ml/lml)中的110(42.8mg，0.059mmol)的溶液中加入AgNO3(303mg，1.78mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20ml)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 5∶1)纯化得到114(30mg，71％)，为白色固体。Rf0.30(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(bs，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，7.12(d，J＝16.2Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.02(d，J＝16.2Hz，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.50(bs，1H)，4.87(bs，1H)，4.56(m，1H)，4.45(bs，1H)，3.92(d，J＝2.4Hz，1H)，3.31(dt，J1＝3.6Hz，J2＝12.9Hz，1H)，3.21(bs，3H)，3.13(d，J＝7.8Hz，1H)，2.82(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.75(d，J＝14.7Hz，1H)，2.49(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)，2.05(s，3H)，1.89(s，3H)，1.78(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C37H37F3N2O9710.6；实测值(M-17)+693.2.实施例109
向在CH3CN/H2O(1.5ml/lml)中的111(12mg，0.018mmol)的溶液中加入AgNO3(93.5mg，0.55mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(15ml)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH1∶1)纯化得到115(10mg，86％)，为白色固体。Rf0.43(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.1 4(m，3H)，7.05-7.03(m，2H)，6.45(s，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.88(d，J＝1.2Hz，1H)，5.63(brd，1H)，4.55-4.49(m，2H)，4.43(d，J＝2.7Hz，1H)，3.96(d，J＝3.1Hz，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.56(bs，3H)，3.32(dt，J1＝3.3Hz，J2＝12.6Hz，1H)，3.13(d，J＝6.0Hz，1H)，2.86(dd，J1＝7.5Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.74(d，J＝14.7Hz，1H)，2.61-2.56(m，2H)，2.47(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，2.13(s，3H)，2.01(s，3H)，1.99-1.94(m，2H)，1.78(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.0Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C36H40N2O9644.7；实测值(M-17)+627.2.实施例110
向在CH3CN/H2O(1.5ml/l ml)中的112(12mg，0.018mmol)的溶液中加入AgNO3(93mg，0.55mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(15ml)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 1∶1)纯化得到116(8mg，70％)，为白色固体。Rf0.41(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.43(m，2H).7.34-7.27(m，4H)，6.39(s，1H)，6.03(d，J＝15.9Hz，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.55(m，1H)，4.47(m，1H)，4.50(m，1H)，3.94(d，J＝3.6Hz，1H)，3.85(dd，J1＝3.3Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.66(bs，3H)，3.34-3.31(m，2H)，3.13(d，J＝5.1Hz，1H)，2.93-2.73(m，2H)，2.53(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)，2.03(s，3H)，1.94-1.82(m，1H).ESI-MS m/z计算值C36H38N2O9642.7；实测值(M-17)+625.2.实施例111
于0℃向在CH2Cl2(45.3ml)中的17(6.28g，9.06mmol)的溶液中加入氯甲酸烯丙基酯(3.85ml，36.24mmol)和吡啶(2.93ml，36.24mmol)。将该反应混合物在23℃搅拌16小时，然后，该溶液用CH2Cl2(150ml)稀释并用0.1N HCl(2×100ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，得到可不经进一步纯化直接用于随后的步骤的117(5.96g，84％)，为白色固体。Rf0.56(CH2Cl2∶EtOAc 1∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.72(s，1H)，6.05-5.94(m，1H)，6.01(s，1H)，5.91(s，1H)，5.44(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.35(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，5.34(m，1H)，5.10(d，J＝5.7Hz，1H)，5.05(d，J＝5.7Hz，1H)，4.68(d，J＝5.7Hz，1H)，4.65(dt，J1＝1.2Hz，J2＝6Hz，1H)，4.18(brd，J＝9Hz，2H)，4.04(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.67-3.60(m，1H)，3.55(s，3H)，3.43-3.41(m，2H)，3.29-3.25(m，2H)，3.00(dd，J1＝8.7Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.90(dd，J1＝2.4Hz，J2＝16.2Hz，1H)，2.75(d，J＝18.3Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)，2.06(s，3H)，1.83(dd，J1＝11.4Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.39(s，9H).0.73(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.1，152.8，148.6，148.3，144.6，140.7，140.6，131.5，131.2，131.1，130.4，125.3，125.0，123.3，120.9，119.1，118.8，117.6，112.9，112.0，101.6，99.2，71.8，69.0，68.4，59.7，59.2，57.6，57.3，56.7，55.8，55.2，41.4，39.9，28.2，26.0，25.0，18.6，15.6，9.0.ESI-MS m/z计算值C40H51N5O11777.8；实测值(M+1)+778.3.实施例112
于0℃向在MeOH(37.4mL)中的117(3.96g，5.09mmol)的溶液中加入三甲基氯硅烷(6.5mL，50.9mmol)。将该反应混合物在23℃搅拌4小时，然后，减压除去溶剂。残留物用乙酸乙酯(70mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×45mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空除去溶剂，得到可不经进一步纯化直接用于随后的步骤的118(2.77g，86％)，为白色固体。Rf0.61(己烷∶EtOAc 1∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.45(m，1H)，6.10-6.03(m，1H)，6.00(s，1H)，5.93(s，1H)，5.47(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.38(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.81-4.64(m，2H)，4.10-4.03(m，3H)，3.75(s，3H)，3.70-3.44(m，2H)，3.35(d，J＝8.1Hz，1H)，3.28(dt，J1＝2.7Hz，J2＝9Hz，1H)，2.98(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18Hz，1H)，2.90(dd，＝2.7Hz，J2＝16.2Hz，1H)，2.78(dd，J1＝6.9Hz，J2＝14.1Hz，1H)，2.63(d，J＝18.3Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.88(dd，J1＝13.2Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.8，152.9，146.6，144.6，142.5，140.8，140.6，131.5，131.3，128.5，121.1，120.8，118.9，117.8，117.0，113.2，111.9，101.7，68.9，60.6，59.1，56.6，56.4，55.7，55.2，50.5，41.7，39.4，26.1，25.0，21.0，15.6，9.2.ESI-MS m/z计算值C33H39N5O8633.6；实测值(M+1)+634.2.实施例113
于23℃向在CH2Cl2(28mL)中的118(3.52g，5.56mmol)的溶液中加入异硫氰酸苯酯(3.99mL，33.36mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，然后，减压除去溶剂。残留物经快速柱层析纯化得到119(3.5g，82％)，为白色固体。Rf0.52(CH2Cl2∶EtOAc 1∶5).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(bs，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.34-7.2 1(m，2H)，6.96(d，J＝6.9Hz，1H)，6.06-5.97(m，1H)，6.03(s，1H)，5.96(bs，1H)，5.91(s，1H)，5.66(s，1H)，5.47(dd，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.37(dd，J1＝1.5Hz，J2＝10.5Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.75-4.70(m，2H)，4.54-4-49(m，1H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.07-4.06(m，2H)，3.70(s，3H)，3.44(m，1H)，3.35(d，J＝8.1Hz，1H)，3.21(dt，J1＝2.7Hz，J2＝6.6Hz，1H)，2.94-2.82(m，2H)，2.63(d，J＝18Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.06(s，3H)，2.06(s，3H)，1.90(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，0.71(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.6，171.9，152.8，146.7，144.5，142.6，140.8，140.5，136.3，131.3，131.0，129.9，129.8，128.9，126.7，125.2，124.3，121.1，120.6，118.9，117.7，116.5，112.8，112.1，101.6，68.9，60.5，58.9，57.3，56.1，55.9，55.1，53.3，41.5，39.2，25.9，24.6，20.9，15.4，9.1.ESI-MS m/z计算值C40H44N3O8S768.8；实测值(M+1)+769.3.实施例114
于0℃向在MeOH(22mL)中的119(3.38g，4.4mmol)的溶液中加入三甲基氯硅烷(2.3mL，22mmol)。将该反应混合物在23℃搅拌1.5小时，然后，减压除去溶剂。残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用0.1NHCl(2×75mL)洗涤。将所得水相用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用CH2Cl2(2×100mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压除去溶剂，得到可不经进一步纯化直接用于随后的步骤的白色固体120(2.47g，100％)，为白色固体。Rf0.26(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.05-5.98(m，1H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.44(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.35(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.2Hz，1H)，4.75-4.71(m，2H)，4.12-4.10(m，1H)，3.99(d，J＝2.4Hz，1H)，3.92(bs，1H)，3.73(s，3H)，3.36-3.26(m，2H)，3.06(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18Hz，1H)，2.89(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，2.75-2.73 (m，2H)，2.48(d，J＝18Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)，2.05(s，3H)，1.85(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.0，146.6，144.5，142.8，140.7，131.5，130.5，128.9，121.3，120.9，119.1，117.9，116.7，113.8.111.6，101.5，69.0，60.6，59.8，58.7，56.5，56.0，55.3，44.2，41.8，31.6，26.1，25.7，15.7，9.2.ESI-MS m/z计算值C30H34N4O7562.6；实测值(M+1)+563.2.实施例115
于-20℃向在CH2Cl2(44mL)中的120(2.57g，4.4mmol)的溶液中加入TrocCl(0.91mL，6.6mmol)和吡啶(0.53mL，6.6mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后，该溶液用CH2Cl2(50mL)稀释并用0.1N HCl(2×25ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，得到可不经进一步纯化直接用于随后的步骤的121(3.24g，100％)，为白色固体。Rf0.62(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.07-6.01(m，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.93(d，J＝1.2Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.46(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.37(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.74(t，J＝5.7Hz，2H)，4.63-4.62(m，1H)，4.54(d，J＝12Hz，1H)，4.30(d，J＝12Hz，1H)，4.14-4.11(m，2H)，4.02-4.01(m，2H)，3.75(s，3H)，3.36-3.26(m，3H)，3.04(dd，J1＝8.1Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.91(dd，J1＝2.4Hz，J2＝15.6Hz，1H)，2.60(d，J＝17.7Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.84(dd，J1＝12Hz，J2＝15.9Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C33H35Cl3N4O9738.0；实测值(M+1)+737.2.实施例116
于0℃向在CH3CN(4mL)中的121(0.45g，0.60mmol)的溶液中加入二异丙基乙基胺(2.17mL，12.46mmol)、溴甲基甲基醚(0.76mL，9.34mmol)和二甲基氨基吡啶(8mg，0.062mmol)。将该反应混合物在40℃加热5小时。然后，将所得反应物用CH2Cl2(50mL)稀释并用0.1N HCl(2×25ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，得到可不经进一步纯化直接用于随后的步骤的122(0.453g，95％)，为白色固体。Rf0.31(RP-18CH3CN-H2O 8∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.05-5.99(m，1H)，5.97(s，1H)，5.92(s，1H)，5.43(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.34(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，5.10-5.04(m，2H)，4.72-4.68(m，2H)，4.60(t，J＝5.7Hz，1H)，4.49(d，J＝12.3Hz，1H)，4.38(d，J＝12.3Hz，1H)，4.18(d，J＝2.7Hz，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.71(s，3H)，3.54(s，3H)，3.38-3.22(m，4H)，3.04(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.91(dd，J1＝2.4Hz，J2＝15.9Hz，1H)，2.61(d，J＝18Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.20(s，3H)，2.03(s，3H)，1.76(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C33H39Cl3N4O10782.0；实测值(M+1)+783.2.实施例117
