专利名称：5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体技术领域，具体地说，本发明是一种5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法。
背景技术：
目前5-氯-2-甲氧基苯腈主要用于医药、农药等行业。如可用于1)合成治疗糖尿病和高血压等疾病的(Z)-乙基-5-氯-N-氰基-2-甲氧基苯并咪唑化合物2)合成治疗免疫失调和炎症性疾病的的乙基-5-氯-2-甲氧基苯并咪唑化合物3)合成治疗癌症的4，6-二氯-2-(5-氯-2-甲氧基苯)嘧啶化合物4)合成用于保护神经元的7-氯-2-含氧基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉-5-甲腈5)合成具有除草、杀虫性能的芳基吡唑、吡咯腈衍生·物。目前，并未见5-氯-2-甲氧基苯腈合成方法的相关报道。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成5-氯-2-甲氧基苯腈的方法及工艺，以满足工业生
产需要。本发明方法以对氟硝基苯为原料，经过溴代、硝基还原、重氮化-桑德迈尔、Williamson取代和氰化五步反应合成5-氯-2-甲氧基苯腈。本方法包含如下反应方程式
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本发明5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法，按照下述步骤进行
(I)溴代反应向反应容器中加入对氟硝基苯、溶剂醋酸，温度控制15 60 °C，优选温度范围25 50 °C，最佳温度范围30 40 °C。其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为4. 0 8. 0:1，优选醋酸与对氟硝基苯的物质的量的最佳比值范围为5. 0 6.0:1.搅拌下缓慢加入溴代试剂溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺，优先选择N-溴代丁二酰亚胺。其中溴代试剂对氟硝基苯的物质的量的比值范围为I. 0 I. 2:1，最佳比值范围为I. 05 I. 1:1。反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯。(2)硝基还原反应向反应容器中加入第一步的产物3-溴-4-氟硝基苯，加水到反应容器的1/2、温度控制在70 105 °C，优选温度范围85 100 °C，最佳温度范围90 95°C。温度到达最佳温度范围后，开始加入还原剂，其中还原剂为铁粉、氯化铵或水合肼，优选铁粉作为还原剂。其中还原剂与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围2. 5 4. 5:1，最佳比值范围3.0 4. 0:1。反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺。(3)重氮化-桑德迈尔反应向反应容器中加入第二步的产物3-溴-4-氟苯胺，盐酸，温度控制在-5 10 °C，优选温度范围-5 5 °C，最佳温度范围0 5 °C。温度到达最佳温度范围后，搅拌下缓慢滴入亚硝酸钠溶液，其中所用盐酸、亚硝酸钠与3-溴-4-氟苯胺的物质的量的比值范围为2.5:1. 1:1.0 3. 5:1. 5:1.0，最佳比值范围为3. 0:1. 4:1. O。生成的重氮盐经加热升温，控制在35 55 °C，优选温度范围35 45 °C，最佳温度范围40 45 °C。温度到达最佳温度范围后，加入氯化亚铜，所用的氯化亚铜与重氮盐的物质的量的比值范围为0. 25 0. 75:1，最佳比值范围为0. 5 0. 6:1。反应结束后，将产品倒入大量水中，加入有机溶剂萃取，经水多次洗涤后，分液，减压蒸馏，得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯。(4) Williamson取代反应向反应容器中加入第三步的产物2_溴_4_氯氟苯，·N，N-二甲基甲酰胺，其中2-溴-4-氯氟苯与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为I mol:800mL，反应温度控制在55 75 °C，优选温度范围55 65 °C，最佳温度范围60 65 °C。温度到达最佳温度范围后，搅拌下缓慢加入甲醇钠固体，所用的甲醇钠与2-溴-4-氯氟苯的物质的量的比值范围为I. 2 2. 0:1，最佳比值范围为I. 6 1.8:1。反应结束后，将产品倒入大量水中，加入有机溶剂萃取，然后抽滤，分液，减压蒸馏，得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚。(5)氰化反应向反应容器中加入第四步的产物2-溴-4-氯苯甲醚，N，N- 二甲基甲酰胺，其中2-溴-4-氯苯甲醚与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为I mol:900 mL，反应温度控制在130 160 °C，优选温度范围145 155 °C，最佳温度范围150 155 °C。温度到达最佳温度范围后，搅拌下加入氰化亚铜，所用氰化亚铜与2-溴-4-氯苯甲醚的物质的量的比值范围为I. 2 I. 5:1，最佳比值范围为I. 4 1.5:1。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入溶剂萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯臆。本发明的优点在于
