专利名称：2,4,5-三氟苯乙腈的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体的制备方法领域，特别是涉及制备2，4，5-三氟苯乙腈 的制备方法领域。
背景技术：
2,4,5-三氟苯乙腈是合成治疗糖尿病新药的关键中间体。中国专利 200510030162.0报道了用2,4,5-三氟苄氯和氰化钾或氰化钠和四甲基氯化铵或四 丁基溴化铵在有机溶剂中反应，制备得到2,4,5-三氟苯乙腈，该方法收率较低， 相转移催化剂回收利用困难，经济性不高，环境不友好。
目前，虽然2,4,5-三氟苯乙腈的制备技术在很大程度上已有改进，但2,4,5-三氟苯乙腈的分离提纯却一直都不理想，而分离提纯产物一直是合成化学的难 题，用水提取分离只适用于亲水产物，蒸馏技术也不适宜用于挥发性差的产物， 使用有机溶剂又会引起交叉污染。现在全世界每年的有机溶剂消耗达50亿美元， 对环境及人体健康构成极大威胁。随着人们环境保护意识的提高，在全世界范围 内对绿色化学的呼声越来越高，传统的溶剂提取技术急待改进。而离子液体的无 味、无恶臭、无污染、不易燃、易与产物分离、易回收、可反复多次循环使用、 使用方便等优点，是传统挥发性溶剂的理想替代品，它有效地避免了传统有机溶 剂的使用所造成的环境、健康、安全以及设备腐蚀等问题，为名副其实的、环境 友好的绿色溶剂。
因此，以离子液体为溶剂生产2,4，5-三氟苯乙腈的方法不仅是从生产成本和 安全性的角度还是环境友好性的角度都是合理的。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种工艺流程简单、反应条件温 和、环境友好、后处理简便且利用离子液体独特的理化性质分离提纯产物，使得 产物易分离、纯度高、成本低的2，4,5-三氟苯乙腈的制备方法。本发明涉及一种2，4,5-三氟苯乙腈的制备方法，它是通过以下反应实现 ^^^JCI 氰化剂
"^)^7^ 离子液体 "^)^^"^CN
具体为在2,4，5-三氟苄氯和氰化剂在离子液体中反应得到2,4,5-三氟苯乙腈。
作为本发明的一个优选实施方案，采用蒸馏后精馏再分步结晶的方法提纯，
且以离子液体作为溶剂。
作为本发明的一个优选实施方案，反应中所用的氰化剂为氰化钾，氰化钠，
优选氰化钠。
作为本发明的一个优选实施方案，反应中2,4,5-三氟节氯与氰化剂的摩尔比 为1: (0.5 3)，优选1: (1 1.5)。
作为本发明的一个优选实施方案，反应中所用的离子液体为l-正丁基-3-甲 基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6 ) 、 1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐 ([BMIm]BF4)、 l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、l-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸 盐，优选l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6)。
作为本发明的一个优选实施方案，反应中所用的2,4，5-三氟苄氯在离子液体 中的浓度为0.1M 3M，优选1.5M 2.5M。
作为本发明的一个优选实施方案，反应温度为20 12(TC,优选40 8(TC。
本发明的有益效果本发明2,4,5-三氟苯乙腈的制备方法，原料廉价易得， 反应条件温和，离子液体可回收重复利用，易于实现工业化，并且产品易分离、 纯度高，质量稳定，收率高，完全符合作为药物中间体的使用要求。
图1为本发明中2,4,5-三氟苯乙腈的氢谱谱图。
具体实施例方式
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单 替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
使用的原料2,4，5-三氟苄氯本公司自有产品；氰化钠，氰化钾购自台州市
4中海医药化工有限公司；
l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6):购自上海成捷化学有限公司 l-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([BMIm]BF4):购自上海成捷化学有限公司 l-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐购自上海成捷化学有限公司
l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐购自上海成捷化学有限公司
核磁共振的仪器型号及分析条件采用Bruker Avance DMX500型超导核磁共振 波谱仪；共振频率500MHZ;以CDCl3为溶剂，TMS为内标。
实施例1
在250ml的四口反应瓶中加入离子液体l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐 200ml， 2,4,5-三氟苄氯36.1g (0.2mol)，搅拌待其溶解后，加入充分碾碎的固体 氰化钠粉术11.3g (0.231mol)， 70'C反应2小时，冷却至室温，用100ml乙腈萃 取两次，干燥后蒸馏再精馏得到2，4,5-三氟苯乙腈28.6g，含量99.8%,收率83.6%。 说明书附图中图1是2,4，5-三氟苯乙腈的氢谱谱图。