向在90％乙酸水溶液(6mL)中的122(0.45g，0.579mmol)的悬浮液中加入锌粉(0.283g，4.34mmol)。将该反应物在23℃搅拌6小时，然后，将所得混合物经用CH2Cl2(25ml)洗涤的硅藻土垫过滤，将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(pH＝9)(2×15ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂，得到可不经进一步纯化直接用于随后的步骤的123(0.351g，100％)，为白色固体。Rf0.38(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，6.06-5.99(m，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.25Hz，1H)，5.44(dd，J1＝1.5Hz，J2＝17.4Hz，1H)，5.36(dd，J1＝1.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.08(q，J＝5.7Hz，2H)，5.74-4.70(m，2H)，4.02(d，J＝3Hz，1H)，4.00(d，J＝2.4Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.71(s，3H)，3.56(s，3H)，3.37-3.35(m，1H)，3.29(t，J＝2.7Hz，1H)，3.08(dd，J1＝7.5Hz，J2＝18Hz，1H)，2.90(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，2.74(dd，J1＝2.4Hz，J2＝5.1Hz，2H)，2.48(d，J＝18Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)，2.05(s，3H)，1.80(dd，J1＝12Hz，J2＝15.9Hz，2H).ESI-MS m/z计算值C32H38N4O8606.6；实测值(M+1)+607.3.实施例118
于0℃向在CH2Cl2(0.7mL)中的120(100mg，0.177mmol)的溶液中加入肉桂酰氯(29.5mg，0.177mmol)和吡啶(14.37μL，0.177mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后，该溶液用CH2Cl2(15mL)稀释并用0.1N HCl(10ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯2∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶3)纯化得到124(86mg，70％)，为白色固体。Rf0.77(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.26(m，5H)，7.25(d，J＝15.6Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.01(d，J＝1.2Hz，1H)，5.94(d，J＝1.2Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.65(d，J＝15.6Hz，1H)，5.44(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.35(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz， 1H)，5.18(t，J＝6Hz，1H)，4.73-4.69(m，2H)，4.11-4.09(m，3H)，3.66-3.58(m，2H)，3.65(s，3H)，3.38-3.31(m，3H)，3.02(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.92(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，2.59(d，J＝18.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，1.89(dd，J1＝12.3Hz，J2＝16.2Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.5，152.7，146.6，144.4，142.6，140.7，140.5，140.1，134.7，131.2，130.6，129.3，128.7，128.4，127.6，120.8，120.5，120.3，118.9，117.6，116.5，113.2，111.8，101.6，68.8，60.4，59.0，56.2，56.1，55.7，55.0，41.5，40.6，25.9，25.1，15.5，9.0.ESI-MS m/z计算值C39H40N4O8692.7；实测值(M+1)+693.2.实施例119
于0℃向在CH2Cl2(28mL)中的124(495mg，0.713mmol)的溶液中加入乙酸(163μL)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.0713mmol)和Bu3SnH(384μL，1.42mmol)。将该反应混合物在23℃搅拌2小时，然后将反应溶液倒入快速柱的垫中(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)得到125(435mg，100％)。Rf0.22(己烷∶乙酸乙酯1∶2)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.33(m，5H)，7.28(d，J＝15.9Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.90(s，1H)，5.83(s，1H)，5.55(d，J＝15.6Hz，1H)，5.24(t，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝1.8Hz，1H)，4.10-4.07(m，2H)，3.72(s，3H)，3.46-3.32(m，3H)，3.14-3.00(m，2H)，2.54(d，J＝18Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.05(s，6H)，1.89(dd，J1＝12Hz，J2＝15.3Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.7，146.9，145.1，144，2，143.0，140.8，136.5，134.5，130.6，129.4，128.9，127.9，127.7，120.8，119.8，117.8，114.1，112.9，107.1，100.8，60.5，59.2，56.4，56.0，55.1，41.4，30.7，25.5，25.3，15.5，8.9.ESI-MS m/z计算值C35H36N4O6608.6；实测值(M+1)+609.2.实施例120
向在CH3CN/H2O(1.5mL/lmL)中的125(86mg，0.124mmol)的溶液中加入AgNO3(632mg，3.72mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20ml)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 2∶1)纯化得到126(70mg，83％)，为白色固体。Rf0.07(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.28(m，5H)，7.25(d，J＝15.6Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.00-5.94(m，1H)，5.96(s，1H)，5.92(s，1H)，5.89(s，1H)，5.53(d，J＝15.6Hz，1H)，5.42-5.36(m，2H)，5.31(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.8Hz，1H)，4.71-4.65(m，2H)，4.51(d，J＝3Hz，1H)，4.42(bs，1H)，4.07(bs，1H)，3.79(dd，J1＝6.9Hz，J2＝12.9Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.62-3.59(m，1H)，3.41-3.37(m，1H)，3.16(d，J＝7.8Hz，1H)，2.95(dd，J1＝7.5Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.43(d，J＝18Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.10(s，3H)，2.00(s，3H)，1.81(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.3Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.5，152.9，146.7，144.5，144.4，142.7，141.0，140.0，134.6，131.4，130.7，129.2，128.8，128.5，127.8，127.7，124.6，121.2，120.9，118.9，116.5，114.9，114.7，111.3，101.6，93.3，92.3，83.2，68.9，60.6，57.8，56.8，56.6，56.3，52.5，52.2，41.6，26.1，24.6，15.6，9.1.ESI-MS m/z计算值C38H41N3O9683.7；实测值(M-17)+666.3.实施例121
于0℃向在CH2Cl2(4mL)中的120(1.61g，2.85mmol)的溶液中加入氢化肉桂酰氯(423μL，2.85mmol)和吡啶(230μL，2.85mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后，该溶液用CH2Cl2(50mL)稀释并用0.1N HCl(30ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯2∶1至乙酸乙酯)纯化得到127(1.64g，83％)，为白色固体。Rf0.63(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7-14(m，3H)，7.04-7.01(m，2H)，6.44(s，1H)，6.07-5.99(m，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.75(bs，1H)，5.45(dd，J1＝1.5Hz，J2＝17.4Hz，1H)，5.36(dd，J1＝1.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.03(t，J＝5.7Hz，1H)，5.74-5.66(m，2H)，4.09(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.97(d，J＝2.7Hz，1H)，3.62(dd，J1＝8.4Hz，J2＝13.5Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.37-3.28(m，3H)，3.04-2.87(m，3H)，2.67-2.46(m，4H)，2.29(s，3H)，2.05(s，3H)，2.03(s，3H)，1.83-1.79(m，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.8，152.8，146.7，144.5，144.4，142.7，140.9，140.8，140.6，131.4，130.7，128.9，128.4，128.2，128.1，126.0，120.8，120.4，118.9，117.6，1 16.6，113.0，111.9，101.6，68.9，60.3，59.0，56.3，56.2，55.6，55.1，41.6，40.3，37.7，31.0，25.9，25.2，15.5，9.1.ESI-MS m/z计算值C39H42N4O8694.3；实测值(M+1)+695.3.实施例122
向在CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中的127(50mg，0.072mmol)的溶液中加入AgNO3(444mg，2.16mmol)，并将该反应物在23℃搅拌24小时，然后，于0℃加入盐水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(15ml)洗涤，提取该溶液，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液EtOAc至EtOAc∶MeOH 3∶1)纯化得到128(3Omg，61％)，为白色固体。Rf0.65(EtOAc∶MeOH 5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.11(m，3H)，7.06-7.03(m，2H)，6.43(s，1H)，6.08-5.98(m，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.66 (bs，1H)，5.44(dd，J1＝1.5Hz，J2＝17.4Hz，1H)，5.36(dd，J1＝1.5Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.78-4.65(m，2H)，4.44(d，J＝3Hz，1H)，4.36(bs，1H)，3.99(td，J1＝2.1Hz，J2＝9.9Hz，1H)，3.78-3.67(m，1H)，3.56(dt，J1＝1.5Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.30-3.12(m，2H)，3.02-2.89(m，1H)，2.83(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，2.62-2.51(m，2H)，2.36(d，J＝18.6Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.02(s，3H)，2.00(s，3H)，1.86-1.66(m，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ171.6，146.7，141.2，141.1，131.5，130.5，128.9，128.3，128.2，128.2，125.9，124.7，121.1，121.0，118.8，111.3，101.6，94.0，83.2，68.8，60.3，57.9，56.6，56.3，52.3，52.0，41.7，41.6，41.1，37.9，31.1，31.0，26.1，24.6，15.5，9.2..ESI-MS m/z计算值C38H43N3O9685.7；实测值(M-17)+668.3.实施例123
于0℃向在CH3CN(12mL)中的127(1.64g，2.36mmol)的溶液中加入二异丙基乙基胺(8.22mL，47.2mmol)、溴甲基甲醚(2.89mL，35.4mmol)和二甲基氨基吡啶(29mg，0.236mmol)。将该反应混合物在40℃加热5小时。然后，将所得反应物用CH2Cl2(80mL)稀释并用0.1NHCl(3×25mL)洗涤。所得有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂，得到可不经进一步纯化直接用于随后的步骤的129(1.46g，84％)，为白色固体。Rf0.24(RP-18CH3CN-H2O 8∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.11(m，3H)，7.05-7.02(m，2H)，6.67(s，1H)，6.08-5.98(m，1H)，5.96(d，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.44(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.34(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，5.05(d，J＝6Hz，1H)，5.00(d，J＝6Hz，1H)，4.97(t，J＝5.1Hz，1H)，4.75-4.68(m，2H)，4.16(d，J＝2.7Hz，1H)，3.98-3.97(m，1H)，3.68-3.67(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.52(s，3H)，3.35(s，3H)，3.32-3.26(m，3H)，3.05-2.86(m，3H)，2.59-2.48(m，2H)，230(s，3H)，2.02(s，3H)，1.94(s，3H)，1.91-1.67(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.4，152.7，148.5，148.3，144.5，140.9，140.8，140.4，131.1，130.9，130.4，130.1，128.4，128.2，126.0，124.6，123.7，120.3，119.0，112.9，111.8，101.6，99.1，68.9，59.4，59.1，57.5，56.7，56.3，55.4，55.1，41.5，40.2，37.7，30.9，25.8，25.2，15.5，9.0.ESI-MS m/z计算值C41H46N4O9738.8；实测值(M+23)+761.2.实施例124
于0℃向在CH2Cl2(40mL)中的129(1.46g，1.97mmol)的溶液中加入乙酸(450μL)、Pd(PPh3)2Cl2(138mg，0.197mmol)和Bu3SnH(1.06mL，3.95mmol)。将该反应混合物在23℃搅拌5小时，然后将反应溶液倒入快速柱的垫中(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)得到130(1.1g，85％)。Rf0.22(己烷∶乙酸乙酯1∶2)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.12(m，3H)，6.98-6.95(m，2H)，5.86(s，1H)，5.84(s，1H)，5.79(bs，1H)，5.26(d，J＝6Hz，1H)，5.11(d，J＝6Hz，1H)，5.05(t，J＝5.7Hz，1H)，4.19(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(d，J＝2.4Hz，1H)，3.99(bs，1H)，3.65(s，3H)，3.56(s，3H)，3.53-3.42(m，2H)，3.34(d，J＝8.7Hz，1H)，3.27(brd，J＝11.7Hz，1H)，3.11(d，J＝15Hz，1H)，2.99(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.64-2.52(m，3H)，2.29(s，3H)，2.08(s，3H)，2.06(s，3H)，1.84(t，J＝7.8Hz，2H)，1.71(dd，J1＝12.9Hz，J2＝13.5Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.7，149.0，147.6，140.6，132.1，131.9，130.9，130.5，128.5，128.4，128.3，128.0，126.0，124.9，124.6，123.1，117.6，100.8，99.6，59.6，58.9，57.6，56.6，56.5，55.6，55.1，41.5，37.8，31.5，31.1，25.9，25.1，22.6，15.5，8.8.ESI-MS m/z计算值C37H42N4O7654.7；实测值(M++Na)655.1.实施例125