(I)以对氟硝基苯为初始原料，价格低廉，且容易得到，大大降低了反应成本。(2)以N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂，反应条件温和，且定位效果好，没有副产物。反应后处理方便，大大节省了能源。(3)以铁粉作为还原硝基的还原剂，工艺成熟且原料转化率高。(4) Williamson取代反应使用甲醇钠作为取代试剂，反应条件温和且所得产物收
率较高。(5)氰化反应采用毒性较低的氰化亚铜作为氰化试剂，来代替剧毒的氰化钠或氰化钾。
具体实施例方式 实施例一
(I)溴代反应向反应容器中加入7. 095 g对氟硝基苯、12 g醋酸，水浴控温到15 °C。搅拌下缓慢加入8.9 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过15 °C。加完后保温反应10 h，反应结束。反应完后，将反应物倒入500 mL冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯10. 23 g，收率93%。(2)硝基还原反应向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯，加水到反应容器的1/2处，加入2. 5 g氯化铵，升温到70 °C，分批加入7.0 g铁粉，加入过程中，温度不要超过70 C，加完后保温反应10 h,反应结束。反应结束后，向反应各器中加入40 mL乙酸乙酯进行萃取，抽滤，分液，减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺7. 6 g，收率80%。(3)重氮化-桑德迈尔反应向反应容器中加入9. 5 g 3-溴-4-氟苯胺，10. 5 mL盐酸，控温到-5 °C，搅拌下缓慢滴入由3. 795 g亚硝酸钠和13 mL水配制的亚硝酸钠水溶液，滴加过程中，控制温度在-5 °C，滴完后，保温搅拌2 h，加热升温至35 °C,iJPAl.24 g氯化亚铜，保温搅拌反应I h，反应结束。反应结束后，将产品倒入200 mL水中，加入40 mL 1，2- 二氯乙烷萃取，经水多次洗涤后，分液，减压蒸馏，得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯8. 2g，收率 78. 3%。(4) Williamson取代反应向反应容器中加入10.47 g 2_溴_4_氯氟苯，40 mLDMF，控温到55 °C，搅拌下缓慢加入3. 24 g甲醇钠固体，加入过程中，温度不要超过60C，加完后，保温揽祥反应2 h,反应结束。反应结束后，将广品倒入200 mL水中，加入40mL 1，2-二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，减压蒸馏，得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚9. 08g，收率82%。(5)氰化反应向反应容器中加入11.074 g 2-溴-4-氯苯甲醚，45 mL DMF，控温到130 °C，搅拌下缓慢加入5.4 g氰化亚铜固体，加入过程中，温度不要超过135 °C,加完后，保温揽祥反应6 h,反应结束。反应结束后，将反应广物倒入200 mL水中，析出固体，抽滤，加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯腈6. 73 g,收率80. 3%。实施例二