核磁共振数据分析
lH-NMR(CDC13,500Hz) 5 : 3,74(s,2H),7.01(m，lH)，7.30(m,lH)。
实施例2
按实施例l，以15g (0.231mol)氰化钾代替氰化钠，反应得到2,4,5-三氟苯 乙腈26.2g，含量99.2%，收率76.6%。
实施例3
按实施例l，氰化钠的用量增加到19.6g (0.4mol)，反应得到2，4,5-三氟苯乙 腈27.6g，含量98.1%，收率80.7%。
实施例4
按实施例l，氰化钠的用量减少到9.8g (0.2mol)，反应得到2,4,5-三氟苯乙腈26.6g，含量98.4%，收率77.8%。
实施例5
反按实施例1，以200ml l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐代替l-正丁基-3-甲基 咪唑六氟磷酸盐，反应得到2,4,5-三氟苯乙腈25.1g，含量98.3%，收率73.4%。
实施例6
按实施例1，以200ml l-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐代替l-正丁基-3-甲基 咪唑六氟磷酸盐，反应得到2,4,5-三氟苯乙腈26.1g，含量97.1%，收率76.3%。
实施例7
按实施例1，以200mll-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐代替l-正丁基-3-甲基 咪唑六氟磷酸盐，反应得到2,4,5-三氟苯乙腈25g，含量93.5%，收率73.1%。
实施例8
按实施例1，离子液体l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐的用量减少到100ml 应得到2,4,5-三氟苯乙腈17.6g，含量92.8 %，收率51.5%。
实施例9
按实施例l，反应温度为9(TC，反应2小时，得到2,4,5-三氟苯乙腈26.9g， 含量98.4%，收率78.7%。
权利要求
1.2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于，它是通过以下反应实现的具体为2，4，5-三氟苄氯和氰化剂在离子液体中反应得到2，4，5-三氟苯乙腈。
2. 如权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于采用先蒸馏后 精馏再分歩结晶的方法提纯，且以离子液体作为溶剂。
3. 如权利要求1所述的2,4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应中所用的 氰化剂为氰化钾，氰化钠，优选氰化钠。
4. 如权利要求l所述的2,4,5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应中2,4,5-三氟苄氯与氰化剂的摩尔比为1: (0.5 3)，优选l: (1 1.5)。
5. 如权利要求2所述的2,4,5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应中所用的 离子液体为l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6)、 l-正丁基-3-甲基 咪唑四氟硼酸盐([BMIm]BF4)、 l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，优选l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6)。
6. 如权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应中所用的 2,4,5-三氟苄氯在离子液体中的浓度为0.1M 3M，优选1.5M 2.5M。
7. 如权利要求1所述的2，4,5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应温度为 2Q 12(TC,优选40 80。C。
全文摘要
本发明涉及医药中间体的制备方法领域，特别是涉及制备2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法领域。本发明以2，4，5-三氟苄氯与氰化剂在离子液体中反应得到2，4，5-三氟苯乙腈。通过纯化处理得到的2，4，5-三氟苯乙腈含量大于99.8％。本发明2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，原料廉价易得，反应条件温和，经济环保，易于实现工业化，并且产品纯度高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用要求。
文档编号C07C255/00GK101659630SQ200910152770
公开日2010年3月3日 申请日期2009年9月28日 优先权日2009年9月28日
发明者邵鸿鸣, 钟建新 申请人:浙江永太科技股份有限公司