于0℃向在CH2Cl2(1mL)中的130(130mg，0.198mmol)的溶液中加入三氟乙酸酐(41.9μL，0.297mmol)和吡啶(24μL，0.297mmol)。将该反应混合物搅拌2.5小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(7mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯4∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶4)纯化得到131(93mg，62％)，为白色固体。Rf0.30(己烷∶EtOAc 1∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.16(m，3H)，7.04-7.02(m，2H)，6.78(s，1H)，6.02(d，J＝1.2Hz，1H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，5.11(d，J＝6.6Hz，1H)，4.98(d，J＝6.6Hz，1H)，4.95(t，J＝6.3Hz，1H)，4.61(bs，1H)，4.30(s，1H)，4.08(s，1H)，3.96(d，J＝7.2Hz，1H)，3.66-3.54(m，1H)，3.50(s，3H)，3.39(s，3H)，3.19(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.88(d，J＝18.6Hz，1H)，2.79(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，2.66-2.62(m，1H)，2.57(s，3H)，2.06(s，6H)，1.94-1.87(m，1H)，1.77-1.68(m，2H).ESI-MS m/z计算值C39H41F3N4O8750.7；实测值(M+Na)+751.2.实施例126
于0℃向在CH2Cl2(2mL)中的130(130mg，0.198mmol)的溶液中加入氯代乙酰氯(23.65μL，0.297mmol)和吡啶(24μL，0.297mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(7mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯2∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到132(130mg，90％)，为白色固体。Rf0.31(己烷∶EtOAc 1∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.15(m，3H)，7.07-7.05(m，2H)，6.69(s，1H)，6.00(d，J＝1.5Hz，1H)，5.94(d，J＝1.5Hz，1H)，5.11(d，J＝5.7Hz，1H)，5.04(d，J＝5.7Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.36，2H)，4.16(d，J＝2.7Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.64(dd，J1＝6.9Hz，J2＝123Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.40(s，3H)，3.38-3.35(m，2H)，2.29(dt，J1＝3Hz，J2＝12Hz，1H)，3.03(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18Hz，1H)，2.77(dd，J1＝2.4Hz，J2＝16.2Hz，1H)，2.58-2.52(m，3H)，2.32(s，3H)，2.02(s，3H)，1.92-1.85(m，1H)，1.76-1.65(m，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.6，164.9，148.3，144.6，140.9，140.8，139.8，132.1，131.9，131.1，130.0，128.2，126.0，125.0，124.6，123.5，120.1，117.5，113.0，111.5，101.7，99.1，64.9，59.7，58.9，57.7，56.6，56.4，55.2，55.1，41.5，40.2，39.9，37.7，30.9，26.3，25.1，15.4，9.1.ESI-MS m/z计算值C39H43ClN4O8730.2；实测值(M+1)+731.1.实施例127
于0℃向在CH2Cl2(2mL)中的130(130mg，0.198mmol)的溶液中加入氯代丙酰氯(28.35μL，0.297mmol)和吡啶(24μL，0.297mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后，该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(7mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到133(94mg，64％)，为白色固体。Rf0.43(己烷∶EtOAc 1∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.12(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，6.69(s，1H)，5.97(s，1H)，5.92(s，1H)，5.08(d，J＝6Hz，1H)，5.00(d，J＝6Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.16(bs，1H)，4.00(m，1H)，3.88(t，J＝6.9Hz，2H)，3.75(t，J＝6.9Hz，2H)，3.59(dd，J1＝6.3Hz，J2＝12.3Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.37(s，3H)，3.03-3.26(m，1H)，3.17-2.97(m，3H)，2.83-2.73(m，2H)，2.58-2.52(m，3H)，2.31(s，3H)，2.03(s，6H)，1.93-1.86(m，1H)，1.79-1.64(m，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.9，167.8，148.3，144.7，140.8，132.1，132.0，131.1，130.2，128.2，126.1，125.2，124.6，123.7，122.2，120.2，117.6，114.7，112.9，111.8，101.7，99.3，74.9，65.0，59.6，59.0，57.7，56.7，56.4，55.4，55.1，41.5，38.5，37.8，37.2，31.0，26.4，25.2，15.5，9.3.ESI-MS m/z计算值C40H45ClN4O8744.2；实测值(M+1)+745.0.实施例128
于0℃向在CH2Cl2(2mL)中的130(160mg，0.244mmol)的溶液中加入七氟丁酰氯(54.5μL，0.366mmol)和吡啶(40μL，0.49mmol)。将该反应混合物搅拌2小时，然后，该溶液用CH2Cl2(15mL)稀释并用0.1N HCl(10mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯2∶1至己烷∶乙酸乙酯1∶4)纯化得到134(120mg，63％)，为白色固体。Rf0.40(己烷∶EtOAc 1∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.16(m，3H)，7.04-7.02(m，2H)，6.77(s，1H)，6.02(d，J＝1.5Hz，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.11(d，J＝6.6Hz，1H)，4.95(d，J＝6.6Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.58(m，1H)，4.25(bs，1H)，4.06(bs，1H)，3.88(d，J＝6.9Hz，1H)，3.64(dd，J1＝7.5Hz，J2＝12.9Hz，1H)，3.55-3.53(m，1H)，3.49(s，3H)，3.38(s，3H)，3.17(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.9Hz，1H)，2.85(d，J＝18.3Hz，1H)，2.77(dd，J1＝2.7Hz，J2＝16.2Hz，1H)，2.60-2.57(m，3H)，2.56(s，3H)，2.06(s，3H)，2.03(s，3H)，1.96-1.88(m，1H)，1.79-1.69(m，2H).ESI-MS m/z计算值C41H41F7N4O8850.7；实测值(M+1)+851.3.实施例129
于0℃向在CH2Cl2(1mL)中的131(93mg，0.123mmol)的溶液中加入三氟乙酸(38μ1，4.95mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌6小时，将所得反应物于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压除去溶剂，得到可不经进一步纯化直接用于随后的步骤的白色固体135(65mg，75％)，Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.15(m，3H)，7.04-7.01(m，2H)，6.45(s，1H)，6.03(d，J＝1.5Hz，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.62(s，1H)，4.97(m，1H)，4.09(d，J＝1.8Hz，1H)，4.03(bs，1H)，3.99(d，J＝2.4Hz，1H)，3.73(dd，J1＝7.5 Hz，J2＝12Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.34-3.28(m，3H)，3.05(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.75(dd，J1＝3.3Hz，J2＝16.5Hz，1H) 2.60-2.47(m，3H)，2.30(s，3H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，1.91-1.65(m，3H).ESI-MS m/z计算值C37H37F3N4O7706.2；实测值(M+1)+707.2.实施例130
于0℃向在CH2Cl2(1mL)中的132(130mg，0.177mmol)的溶液中加入三氟乙酸(545μL，7.08mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌3.5小时，所得反应物于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压除去溶剂，得到可不经进一步纯化直接用于随后的步骤的白色固体136(118mg，97％)，Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.1 3(m，3H)，7.06-7.03(m，2H)，6.45(s，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.04(t，J＝4.5Hz，1H)，4.37(bs，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.03(bs，2H)，3.68-3.61(dd，J1＝7.2Hz，J2＝12.3Hz 1H)，3.40(s 3H)，3.37-3.28(m，3H)，3.02(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.6Hz 1H)，2.75(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz 1H)，2.58-2.50(m，3H)，2.32(s，3H)，2.01(s，6H)，1.94-1.67(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.8，165.0，146.8，144.6，142.9，141.0，140.9，139.8，132.0，130.3，129.4，128.5，128.3，126.0，120.8，120.1，117.4，116.1，113.0，111.5，101.7，60.5，58.7，56.3，56.2，55.2，55.0，41.5，40.4，39.5，37.7，3 1.0，29.6，26.4，25.3，15.5，9.2.ESI-MS m/z计算值C37H39ClN4O7686.2；实测值(M+1)+687.2.实施例131
于0℃向在CH2Cl2(1mL)中的133(94mg，0.126mmol)的溶液中加入三氟乙酸(385μL，5.0mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌2.5小时，所得反应物于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压除去溶剂，得到可不经进一步纯化直接用于随后的步骤的白色固体137(118mg，97％)，Rf0.24(己烷∶乙酸乙酯1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.14(m，3H)，7.05-7.03(m，2H)，6.44(s，1H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，5.92(d，J＝1.5Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.20(t，J＝4.8Hz，1H)，4.07(d，J＝2.1Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.20(t，J＝4.8Hz，1H)，4.07(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.98(d，J＝2.4Hz，1H)，3.93-3.84(m，2H)，3.63(ddd，J1＝1.5Hz，J2＝6.9Hz，J3＝12Hz，1H)，3.44(bs，3H)，3.37-3.26(m，3H)，3.11-3.06(m，2H)，3.01(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.80(brd，J＝13.8Hz，1H)，2.58-2.47(m，3H)，2.29(s，3H)，2.03(s，3H)，2.01(s，3H)，1.93-1.68(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.7，168.0，146.7，144.6，142.8，142.1，141.0，140.8，140.1，130.7，129.0，128.2，126.0，122.2，120.9，116.7，114.7，113.1，111.7，102.3，101.7，72.0，60.4，59.1，56.4，56.3，55.7，55.2，41.7，40.3，38.8，37.8，37.1，31.0，26.4，25.2，15.5，9.4.ESI-MS m/z计算值C38H41ClN4O7700.2；实测值(M+23)+723.1.实施例132
于0℃向在CH2Cl2(1mL)中的134(46mg，0.054mmol)的溶液中加入三氟乙酸(166μL，2.16mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌10小时，所得反应物于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压除去溶剂，得到可不经进一步纯化直接用于随后的步骤的白色固体138(35mg，80％)，Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.12(m，3H)，7.04-7.01(m，2H)，6.45(s，1H)，6.03(d，J＝1.5Hz，1H)，5.97(d，J＝1.5Hz，1H)，5.64(s，1H)，4.98(m，1H)，4.09(d，J＝2.1Hz，1H)，4.03(bs，1H)，3.98(d，J＝2.4Hz，1H)，3.75(dd，J1＝9.6Hz，J2＝14.1Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.29-3.24(m，3H)，3.04(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.74(dd，J1＝3.0Hz，J2＝16.8Hz，1H)，2.57-2.45(m，3H)，2.30(s，3H)，2.03(s，6H)，1.92-1.64(m，3H)，ESI-MS m/z计算值C39H37F7N4O7806.7；实测值(M+1)+807.3.实施例133
于0℃向在CH2Cl2(0.3mL)中的136(45mg，0.065mmol)的溶液中加入乙酰氯(4.65μL，0.065mmol)和吡啶(5.2μL，0.065mmol)。将该反应混合物搅拌4小时，然后，该溶液用CH2Cl2(15mL)稀释并用0.1NHCl(7mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，梯度液己烷∶乙酸乙酯5∶1至乙酸乙酯)纯化得到139(27mg，57％)，为白色固体。Rf0.36(己烷∶EtOAc 1∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.14(m，3H)，7.07-7.04(m，2H)，6.84(s，1H)，6.00(d，J＝1.2Hz，1H)，5.94(d，J＝1.2Hz，1H)，4.94(t，J＝5.1Hz，1H)，4.39-4.38(m，2H)，4.02(bs，2H)，3.67(d，J＝3Hz，1H)，3.60-3.54(m，1H)，3.47-3.35(m，3H)，3.42(s，3H)，3.26(dt，J1＝4.8Hz，J2＝8.7Hz 1H)，3.02(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.64-2.38(m，3H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06(s，3H)，2.03(s，3H)，1.95-1.69(m，3H).ESI-MS m/z计算值C39H41ClN4O8729.2；实测值(M+23)+752.3.实施例134
于0℃向在CH2Cl2(0.2mL)中的2(15mg，0.0273mmol)的溶液中加入乙酰氯(1.94μL，0.0273mmol)和吡啶(2.20μL，0.0273mmol)。将该反应混合物搅拌20分钟，然后，该溶液用CH2Cl2(15mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，梯度为乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇5∶1)纯化得到140(9mg，56％)，为浅黄色固体。Rf0.56(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，6.40(s，1H)，5.73(d，J＝7.5Hz，1H)，4.95(d，J＝6.9Hz，1H)，4.20(d，J＝1.5Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.86(d，J＝4.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.78-3.77(m，1H)，3.40-3.35(m，2H)，3.24(dt，，J1＝3.6Hz，J2＝11.4Hz，1H)，3.17(d，J＝7.8Hz，1H)，3.11(d，J＝7.5Hz，1H)，3.04(dd，J1＝3.6Hz，J2＝18.6Hz，1H)，2.92(dt，，J1＝3.3Hz，J2＝14.1Hz，1H)，2.43(d，J＝18.0Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.29(s，3H)，1.89(s，3H)，1.79(s，3H)，1.75(dd，J1＝2.7Hz，J2＝6.9Hz，1H)，0.99(d，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C31H37N5O7591.6；实测值(M+1)+592.3.实施例135
于23℃向在CH2Cl2(0.2mL)中的2(15mg，0.0273mmol)的溶液中加入三氟乙酸酐(3.85μL，0.0273mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，然后，该溶液用CH2Cl2(15mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，梯度为乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇4∶1)纯化得到141(12.1mg，69％)，为浅黄色固体。Rf0.73(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.90(d，J＝6.6Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.11(d，J＝6.6Hz，1H)，4.47(bs，1H)，4.23(bs，1H)，3.97(s，3H)，3.93(bs，1H)，3.85-3.81(m，1H)，3.77(s，3H)，3.40-3-36(m，2H)，3.23(dd，J1＝7.2Hz，J2＝18.6Hz，1H)，3.13-3.08(m，3H)，1.86(s，3H)，1.74(dd，J1＝10.8Hz，J2＝16.8Hz，1H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H).ESI-MS m/z计算值C31H34F3N5O7645.6；实测值(M+1)+646.3.实施例136
在室温下向在CH2Cl2(0.87mL)中的45(30mg，0.058mmol)的溶液中加入DIPEA(15.0mL，0.086mmol)、EDC.HCl(27.6mg，0.145mmol)、N-Boc-苯丙氨酸(22.9mg，0.086mmol)和DMAP(0.7mg，0.006mmol)，并将该反应混合物搅拌4小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到174(17mg，38％)，为白色固体。Rf＝0.35己烷∶AcOEt 1∶2.1H NMR(300MHz，CDCl3)7.24-7.15(m，3H)，7.05-7.02(m，2H)，6.43(s，1H)，5.88(s，1H)，5.78(s，1H)，5.64(s，1H)，5.63(bs，1H)，4.80(bs，1H)，3.98(s，1H)，3.85(bs，2H)，3.75(bs，1H)，3.58(bs，1H)，3.53(bs，3H)，3.38(m，1H)，3.17-3.10(m，3H)2.90(dd，J1＝8.7Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.73(d，J＝14.4Hz，1H)，2.57(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)，2.10(s，3H)，1.94(s，3H)，1.76(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.19(bs，9H).13C NMR(75MHz，CDCl3)171.2，168.8，146.6，144.6，142.8，140.6，137.0，130.7，129.5，129.0，128.4，126.8， 121.1，121.0，117.8，116.7，113.3，111.8，101.5，60.5，59.7，57.0，56.4，55.3，41.9，41.6，38.7，31.6，29.7，28.2，26.5，25.2，22.6，20.3，15.7，14.1，9.3.ESI-MS m/z计算值C42H49N5O9767.87；实测值(M+1)+768.3.实施例137
在室温下向在CH2Cl2(0.87mL)中的45(30mg，0.058mmol)的溶液中加入DIPEA(15.0mL，0.086mmol)、EDC.HCl(27.6mg，0.145mmol)、N-Boc-缬氨酸(18.8mg，0.086mmol)和DMAP(0.7mg，0.006mmol)，并将该反应混合物搅拌4小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到175(18mg，43％)，为白色固体。Rf＝0.25己烷∶EtOAc 1∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.42(s，1H)，5.97(s，1H)，5.82(s，1H)，5.73(bs，1H)，5.50(bs，1H)，4.82(bs，1H)，4.15(bs，1H)，4.03(bs，1H)，3.96(bs，1H)，3.72(s，3H)，3.61(m，1H)，3.41-3.15(m，3H)，2.96(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.72(d，J＝16.5Hz，1H)，2.53(d，J＝18Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.21(s，3H)，1.93(s，3H)，1.81(dd，J1＝14.1Hz，J2＝14.7Hz，1H)，1.34(s，9H)，0.83-0.76(m，2H)，0.61(d，J＝6.3Hz，3H)，0.54(d，J＝6.3Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.6，168.7，155.4，146.8，144.5，142.9，140.7，130.7，128.8，121.0，120.6，117.7，116.8，113.3，111.9，101.4，60.6，60.0，59.3，57.2，56.3，55.2，41.7，29.7，29.3，28.2，26.2，25.2，22.6，20.3，18.9，17.7，15.7，14.1，9.3.ESI-MS m/z计算值C38H49N5O9719.82；实测值(M+1)+720.3.实施例138
于23℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的45(38mg，0.073mmol)的溶液中加入DIPEA(19.0mL，0.109mmol)、EDC.HCl(34.9mg，0.182mmol)、N-Boc-脯氨酸(23.5mg，0.109mmol)和DMAP(0.8mg，0.007mmol)，并将该反应混合物搅拌4.5小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到176(33mg，63％)，为白色固体。Rf＝0.14己烷∶EtOAc 1∶2.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.02(bs，1H)，5.90(s，1H)，5.74(s，1H)，4.19(bs，1H)，4.09(bs，1H)，3.98(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.38(d，J＝6Hz，2H)，3.22(d，J＝11.7Hz，1H)，3.15-2.99(m，2H)，2.80(d，J＝15.3Hz，1H)，2.63-2.58(m，1H)，2.32(s，3H)，2.26(s，6H)，1.99(s，3H)，1.78-1.62(m，1H)，1.50-0.83(m，7H)，1.21(s，9H).ESI-MS m/z计算值C38H47N5O9717.81；实测值(M+1)+718.3.实施例139
于23℃向在CH2Cl2(0.96mL)中的45(50mg，0.144mmol)的溶液中加入DIPEA(41.8mL，0.240mmol)、EDC.HCl(46.0mg，0.240mmol)、N-Boc-精氨酸盐酸盐水合物(47.2mg，0.144mmol)和DMAP(1.1mg，0.01mmol)，并将该反应混合物搅拌4小时。然后，真空除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到177(58mg，78％)，为白色固体。Rf＝0.40 MeOH∶EtOAc 1∶5.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(bs，1H)，6.95(bs，3H)，6.54(bs，1H)，6.48(s，1H)，6.07(s，1H)，6.00(bs，1H)，5.88(s，1H)，5.11(bs，1H)，4.23(s，1H)，4.08(s，1H)，4.02(s，1H)，3.76(s，3H)，3.70(bs，1H)，3.48(bs，1H)，3.37(d，J＝6.9Hz，1H)，3.18(d，J＝10.2Hz，1H)，3.00-2.94(m，3H)，2.82-2.70(m，2H)，2.34(s，3H)，2.25(s，6H)，1.99(s，3H)，1.73(brt，J＝14.1Hz，1H)，1.40(s，9H)，1.25(bs，3H)，0.95-0.85(m，2H).ESI-MS m/z计算值C39H52N8O9776.88；实测值(M+1)+777.3.实施例140
于23℃向在CH2Cl2(1.44mL)中的45(50mg，0.096mmol)的溶液中加入DIPEA(25.8mL，0.144mmol)、EDC.HCl(46.0mg，0.240mmol)、N-Boc-色氨酸(43.8mg，0.144mmol)和DMAP(1.2mg，0.009mmol)，并将该反应混合物搅拌4小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到178(57mg，74％)，为白色固体。Rf＝0.12己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(bs，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.13-7.12(m，3H)，6.51(s，1H)，5.72(s，1H)，5.36(bs，1H)，5.28(bs，1H)，4.95(bs，1H)，4.41(bs，1H)，4.05(s，1H)，3.70(s，3H)，3.50(bs，2H)，3.30-3.17(m，4H)，2.89-2.82(m，3H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，2.03(s，3H)，1.49(s，9H)，1.26-1.25(m，2H).ESI-MS m/z计算值C44H50N6O9806.90；实测值(M+1)+807.3.实施例141
向在CH3CN/H2O(3mL/2mL)中的178(43mg，0.053mmol)的溶液中加入AgNO3(271mg，1.60mmol)，并将该反应物在23℃搅拌17小时，然后，于0℃加入饱和氯化钠水溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20mL)洗涤，将该溶液倾出，干燥所得有机层，并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)纯化得到179(24mg，56％)，为白色固体。Rf＝0.38 EtOAc∶MeOH 5∶1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.66(bs，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.45(s，1H)，5.75(bs，1H)，5.55(bs，1H)，5.45(s，1H)，5.25(bs，1H)，4.36(bs，1H)，4.16(bs，1H)，4.05(bs，1H)，3.95(s，1H)，3.69(s，3H)，3.35-3.02(m，6H)，2.83-2.73(m，3H)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，1.99(s，3H)，1.77(dd，J1＝12Hz，J2＝15.3Hz 1H).ESI-MS m/z计算值C43H51N5O10797.89；实测值(M-17)+780.实施例142
于0℃向在CH2Cl2(0.7mL)中的45(50mg，0.0960mmol)的溶液中加入2-氯代烟酰氯(17.7mg，0.101mmol)和吡啶(8.1mL，0.101mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后，该溶液用CH2Cl2(5mL)稀释并用0.1N HCl(3mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化得到180(45mg，71％)，为白色固体。Rf＝0.18己烷∶EtOAc 1∶2.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32-8.29(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.14(s，1H)，5.97(d，J＝12Hz，1H)，5.92-5.91(m，2H)，5.75(d，J＝2.1Hz，1H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，4.15(s，1H)，4.07(s，1H)，3.91-3.73(m，2H)，3.68(s，3H)，3.36(d，J＝7.5Hz，1H)，3.31(dt，J1＝2.4Hz，J2＝11.7Hz，1H)，2.92(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.80(d，J＝16.2Hz，1H)，2.58(d，J＝18Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，1.99(s，3H)，1.91(s，3H)1.97-1.83(m，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.6，164.8，150.3，147.2，146.5，144.6，142.5，140.6，139.0，130.9，130.5，128.8，122.3，120.8，120.3，117.6，116.3，112.7，112.1，101.6，60.6，58.8，56.5，56.3，55.6，55.1，41.6，39.8，31.5，26.2，24.9，20.3，15.5，9.3.ESI-MS m/z计算值C34H34ClN5O7659.2；实测值(M+1)+660.1.实施例143
向在CH3CN/H2O(3mL/2mL)中的180(39mg，0.059mmol)的溶液中加入AgNO3(301mg，1.77mmol)，并将该反应物在23℃搅拌17小时，然后，于0℃加入饱和氯化钠水溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。用硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(20mL)洗涤，将该溶液倾出，干燥有机层，并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，EtOAc∶MeOH 5∶1)纯化得到181(28mg，73％)，为白色固体。Rf＝0.24，EtOAc∶MeOH 5∶1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33-8.31(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.20(s，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.92(d，J＝1.2Hz，1H)，5.63(bs，1H)，4.60(bs，1H)，4.47(bs，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.69(s，3H)，3.65-3.56(m，1H)，3.48(s，3H)，3.43-3.38(m，1H)，3.17 (brd，J＝7.2Hz，1H)，2.88(dd，J1＝8.7Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.74(d，J＝15.3Hz，1H)，2.40(d，J＝18.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H)，2.00(s，3H)，1.99(s，3H)，1.77 dd，J1＝12Hz，J2＝15Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.1，165.0，150.0，147.2，146.5，144.4，142.5，140.9，138.7，131.5，130.2，128.9，122.3，121.1，120.7，116.1，114.4，111.4，101.5，82.6，60.6，57.8，56.2，52.1，41.6，31.5，26.4，24.5，22.6，20.3，15.6，14.1，9.3.ESI-MS m/z计算值C33H35ClN4O8650.2；实测值(M-17)+633.3.实施例144
于0℃向在CH2Cl2(0.87mL)中的45(30mg，0.058mmol)的溶液中加入DIPEA(15.0mL，0.086mmol)、EDC.HCl(27.6mg，0.145mmol)、环己基乙酸(12.2mg，0.086mmol)和DMAP(0.7mg，0.006mmol)，并将该反应混合物搅拌5小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到182(10mg，27％)，为白色固体。Rf＝0.11己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.02-4.91(m，1H)，4.11(bs，1H)，4.04(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.78(s，3H)，3.72-3.69(m，1H)，3.38-3.29(m，3H)，3.05(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.77(d，J＝15.6Hz，1H)，2.54(d，J＝18.6Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，1.98(s，3H)，1.79(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.59-0.61(m，13H).ESI-MS m/z计算值C36H44N4O7644.76；实测值(M+1)+645.3.实施例145
于0℃向在CH2Cl2(0.87mL)中的45(30mg，0.058mmol)的溶液中加入DIPEA(15.0mL，0.086mmol)、EDC.HCl(27.6mg，0.145mmol)、环己基乙酸(12.2mg，0.086mmol)和DMAP(0.7mg，0.006mmol)，并将该反应混合物搅拌5小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到183(17mg，38％)，为白色固体。Rf＝0.13己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87(s，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.92(d，J＝1.2Hz，1H)，4.95(t，J＝5.7Hz，1H)，4.08(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.71(s，3H)，3.64(d，J＝1.8Hz，2H)，3.38(d，J＝6.6Hz，1H)，3.33-3.32(m，1H)，3.27(d，J＝11.7Hz，1H)，3.06(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.50-2.47(m，1H)，2.35(s，3H)，2.27(s，6H)，1.99(s，3H)，1.78-1.74(m，1H)1.60-0.62(m，26H).ESI-MS m/z计算值C44H56N4O8768.94；实测值(M+1)+769.3.实施例146
于0℃向在CH2Cl2(0.87mL)中的45(30mg，0.058mmol)的溶液中加入DIPEA(15.0mL，0.086mmol)、EDC.HCl(27.6mg，0.145mmol)、环己基丙酸(13.5mg，0.086mmol)和DMAP(0.7mg，0.006mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌6小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到184(15mg，39％)，为白色固体。Rf＝0.15己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.98(s，1H)，5.91(s，1H)，5.74(s，1H)，5.01(t，J＝5.1Hz，1H)，4.09(bs，1H)，4.06(s，1H)，4.02(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.64-3.58(m，1H)，3.42-3.41(m，1H)，3.36(d，J＝7.5Hz，1H)，3.28(d，J＝12.3Hz，1H)，3.05(dd，J1＝8.6Hz，J2＝18Hz，1H)，2.79(d，J＝14.7Hz，1H)，2.57(d，J＝18Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，1.99(s，3H)，1.77(dd，J1＝12.0Hz，J2＝15.9Hz，1H)，1.62-0.71(m，15H).ESI-MS m/z计算值C37H46N4O7658.78；实测值(M+1)+659.3.实施例147
于0℃向在CH2Cl2(0.87mL)中的45(30mg，0.058mmol)的溶液中加入DIPEA(15.0mL，0.086mmol)、EDC.HCl(27.6mg，0.145mmol)、环己基丙酸(13.5mg，0.086mmol)和DMAP(0.7mg，0.006mmol)，并将该反应混合物搅拌6小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到185(21mg，46％)，为白色固体。Rf＝0.17己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.86(s，1H)，5.99(s，1H)，5.92(s，1H)，4.97(t，J＝5.4Hz，1H)，4.10(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.64(d，J＝2.4Hz，1H)，3.51(bs，1H)，3.37(d，J＝8.1Hz，1H)，3.23(d，J＝11.1Hz，1H)，3.02(dd，J1＝7.8Hz，J2＝18Hz，1H)，2.69-2.59(m，4H)，2.35(s，3H)，2.26(s，6H)，2.00(s，3H)，1.76-0.72(m，30H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.1，171.5，168.2，147.9，144.7，142.5，140.7，140.3，130.9，130.6，127.7，123.3，120.0，117.5，113.1，111.9，101.6，60.5，59.0，57.3，56.7，55.2，55.0，41.6，39.9，37.2，33.5，33.0，32.9，32.9，32.8，32.5，32.4，31.9，31.7，29.7，29.3，26.6，26.5，26.2，24.9，20.3，15.8，14.1，9.4.ESI-MS m/z计算值C46H60N4O8796.4；实测值(M+1)+797.5.实施例148
于0℃向在CH2Cl2(0.81mL)中的72(111mg，0.162mmol)的溶液中加入DIPEA(56.3mL，0.324mmol)、丁酰氯(33.6ml，0.324mmol)和DMAP(1.96mg，0.016mmol)，并将该反应混合物在此温度下搅拌5小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 1∶1)纯化得到186(65.4mg，54％)，为白色固体。Rf＝0.21己烷∶EtOAc 1∶2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.15(m，3H)，7.12-7.04(m，2H)，6.84(s，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，5.92(d，J＝1.2Hz，1H)，4.97(t，J＝5.7Hz，1H)，4.03(m，3H)，3.63(d，J＝2.7Hz，1H)，3.50(m，2H)，3.44(s，3H)，3.37(d，J＝8.4Hz，1H)，3.24(dt，J1＝2.7Hz，J2＝11.7Hz，1H)，3.02(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.65-2.54(m，7H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，2.07(s，3H)，2.02(s，3H)，1.87-1.75(m，3H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.7，170.8，168.2，147.8，144.7，142.5，140.8，140.6，140.3，131.1，130.5，128.3，128.2，127.6，126.0，123.2，117.5，112.9，111.8，101.6，60.2，59.0，57.3，56.6，55.1，54.9，41.5，39.9，37.8，36.0，31.0，26.5，24.8，22.6，20.2，18.5，15.6，13.7，9.3.ESI-MS m/z计算值C41H46N4O8722.83；实测值(M+1)+723.2.实施例149
于0℃向在CH2Cl2(0.61mL)中的72(80mg，0.122mmol)的溶液中加入DIPEA(64.0mL，0.367mmol)、己酰氯(49.5ml，0.367mmol)和DMAP(1.50mg，0.012mmol)，并将该反应混合物在此温度下搅拌5小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 6∶4)纯化得到187(86.1mg，94％)，为白色固体。Rf＝0.25己烷∶EtOAc 1∶21H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.06(m，3H)，6.99-6.97(m，2H)，6.77(s，1H)，5.91(s，1H)，5.85(s，1H)，4.90(m，1H)，3.96(d，J＝3Hz，2H)，3.57-3.55(m，1H)，3.43(bs，2H)，3.36(bs，3H)，3.29(brd，J＝10.5Hz，1H)，3.18(d，J＝11.7Hz，1H)，2.97(dd，J1＝4.8Hz，J2＝12Hz，1H)，2.58-2.46(m，6H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.00(s，3H)，1.95(s，3H)，1.86-1.66(m，7H)，1.41-1.38(m，2H)，0.86-0.81(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.7，171.0，168.2，147.8，144.7，142.5，140.8，140.6，140.3，131.1，130.5，128.3，128.2，127.6，126.0，117.5，112.9，111.8，101.6，60.2，59.0，57.3，56.6，55.1，55.0，41.5，39.9，37.8，34.1，31.3，31.1，29.6，24.8，24.7，22.3，20.2，15.6，13.8.ESI-MS m/z计算值C43H50N4O8750.88；实测值(M+1)+751.3.实施例150
于0℃向在CH2Cl2(0.55mL)中的85(80mg，0.110mmol)的溶液中加入DIPEA(57.7mL，0.331mmol)、丁酰氯(34.4ml，0.331mmol)和DMAP(1.30mg，0.011mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌5小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 1∶1)纯化得到188(70.1mg，80％)，为白色固体。Rf＝0.54 MeOH∶EtOAc 1∶5.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.14(m，5H)，6.80(s，1H)，6.07(d，J＝6.6Hz，1H)，6.00(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.35(t，J＝5.4Hz，1H)，4.12(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05(bs，1H)，3.89(brt，J＝6.9Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.64-3.63(m，1H)，3.59-3.45(m，2H)，3.40(brd，J＝7.8Hz，1H)，3.20(dt，J1＝2.7Hz，J2＝12Hz，1H)，3.00(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.87(t，J＝8.1Hz，2H)，2.71(d，J＝18.6Hz，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41-2.35(m，2H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，2.00(s，3H)，1.90-1.77(m，3H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，0.69(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.0，171.3，170.8，168.5，147.7，144.7，142.5，140.6，140.5，140.3，131.0，130.7，128.4，128.2，127.7，126.1，123.1，120.3，117.5，112.7，111.8，101.6，60.3，59.1，57.3，57.2，55.4，54.9，48.2，41.5，39.5，38.0，36.0，31.4，26.8，26.6，24.6，20.1，18.5，18.1，15.7，13.7，9.2.ESI-MS m/z计算值C44H51N5O9793.9；实测值(M+1)+794.3.实施例151
于0℃向在CH2Cl2(0.55mL)中的85(80mg，0.110mmol)的溶液中加入DIPEA(57.7mL，0.331mmol)、己酰氯(46.3ml，0.331mmol)和DMAP(1.30mg，0.011mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌5小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 1∶1)纯化得到189(80mg，88％)，为白色固体。Rf＝0.23己烷∶EtOAc 1∶31H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.08(m，5H)，6.74(s，1H)6.00(d，J＝6.9Hz，1H)，5.94(d，J＝1.5Hz，1H)，5.84(d，J＝1.5Hz，1H)，5.24(t，J＝5.4Hz，1H)，4.06(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.83(t，J＝6Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.57(m，1H)，3.53-3.40(m，2H)，3.33(d，J＝7.8Hz，1H)，3.14(d，J＝11.7Hz，1H)，2.94(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18Hz，1H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65(d，J＝18Hz，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.27(s，3H)，2.17(s，3H)，2.15(s，3H)，1.95(s，3H)，1.76-1.60(m，3H)，1.35-1.29(m，2H)，1.84(m，2H)，0.85-0.78(m，3H)，0.62(t，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.0，171.3，171.1，168.4，147.8，144.8，142.6，140.7，140.5，131.2，130.6，128.4，128.3，127.7，126.2，123.1，120.3，117.5，112.6，112.0，101.7，60.4，59.1，57.4，57.2，55.4，54.9，48.3，41.5，39.6，38.1，34.1，33.6，31.5，31.3，26.7，24.7，22.3，20.2，18.2，15.7，13.9，9.3.ESI-MS m/z计算值C46H55N5O9821.96；实测值(M+1)+822.3.实施例152
于0℃向在CH2Cl2(0.72mL)中的53(100mg，0.145mmol)的溶液中加入DIPEA(50.6mL，0.291mmol)和乙酰氯(20.7mL，0.291mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌4小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到190(27mg，25％)，为白色固体。Rf＝0.24己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.82(s，1H)，6.02(d，J＝0.9Hz，1H)，5.92(d，J＝0.9Hz，1H)，5.30(bs，1H)，4.14(d，J＝2.7Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.90-3.73(m，2H)，3.68(s，3H)，3.67(bs，1H)，3.49(bs，1H)，3.42(brd，J＝8.1Hz，1H)，3.24-3.20(m，1H)，3.01(dd，J1＝8.4Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.78(d，J＝18Hz，1H)，2.64(brd，J＝15.6Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)，2.02(s，3H)，1.77(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H)，0.65(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.2，168.6，168.1，167.6，147.9，144.9，142.8，140.5，131.5，131.0，127.7，123.2，120.3，117.5，112.3，112.2，101.7，60.4，59.0，57.4，57.2，55.2，54.9，48.6，41.5，39.1，36.6，29.7，26.7，24.6，20.7，20.2，17.6，15.5，9.2.ESI-MS m/z计算值C35H38F3N5O9729.70；实测值(M+1)+730.3.实施例153
于0℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的53(150mg，0.218mmol)的溶液中加入DIPEA(151.9mL，0.87mmol)、丁酰氯(90.6mL，0.87mmol)和DMAP(2.70mg，0.02mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌4小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 4∶1)纯化得到191(20.2mg，12％)，为白色固体。Rf＝0.3己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.81(s，1H)，6.03(d，J＝1.2Hz，1H)，5.92(d，J＝1.2Hz，1H)，5.16(t，J＝5.4Hz，1H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.10(bs，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.80-3.74(m，1)，3.68(s，3H)，3.64(d，J＝3Hz，1H)，3.52-3.47(m，1H)，3.42(brd，J＝7.2Hz，1H)，3.24-3.20(m，1H)，3.02(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.77(d，J＝17.7Hz，1H)，2.64(brd，J＝16.2Hz，1H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)，2.02(s，3H)，1.87-1.73(m，3H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，0.68(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.8，172.1，170.4，157.8，150.0，146.9，144.8，142.6，142.5，133.3，132.8，129.6，125.3，122.3，119.5，118.4，115.7，114.3，114.2，103.8，62.4，61.0，59.4，59.2，57.2，57.0，50.6，43.6，41.2，38.1，31.7，28.7，26.6，22.2，20.6，19.7，17.5，15.7，11.2.ESI-MS m/z计算值C37H42F3N5O9757.75；实测值758.5(M+1)+，780.5(M+23)+实施例154
于0℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的53(150mg，0.218mmol)的溶液中加入DIPEA(151.9mL，0.87mmol)、乙酰氯(62.0mL，0.87mmol)和DMAP(2.70mg，0.02mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌5小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 1∶1)纯化得到192(111mg，62％)，为白色固体。Rf＝0.25己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(s，1H)，5.87(s，1H)，5.81(s，1H)，4.70(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.9Hz，1H)，4.20(d，J＝6.3Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.74(s，3H)，3.60(s，1H)，3.28(d，J＝7.5Hz，1H)，3.17(d，J＝12Hz，1H)，3.07(dd，J1＝7.2Hz，J2＝18.3Hz，1H)，2.93(d，J＝13.2Hz，1H)，2.66(d，J＝15.3Hz，1H)，2.53(d，J＝17.7Hz，1H)，2.47-2.20(m，1H)，2.37(s，1H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)，2.08(s，3H)，2.00(s，3H)，1.96(s，3H)，1.72(t，J＝14.4Hz，1H)，1.53(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.1，168.6，168.4，167.5，147.7，144.8，142.2，140.4，131.1，130.5，126.9，123.3，120.4，117.5，112.4，111.8，101.1，60.7，60.6，57.6，57.2，56.6，55.3，52.7，48.3，41.5，31.6，29.7，26.4，25.5，23.0，22.6，20.7，20.5，20.2，17.8，15.9，14.1，9.5.ESI-MS m/z计算值C39H42F3N5O11813.7；实测值(M+1)+814.3.实施例155
于0℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的53(150mg，0.218mmol)的溶液中加入DIPEA(151.9mL，0.87mmol)、丁酰氯(90.6mL，0.87mmol)和DMAP(2.70mg，0.02mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌4小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 4∶1)纯化得到193(58mg，30％)，为白色固体。Rf＝0.38己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，5.99(d，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H)，5.47-5.42(m，2H)，4.09-4.08(m，2H)，3.69(s，3H)，3.66(m，1H)，3.41(d，J＝7.5Hz，1H)，3.28-3.18(m，2H)，3.07(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.66(d，J＝18.6Hz，1H)，2.61-2.39(m，3H)，2.34(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)，2.01(s，3H)，1.95-1.79(m，6H)，1.72-1.59(m，6H)1.09(t，J＝7.5Hz，3H)，0.99-0.94(m，6H)，0.85(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.2，170.7，169.1，168.4，148.1，145.0，142.7，140.9，140.6，131.2，130.5，128.4，123.4，119.9，117.6，113.0，112.1，101.9，60.7，59.5，57.6，56.5，55.7，55.2，41.8，41.4，36.3， 35.8，29.9，27.0，25.3，20.5，20.0，18.8，183，15.8，14.0，13.8，13.4，12.7，9.6.ESI-MS m/z计算值C45H54F3N5O11897.93；实测值(M+1)+898.3.实施例156
于0℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的53(150mg，0.218mmol)的溶液中加入DIPEA(151.9mL，0.87mmol)、己酰氯(121.9mL，0.87mmol)和DMAP(2.70mg，0.02mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌4小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，所得残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 4∶1)纯化得到194(37.5mg，22％)，为白色固体。Rf＝0.32己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(s，1H)，6.02(d，J＝1.2Hz，1H)，5.92(d，J＝1.2Hz，1H)，5.22(t，J＝5.7Hz，1H)，4.13(d，J＝2.4Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.67(s，3H)，3.64(d，J＝3Hz，1H)，3.52-3.43(m，1H)，3.41(brd，J＝6.6Hz，1H)，3.23-3.19(m，1H)，3.00(dd，J1＝8.7Hz，J2＝18.6Hz，1H)，2.77(d，J＝18Hz，1H)，2.67-2.56(m，3H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)，2.01(s，3H)，1.82-1.74(m，4H)，1.43-1.38(m，3H)，0.97-0.88(m，3H)，0.67(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.2，170.3，168.6，148.2，145.1，143.0，140.8，140.7，131.7，131.1，127.8，123.5，120.6，117.7，112.5，102.0，60.7，59.2，57.6，57.4，55.4，55.2，48.9，41.8，34.4，31.8，31.6，29.9，26.9，25.0，24.8，22.9，22.5，20.4，17.9，15.8，14.3，14.1，9.5.ESI-MS m/z计算值C39H46F3N5O9785.81；实测值786(M+1)+，805.5(M+23)+.实施例157
于0℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的53(150mg，0.218mmol)的溶液中加入DIPEA(75.9mL，0.436mmol)和癸酰氯(92.7mL，0.436mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌4小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 1∶1)纯化得到195(75mg，41％)，为白色固体。1H NMR(300Hz，CDCl3)δ6.82(s，1H)，6.03(d，J＝1.5Hz，1H)，5.93(d，J＝1.5Hz，1H)，5.26(bs，1H)，4.15(s，1H)，4.11(s，1H)，3.89-3.75(m，2H)，3.68(s，3H)，3.65(bs，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.43(d，J＝8.1Hz，1H)，3.22(brd，J＝11.4Hz，1H)，3.03(dd，J1＝7.8Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.78(d，J＝17.7Hz，1H)，2.69-2.56(m，3H)，2.34(s，3H)，2.26(s，3H)，2.23(s，3H)，2.03(s，3H)，1.83-1.74(m，3H)，1.83-1.74(m，12H)，0.90-8.88(m，3H)，0.68(d，J＝6Hz，3H).13C NMR(75Hz，CDCl3)δ171.0，170.1，168.4，148.0，144.8，142.8，140.5，131.5，130.8，127.5，123.3，120.3，117.5，112.3，112.2，101.7，60.4，59.0，57.4，57.2，55.1，55.0，48.6，41.5，Rf＝0.32己烷∶EtOAc 1∶139.1，34.2，31.8，29.4，29.2，26.7，25.0，24.6，22.6，20.2，17.6，15.5，14.0，9.2.ESI-MS m/z计算值C43H54F3N5O9841.91；实测值(M+1)+842.3.实施例158
于0℃向在CH2Cl2(1.09mL)中的53(150mg，0.218mmol)的溶液中加入DIPEA(75.9mL，0.436mmol)和硬脂酰氯(147.3mL，0.436mmol)，并将该反应混合物在23℃搅拌4小时。然后，将该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(RP-18，CH3CN∶H2O 1∶1)纯化得到196(86mg，41％)，为白色固体。Rf＝0.42己烷EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.81(s，1H)，6.03(s，1H)，5.92(s，1H)，5.21(bs，1H)，4.14(s，1H)，4.10(s，1H)，3.88-3.74(m，2H)，3.67(s，3H)，3.64(d，J＝3Hz，1H)，3.49(brd，J＝14.7Hz，1H)，3.42(d，J＝8.1Hz，1H)，3.22(brd，J＝11.4Hz，1H)，3.02(dd，J1＝8.7Hz，J2＝18.6Hz，1H)，2.78(d，J＝18Hz，1H)，2.68-2.56(m，3H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)，2.02(s，3H)，1.82-1.73(m，3H)，1.42-1.19(m，28H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.67(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.0，170.2，168.5，147.9，144.8，142.8，140.4，131.4，130.9，127.5，123.3，120.4，117.5，112.4，112.1，101.7，60.4，58.9，57.4，57.2，55.2，55.0，48.6，41.5，39.0，34.2，31.9，29.7，29.6，29.4，29.3，29.2，26.7，25.1，24.6，22.7，20.2，17.6，15.5，14.1，9.2.ESI-MS m/z计算值C51H70F3N5O9953.5；实测值(M+1)+954.4实施例159
于23℃向在CH2Cl2(0.095mL)中的45(10mg，0.019mmol)的溶液中加入三乙胺(2.94mL，0.021mmol)和烯丙基溴(2.0mL，0.023mmol)，并将该反应混合物搅拌6小时。然后，减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，甲醇∶乙酸乙酯1∶5)纯化得到197(3.8mg，35％)，为白色固体。Rf＝0.19 EtOAc∶MeOH 5∶1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，5.95(s，1H)，5.89(s，1H)，5.62-5.59(m，1H)，4.94-4.84(m，，2H)，4.19(s，1H)，4.08(s，1H)，3.98(t，J＝4.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.32-3.26(m，2H)，3.07(dd，J1＝7.5Hz，J2＝17.4Hz，1H)，2.89(d，J＝6Hz，2H)，2.80(d，J＝3.9Hz，1H)，2.76(d，J＝3.3Hz，1H)，2.57-2.52(m，2H)，2.33(s，6H)，2.24(s，3H)，1.99(s，3H)，1.88-1.79(dd，J1＝12.9Hz，J2＝15.9Hz，1H).ESI-MS m/z计算值C31H36N4O6560.64；实测值(M+1)+561.3.实施例160
于23℃向在CH2Cl2(0.96mL)中的146(50mg，0.096mmol)的溶液中加入吡啶(11.7mL，0.144mmol)和肉桂酰氯(24.0mg，0.144mmol)，并将该反应混合物在此温度下搅拌18小时。然后，该溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用0.1N HCl(5mL)和10％碳酸氢钠溶液(5ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到198(54mg，86％)，为白色固体。Rf＝0.45己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.37(m，6H)，6.38(s，1H)，6.19-6.03(m，1H)，6.08(d，J＝15.9Hz，1H)，5.93(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.38(dd，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.26(dd，J1＝1.5Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.47(dd，J1＝3.6Hz，J2＝10.8Hz，1H)，4.23-4.11(m，5H)，3.89(dd，J1＝4.8Hz，J2＝11.1Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.34(brd，J＝8.4Hz，1H)，3.27-3.21(m，2H)，2.97(dd，J1＝7.8Hz，J2＝17.7Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)，2.04(s，3H)，1.91(dd，J1＝12Hz，J2＝15.6Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.5，148.8，146.7，144.7，144.5，142.7，139.5，134.4，134.1，131.1，130.6，129.1，128.7，128.2，121.9，121.2，118.5，117.8，116.8，112.9，112.7，101.5，74.7，65.2，60.7，60.6，57.4，56.8，56.6，55.7，41.9，31.8，26.7，25.5，22.9，15.9，14.4，9.7.ESI-MS m/z计算值C38H39N3O7649.7；实测值(M+1)+650.3.实施例161
于23℃向在无水CH2Cl2(7.3mL)中的161(78.5mg，0.146mmol)和半胱氨酸衍生物(81.1mg，0.247mmol)的溶液中加入DMAP(50mg，0.41mmol)和EDC.HCl(78.1mg，0.41mmol)，并在氩气下将该反应混合物在23℃搅拌1.5小时。将所得混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)提取。将水相再用CH2Cl2(20mL)提取，用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤并减压除去溶剂，所得反应粗品经快速柱层析纯化(柱内径2cm，硅胶高度10cm)，用乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂，梯度为1∶4至3∶1，得到浅黄色固体化合物199(113mg，88％)。Rf＝0.36己烷∶EtOAc 1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.29(t，J＝7.6Hz，2H)，6.54(s，1H)，5.80(s，1H)，5.74(s，1H)，5.10(d，J＝5.7Hz，1H)，5.08(d，J＝5.7Hz，1H)，4.50(dd，J＝4.9Hz，J＝11.8Hz，1H)，4.20-4.05(m，4H)，4.02(s，3H)，3.81(s，3H)，3.61(d，J＝13.8Hz，1H)，3.55(d，J＝13.8Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.21(m，1H)，3.06(m，1H)，3.00(d，J＝6.0Hz，2H)，2.90(dd，J＝8.9Hz，J＝17.4Hz，1H)，2.79(s，1H)，2.56(m，1H)，2.50(dd，J＝4.8Hz，J＝14.9Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.18(s，3H)，1.80(s，3H)，1.75(m，2H).ESI-MS m/z计算值C46H48N4O10S848.3；实测值849.3(M+1)+，871.3(M+23)+。HPLC条件柱Simmetry C18，流动相CH3CN/H2O梯度为25分钟内由50至100％。φ＝1mL/分钟，t＝40℃。保留时间16.04分钟。HPLC纯度以面积记89.29％。实施例162
于23℃向在无水CH2Cl2(6.8mL)中的161(80mg，0.148mmol)和半胱氨酸衍生物(76mg，0.223mmol)的溶液中加入DMAP(45mg，0.37mmol)和EDC.HCl(71mg，0.37mmol)。在氩气下将该反应混合物在23℃搅拌2.5小时。然后，将所得混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)提取。将水相再用CH2Cl2(20mL)提取，用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤并减压除去溶剂，所得反应物粗品经快速柱层析纯化(柱内径2cm，硅胶高度10cm)，用乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂，梯度为1∶4至3∶1，得到浅黄色固体化合物200(83mg，65％)。Rf＝0.5 己烷∶EtOAc1∶11H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(m，3H)，7.49(d，J＝7.3Hz，1H)，7.36(t，J＝7.3Hz，2H)，7.32-7.23(m，2H)，6.65(s，1H)，5.80(s，1H)，5.79(s，1H)，5.13(d，J＝6.1Hz，1H)，5.11(d，J＝6.1Hz，1H)，5.05(d，J＝6.1Hz，1H)，5.01(d，J＝6.3Hz，1H)，4.76(dd，J＝3.9Hz，J＝11.9Hz，1H)，4.15-4.03(m，4H)，3.96(t，J＝4.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.55(s，3H)，3.51(s，3H)，3.34-3.29(m，2H)，3.24(dd，J＝5.5Hz，J＝13.5Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.97(t，J＝7.5Hz，1H)，2.44-2.35(m，3H)，2.29(s，3H)，2.14(s，3H)，1.98(dd，J＝8.06，J＝15.1Hz，2H)，1.75(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.98，161.13，158.21，149.01，148.78，145.05，144.91，141.01，140.69，140.07，137.53，132.76，131.15，129.41，127.70，127.67，127.21，126.83，125.28，125.05，124.94，122.51，119.84，119.73，116.61，110.26，104，57，101.40，99.23，96.70，70.25，63.15，60.40，58.89，57.52，56.98，56.72，56.15，55.06，47.22，41.37，38.26，35.22，29.57，25.34，15.62，7.26.ESI-MS m/z计算值C47H49N3O11S863.97；实测值865.0(M+1)+，887.1(M+23)+。HPLC条件柱Simmetry C18，流动相CH3CN/H2O梯度为25分钟内由50至100％。φ＝1mL/分钟，t＝40℃。保留时间15.36分钟。HPLC纯度以面积记91.56％实施例163
于23℃向在无水CH2Cl2(35mL)中的161(418mg，0.77mmol)和半胱氨酸衍生物(321mg，0.77mmol)的溶液中加入DMAP(235mg，1.92mmol)和EDC.HCl(369mg，1.92mmol)，并在氩气下将该反应物搅拌2小时。将所得混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)提取。将水相再用CH2Cl2(20mL)提取，用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤并减压除去溶剂，所得反应物粗品经快速柱层析纯化(柱内径3cm，硅胶高度11cm)，用乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂，梯度为1∶3至3∶1，得到浅黄色固体化合物201(372mg，52％)。Rf＝0.41 Hex∶EtOAc 1∶1。1H-RMN(CDCl3，300MHz)δ7.76-7.64(m，4H)，7.41-7.30(m，4H)，6.54(s，1H主要异构体)，6.51(s，1H，次要异构体)，5.69(s，1H，次要异构体)，5.67(s，1H，主要异构体)，5.60(s，1H次要异构体)，5.57(s，1H主要异构体)，5.08(s，2H)，4.26(t，J＝5.1Hz，1H次要异构体)，4.23(t，J＝4.9Hz，1H主要异构体)，4.07-4.03(m，3H)，3.98-3.88(m，3H)，3.84(s，3H)，3.71(dt，J1＝5.6Hz，J2＝10.0Hz，1H)，3.49(s，3H，主要异构体)，3.49(s，3H，次要异构体)，3.40(dt，J1＝5.6Hz，J2＝9.5Hz，1H)，3.18(m，3H)，3.11(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.48-2.28(m，2H)，2.24(s，3H)，2.16(s，3H，主要异构体)，2.14(s，3H，次要异构体)，2.03(s，3H)，1.91(dt，J1＝8.8Hz，J2＝14.4Hz，1H)，1.76(s，3H，次要异构体)，1.76(s，3H主要异构体)，0.85(s，9H次要异构体)，0.85(s，9H主要异构体)，0.04和0.01(s，6H两种异构体)。ESI-MS m/z计算值C51H61N3O10SSi935.4；实测值936.4(M+1)+，958.3(M+23)+。实施例164
于23℃向在无水CH2Cl2(0.2mL)中的25(2mg，0.0035mmol)和过量半胱氨酸衍生物的溶液中加入过量的DMAP和EDC.HCl。在氩气下将该反应混合物在23℃搅拌14小时。然后，将所得混合物用CH2Cl2(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)提取。将水相再用CH2Cl2(10mL)提取，及合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂，所得反应物粗品经快速柱层析纯化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯4∶1)得到浅黄色固体202。1H-NMR(CDCl3，300MHz)(较差分辨率)δ7.78，7.62(m，4H)，7.41-7.26(m，4H)，6.73(s，1H)，6.10(m，1H)，5.92(d，J＝1.3Hz，1H)，5.88(d，J＝1.3Hz，1H)，5.40-5.22(m，2H)，5.11(s，3H)，5.02(d，J＝13.8Hz，1H)，4.29-4.02(m，6H)，3.97(m，1H)，3.72(d，J＝12.5Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.58(s，3H)，3.51(d，J＝12.3Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.49-3.20(m，4H)，2.54-2.28(m，4H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)，2.16(s，3H).发酵方法实施例A
将含有1％葡萄糖、0.25％牛肉膏、0.5％细菌培养蛋白胨(bacto-peptone)、0.25％NaCl、0.8％CaCO3的接种培养基(Seed medium)YMP3与0.1％的微生物，荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的A2-2菌株的冷冻营养原液接种，并于27℃在旋转摇瓶(250rpm)中培养。培养30小时后，将接种的培养物加至装有包括2％葡萄糖；4％甘露醇、2％干酿造酵母(brewer’s yeast)(VitalevorBiolux，Belgium)；1％(NH4)2SO4；0.04％K2HPO4；0.8％KCl；0.001％FeCl3；0.1％L-Tyr；0.8％CaCO3；0.05％PPG-2000；0.2％消泡剂硅氧烷(anti-foam silicone)(ASSAF-100，RHODIA UK)的生产培养基的带搅拌器的发酵容器中。于122℃灭菌30分钟。培养体积是2％(v/v)。温度为27℃(0至16h)和从16h至最后步骤(41小时)为24℃。溶解氧压高达25％。从28小时至最后步骤其pH用稀硫酸控制在6.0。过压为0.5巴。从16小时至最后步骤(进行两天时间)加入1％甘露醇或山梨醇并在三天的发酵过程中达2％。
41或64小时后，必须提取发酵的液体培养物回收番红菌素B或者用KCN处理所述净化的液体培养液回收氰基-番红菌素B(safracin B-cyano)。实施例B从粗提物中获得氰基-番红菌素B
于pH6净化或过滤所得发酵液体培养液以除去固体。将净化的液体培养液用稀氢氧化钠调节至pH9.5并用2∶1(v/v)乙酸乙酯、二氯甲烷或乙酸丁酯提取两次。所得提取物在20分钟时间加至搅拌容器中，保持该混合物的温度在8-10℃。经液-液离心分离两相。将有机层用无水硫酸钠干燥，或冷冻干燥然后过滤除去冰。将此有机层(乙酸乙酯层)蒸发直至获得油状粗提物。实施例C由所得净化的液体培养液获得氰基番红菌素B
于pH6净化或过滤所得发酵液体培养液以除去固体。将净化的液体培养液用浓乙酸调节至pH3.9。将每升0.5克的KCN加至净化的液体培养液并在搅拌下于20℃培养1小时。然后将温度降至15℃，用稀氢氧化钠调节pH至9.5并用2∶1.5(v/v)乙酸乙酯提取。将提取物在20分钟时间加至搅拌容器中，保持该混合物的温度在8-10℃。经液-液离心分离两相。有机层用无水硫酸钠干燥。将该有机层(乙酸乙酯层)蒸发直至获得油状粗提物。该提取物经快速柱层析(SiO2，20∶1至10∶至5∶1，乙酸乙酯∶甲醇梯度液)纯化定量得到化合物2，为浅黄色固体。Rf0.55(乙酸乙酯∶甲醇5∶1)；.tR＝19.9min[HPLC，Delta Pack C4，5μm，300A，150×3mm，λ＝215nm，flow＝0.7ml/min，temp＝50℃，grad.CH3CN-aq.NaOAc(10mM)85％-70％(20′)]；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ6.54(dd，J1＝4.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.12(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.87(bs，1H)，3.65(ddd，J1＝1.5Hz，J2＝8.7Hz，J3＝9.9Hz，1H)，3.35(br.D，J＝8.4Hz，1H)，3.15-2.96(m，4H)，2.92(q，J＝7.2Hz，1H)，2.47(d，J＝18.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.18(s，3H)1.83(s，3H)，1.64(ddd，J1＝2.7Hz，J2＝11.1Hz，J3＝14.1Hz，1H)，0.79(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75Mhz，CDCl3)δ186.0(q)，175.9(q)156.2(q)，146.8(q)，142.8(q)，140.7(q)，136.6(q)，130.5(q)，128.8(q)，127.0(q)，120.5(s)，117.4(q)，116.5(q)，60.8(t)，60.4(s)，58.7(t)，56.2(s)，55.7(s)，54.8(s)，54.8(s)，54.4(s)，50.0(s)，41.6(t)，39.8(d)，25.2(d)，24.4(d)，21.2(t)，15.5(t)，8.4(t).ESI-MS m/z计算值C29H35N5O6549.6；实测值(M+Na)+572.3.实施例D将包括葡萄糖(2％)、甘露醇(4％)、干酿造酵母(2％)、硫酸铵(1％)；磷酸氢钾(potassium secondary phosphate)(0.04％)、氯化钾(0.8％)；氯化铁(III)-六水合物(0.001％)、L-酪氨酸(0.1％)、碳酸钙(0.8％)、聚-(丙二醇)2000(0.05％)和消泡剂ASSAF 1000(0.2％)的培养基(50l)加至75升总体积容量的罐式-发酵容器中，灭菌后用A2-2菌株(FERM BP-14)接种的培养物(2％)培养，在搅拌下于27℃至24℃进行通气培养64小时(每分钟通气75L并以350至500rpm搅拌)。其pH通过从27小时至最终步骤自动加稀硫酸控制。从16小时至最终步骤加入2％的甘露醇。这样得到培养基(45l)，经离心分离除去细胞后，用稀氢氧化钠调节至pH至9.5，用25l乙酸乙酯提取两次。将混合物于8℃用20分钟加至搅拌容器中。经液-液离心分离两相。将所得有机层在-20℃冷冻并过滤除去冰，蒸掉冰并蒸发直至得到40g深色油状-粗提物。引入氰化物基团后纯化，得到3.0克氰基番红菌素B。实施例E将包括葡萄糖(2％)、甘露醇(4％)、干酿造酵母(2％)、硫酸铵(1％)；磷酸氢钾(0.02％)、氯化钾(0.2％)；氯化铁(III)-六水合物(0.001％)、L-酪氨酸(0.1％)、碳酸钙(0.8％)、聚(丙二醇)2000(0.05％)和抗泡沫(antifoam)ASSAF 1000(0.2％)的培养基(50l)加至75升总体积容量的罐式-发酵容器中，灭菌后用A2-2菌株(FERM BP-14)的接种培养物(2％)培养，并在搅拌下于27℃至24℃进行通气培养41小时(每分钟通气75L并以350至500rpm搅拌)。其pH通过从28小时至最终步骤自动加入稀硫酸控制。从16小时至最终步骤加入1％的甘露醇。这样得到培养基(45l)，经离心除去细胞后，用200ml浓乙酸调节至pH 3.9。加入25克97％的氰化钾，于20℃搅拌1小时后，用1500ml的10％氢氧化钠溶液调节pH至9.5。然后用35升乙酸乙酯提取。将混合物于8℃用20分钟加至搅拌容器中。经液-液离心分离两相。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发直至获得60g深色油状粗提物。层析后，得到4.9克氰基番红菌素B。参考文献欧洲专利309,477.美国专利5,721,362.Sakai，R.，Jares-Erijman，E.A.，Manzanares，I.，Elipe，M.V.S.，and Rinehart，K.L.J.Am.Chem.Soc.(1996)118，9017-9023Martinez，E.J.，Owa，T.，Schreiber，S.L.and Corey，E.J.Proc Natl.Acad.Sci.USA.1999，96，3496-3501.Japanese Kokai JP-A2 59/225189.Japanese Kokai JP-A2 60/084288.Arai，T，；Kubo，A.生物硷，化学与药理学(In The Alkaloids，Chemistryand Pharmacology)；Brossi，A.Ed.；AcademicNew York，1983，Vol 21；pp 56-110.Remers，W.A.抗肿瘤抗生素化学(In The Cehemistry of AntitumorAntibiotics)；Vol.2；Wiley；New York，1988，pp 93-118.Gulavita N.K.；Scheuer，P.J.Desilva，E.D.Abst.Indo-United StatesSymp.得自海洋生物的生物活性物质(on Bioactive Compounds fromMarine Organisms)，Goa，India，Feb.23-27，1989，p 28.Arai，T；Takahashi，K；Kubo，A.J.Antibiot，1977，30，1015-1018.Arai.T.；Takahashi，K.；Nakahara，S.；Kubo，A.Experientia 1980，36.1025-1028.Mikami，Y.；Takahashi，K；Yazawa，K.；Hour-Young，C.；Arai，T.；Saito，N.；Kubo，A.J.Antibiot.1988，41，734-740.Arai，T.；Takahashi，K.；Ishiguro，K.；Yazawa，K.J.Antibiot.1980，33，951-960.Yazawa，K.；Takahashi，K.；Mikami，Y.；Arai，T.；Saito，N.；Kubo，A.J.Antibiot.1986，39，1639-1650.Arai.T.；Yazawa，K.；Takahashi，K.；Maeda，A.；Mikami，Y.Antimicrob.Agent Chemother.1985，28，5-11.Takahashi，K.；Yazawa，K.；Kishi，K；Mikami，Y.；Arai，T.；Kubo，A.J.Antibiot.1982.35.196-201.Yazawa，K.；Asaoka，T.；Takahashi，K.；Mikami，Y.；Arai，T.J.Antibiot.1982，35，915-917.Frincke，J.M.；Faulkner，D.J.J.Am.Chem.Soc.1982，104，265-269.He，H.-Y.；Faulkner，D.J.J.Org.Chem.1989，54，5822-5824.Kubo，A.；Saito，N.；Kitahara，Y.；Takahashi，K.；Tazawa，K.；Arai，T.Chem Pharm.Bull.1987，35，440-442.Trowitzsch-Kienast，W.；Irschik，H.；Reichenback，H.；Wray，V.；Hfle，G.Liebigs Ann.Chem.1988，475-481.Ikeda，Y.；Idemoto，H.；Hirayama，F.；Yamamoto，K.；Iwao，K.；Asano，T.；Munakata，T.J.Antibiot.1983，36.1279-1283.Asaoka，T.；Yazawa，K.；Mikami，Y.Arai，T.；Takahashi，K.J.Antibiot.1982，35，1708-1710.Lown，J.W.；Hanstock，C.C.；Joshua，A.V.；Arai，T；Takahashi，K.J.Antibiot.1983，36，1184-1194.Munakata et al.United States Patent 4，400，752，1984.Y.Ikeda et al.The Journal of Antibiotics.VOL XXXVI，N°10，1284，1983.R.Cooper，S.Unger.The Journal of Antibiotics.VOL XXXVIII，N°1，1985.Corey et al.United States Patent 5，721，362.1998.Corey et al.J.Am.Chem.Soc.vol 118 pp 9202-92034，1996.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.Vol.96，pp 3496-3501，1999.
权利要求
1.一种具有式(XIV)的五员稠环海鞘素结构的化合物
所述化合物缺少1，4桥键基团并在C-1位上具有选自任选保护或衍生的氨基亚甲基或者选自任选保护或衍生的羟基亚甲基的取代基。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述环结构具有式(a)、(b)或(c)
3.根据权利要求1或2的化合物，其中所述C-1位上的取代基是中等空间体积的疏水性基团。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中所述在C-1位上的取代基是任选保护或衍生的氨基亚甲基。
5.根据权利要求4的化合物，其中所述C-1位上的取代基是单取代的氨基亚甲基。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述C-1位上的取代基具有式-CH2-NHCO-Ra或-CH2-NHCS-Ra，其中Ra是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基亚烷基、卤代烷基芳基亚烷基、酰基、卤代酰基、芳烷基、链烯基及氨基酸。
7.根据权利要求4的化合物，其中所述C-1位上的取代基是任选保护或衍生的羟基亚甲基。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述C-1位上的取代基具有式-CH2-OCO-Ra，其中Ra是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基亚烷基、卤代烷基芳基亚烷基、酰基、卤代酰基、芳烷基、链烯基及氨基酸。
9.根据权利要求1的下式化合物
其中
R1是-CH2-N(Ra)2或-CH2-ORa，其中Ra是H；烷基-CO-；卤代烷基-CO-；环烷基烷基-CO-；卤代烷基-O-CO-；芳烷基-CO-；芳基链烯基-CO-；杂芳基-CO-；链烯基-CO-；链烯基；氨基酸酰基；或保护基；
R5是-OR”，其中R”是H；烷基-CO-；环烷基-CO-；卤代烷基-CO-或保护基1；
R18是-OR，其中R是H；烷基-CO-；环烷基烷基-CO-；或保护基；
R21是-CN或-OH。
10.根据权利要求9的化合物，所述化合物具有下式
其中R1、R5、R18和R21如本文所定义。
11.根据权利要求9或10的化合物，其中R1是-CH2-NHRa。
12.根据权利要求9至11中任一项的化合物，其中Ra是-aa-Rb，其中aa是氨基酸酰基及Rb如同对Ra的定义。
13.根据权利要求12的化合物，其中所述氨基酸酰基由一个或多个Ra基团进一步取代。
14.根据权利要求9至13中任一项的化合物，其中R1为-CH2-NH-aa-Rb，其中aa是氨基酸及Rb是H；保护基；芳基链烯基-CO-；卤代烷基-CO-；烷基-CO-；芳烷基-CO-；或氨基酸酰基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1为-CH2-NH-aa-Rb，其中aa是丙氨酸和Rb是H、Boc、PhNHCS-、CF3CO-、PhNAcCS-、三氟肉桂酰基、肉桂酰基、C3F7CO-、丁酰基、3-氯丙酰基、氢化肉桂酰基、己酰基、苯乙酰基、Cbz-val或乙酰基；-CH2-aa-Rb，其中aa是缬氨酸和Rb是Cbz或Boc；-CH2-aa-Rb，其中aa是苯丙氨酸和Rb是Boc；-CH2-aa-Rb，其中aa是脯氨酸和Rb是Boc；-CH2-aa-Rb，其中aa是精氨酸和Rb是Boc；或-CH2-aa-Rb，其中aa是色氨酸和Rb是Boc。
16.根据权利要求9至13中任一项的化合物，其中R1为-CH2-NRa-aa-Rb，其中aa是氨基酸，Ra是烷基-CO-和Rb是卤代烷基-CO-。
17.根据权利要求16的化合物，其中R1为-CH2-NRa-aa-Rb，其中aa是乙酰基丙氨酸，Ra是乙酰基或丁酰基，及Rb是CF3-CO-。
18.根据权利要求9至13中任一项的化合物，其中R1为-CH2-NHRa，其中Ra是H；保护基；烷基-CO-；链烯基-CO-；芳基链烯基-CO-；芳烷基-CO-；杂芳基-CO-；环烷基烷基-CO-；或链烯基。
19.根据权利要求18的化合物，其中R1是-CH2-NHRa，其中Ra是氢、Troc、乙酰基；异戊酰基、癸酰基、肉桂酰基、氢化肉桂酰基、苯基乙酰基、丙酰基、肉豆蔻酰基、硬脂酰基、己酰基、巴豆酰基、氯代烟酰基、环己基乙酰基、环己基丙酰基或烯丙基。
20.根据权利要求9至13中任一项的化合物，其中R1为-CH2-ORa，其中Ra是氢；保护的半胱氨酸；式ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH和ProtNH是硫羟基和氨基的保护基团；保护基；烷基-CO-；芳烷基-CO-；芳基链烯基-CO-；式ProtSH-S-CH2-C(＝NOProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH和ProtOH是硫羟基和羟基的保护基团；或式ProtSH-S-CH＝C(-OProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH和ProtOH是硫羟基和羟基的保护基团。
21.根据权利要求20的化合物，其中R1为-CH2-ORa，其中Ra是氢；S-Fm-O-TBDMS-半胱氨酸；式ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH是Fm和ProtOH是Troc；TBDPS；丁酰基；三氟甲基肉桂酰基；肉桂酰基；氢化肉桂酰基；式ProtSH-S-CH2-C(＝NOProtOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH是Fm和ProtOH是甲氧基；或式ProtSH-S-CH＝C(-OProTOH)-CO-的半胱氨酸衍生物，其中ProtSH是Fm和ProtOH是MOM。
22.根据权利要求9至21中任一项的化合物，其中R5是-OR”，其中R”是H；烷基-CO-，其中所述烷基具有奇数碳原子，ω-环己基烷基-CO-；或保护基。
23.根据权利要求9至22中任一项的化合物，其中R18是-OR，其中R是H；烷基-CO-；或保护基。
24.根据权利要求9至22中任一项的化合物，其中R21是-CN。
25.根据权利要求9至22中任一项的化合物，其中R21是-OH。
26.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有式(XVIIa)
或式(XVIIb)
及其衍生物，
其中
R1是任选保护或衍生的氨基亚甲基，或任选保护或衍生的羟基亚甲基；
R4是-H；
R5是-H或-OH；
R7是-OCH3及R8是-OH或者R7和R8一起形成基团-O-CH2-O-；
R14a和R14b都是-H或者一个是-H而另一个是-OH、-OCH3或-OCH2CH3，或者R14a和R14b一起形成酮基团；及
R15是-H或-OH；
R21是-H、-OH或-CN。
27.根据权利要求26的化合物，其中R5是乙酰氧基或其他最多可达4个碳原子的酰氧基基团。
28.根据权利要求1的具有通式(XX)的化合物，
其中R1是单取代的酰氨基亚甲基；R5是小的氧基侧链；及R21是氰基或羟基。
29.根据权利要求1的具有通式(XXI)的化合物
其中Prot1和Prot2为羟基保护基，优选为不同的保护基。
30.根据权利要求1的式(XVIIa)化合物
或式(XVIIb)化合物
其中
R1是-CH2NH2或-CH2OH，或者是此基团的保护的或衍生的形式以及R4是-H；
R5是-OH，或者是此基团的保护的或衍生的形式；
R14a和R14b都是-H或一个是-H而另一个是-OH，或者是此基团的保护的或衍生的形式、-OCH3或-OCH2CH3，或R14a和R14b一起形成酮基基团；
R12是-NCH3-；
R15是-OH，或此基团的保护的或衍生的形式；以及
R18是-OH，或此基团的保护的或衍生的形式。
31.根据权利要求30的化合物，其中至少R1、R5、R14a、R14b、R15或R18是是保护的或衍生的基团。
32.根据权利要求30的化合物，其中R14a和R14b都是-H。
33.根据权利要求1的具有通式(XVIII)的化合物
其中R1是衍生的中等空间体积的氨基亚甲基；
R5是衍生的空间体积小的羟基；
R12是-NCH3-；及
R21是羟基或氰基。
34.根据权利要求33的化合物，其中R1是疏水性基团及缺少游离亲水性基团。
35.根据权利要求33或34的化合物，其中R1是-CH2-NH2-CO-Ra基团，其中Ra具有长度少于20个原子的直链。
36.根据权利要求33、34或35的化合物，其中R5是乙酰基基团。
37.根据权利要求33至36中任一项的化合物，其中R1基团是在-NH2基团上酰化的，并且是由-CH2NH2或-CH2-NH-aa基团形成的N-酰基衍生物。
38.根据权利要求37的化合物，其中所述酰基基团具有式CO-Ra，其中Ra是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基亚烷基、卤代烷基芳基亚烷基、酰基、卤代酰基、芳烷基、链烯基或氨基酸。
39.根据权利要求33或34的化合物，其中R1基团是衍生的羟基亚甲基。
40.一种药用组合物，它包含根据前述权利要求中任一项的化合物以及药学上可接受的载体。
41.根据权利要求1至39中任一项的化合物在制备用于治疗肿瘤的药用组合物中的用途。
42.一种治疗肿瘤的方法，它包括给予有效量的根据权利要求1至39中任一项的化合物。
全文摘要
具有式(XIV)的五员稠环海鞘素结构的抗肿瘤化合物。本发明的化合物缺少在海鞘素中发现的1，4桥键基团。它们在C－1位上具有选自任选保护或衍生的氨基亚甲基或者选自任选保护或衍生的羟基亚甲基的取代基。
文档编号C07DGK1441805SQ0181274
公开日2003年9月10日 申请日期2001年5月15日 优先权日1999年5月14日
发明者C·丘瓦斯, I·曼扎纳雷斯, M·佩雷兹, M·J·马丁, A·罗德里古滋, S·芒特 申请人:法马马有限公司