(I)溴代反应向反应容器中加入7. 095 g对氟硝基苯、20 g醋酸，水浴控温到25 °C。搅拌下缓慢加入9. 34 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过25 °C。加完后保温反应4. 5 h，反应结束。反应完后将反应物倒入500 mL冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯10. 56 g，收率96. 0%。(2)硝基还原反应向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯，加水到反应容器的1/2处，加入2. 5 g氯化铵，升温到82 °C，分批加入9. 8 g铁粉，加入过程中，温度不要超过85 C，加完后保温反应8 h,反应结束。反应结束后，向反应各器中加入40 mL乙酸乙酯进行萃取，抽滤，分液，减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺7. 91 g，收率83. 3%。(3)重氮化-桑德迈尔反应向反应容器中加入9. 5 g 3-溴-4-氟苯胺，12 mL盐酸，控温到0 °C，搅拌下缓慢滴入由4. I g亚硝酸钠和13 mL水配制的亚硝酸钠水溶液，滴加过程中，控制温度在0 °C，滴完后，保温搅拌I. 5 h，加热升温至40 °C,iJPA2.5 g氯化亚铜，保温揽祥反应I h，反应结束。反应结束后，将广品倒入200 mL水中，加入40 mL1，2- 二氯乙烷萃取，经水多次洗涤后，分液，减压蒸馏，得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯8. 71g，收率 83. 2%。(4) Williamson取代反应向反应容器中加入10.47 g 2_溴_4_氯氟苯，40 mLDMF，控温到60 °C，搅拌下缓慢加入4. 59 g甲醇钠固体，加入过程中，温度不要超过65C，加完后，保温揽祥反应I. 5 h,反应结束。反应结束后，将广品倒入200 mL水中，加入40 mL 1，2_ 二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，减压蒸馏，得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚9. 46 g，收率 85.4%。(5)氰化反应向反应容器中加入11.074 g 2-溴-4-氯苯甲醚，45 mL DMF，控温到140 °C，搅拌下缓慢加入6. 53 g氰化亚铜固体，加入过程中，温度不要超过145 °C，加完后，保温搅拌反应5 h，反应结束。反应结束后，将反应产物倒入200 mL水中，析出固体，抽滤，加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯腈7. 03 g,收率83. 9%。实施例三
(I)溴代反应向反应容器中加入7. 095 g对氟硝基苯、22 g醋酸，水浴控温到35 °C。搅拌下缓慢加入9. 34 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过35 °C。加完后保温反应2.0 h，反应结束。反应完后将反应物倒入500 mL冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得·到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯10. 582 g，收率96. 2%。(2)硝基还原反应向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯，加水到反应容器的1/2处，加入2. 5 g氯化铵，升温到92 °C，分批加入9. 8 g铁粉，加入过程中，温度不要超过95 C，加完后保温反应4 h,反应结束。反应结束后，向反应各器中加入40 mL乙酸乙酯进行萃取，抽滤，分液，减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺8. 11 g，收率85.4%。(3)重氮化-桑德迈尔反应向反应容器中加入9. 5 g 3-溴-4-氟苯胺，14 mL盐酸，控温到5 °C，搅拌下缓慢滴入由4. I g亚硝酸钠和13 mL水配制的亚硝酸钠水溶液，滴加过程中，控制温度在5 °C，滴完后，保温搅拌I h，加热升温至45 °C,iJPA2.5 g氯化亚铜，保温搅拌反应I h，反应结束。反应结束后，将产品倒入200 mL水中，加入40 mL 1，2-二氯乙烷萃取，经水多次洗涤后，分液，减压蒸馏，得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯8. 80 g，收率
84.0%。(4) Williamson取代反应向反应容器中加入10.47 g 2_溴_4_氯氟苯，40 mLDMF，控温到65 °C，搅拌下缓慢加入4. 59 g甲醇钠固体，加入过程中，温度不要超过70C，加完后，保温揽祥反应I. 5 h,反应结束。反应结束后，将广品倒入200 mL水中，加入40 mL 1，2_ 二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，减压蒸馏，得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚9. 57 g,收率 86. 4%o(5)氰化反应向反应容器中加入11.074 g 2-溴-4-氯苯甲醚，45 mL DMF，控温到150 °C，搅拌下缓慢加入6. 53 g氰化亚铜固体，加入过程中，温度不要超过155 °C，加完后，保温揽祥反应4 h,反应结束。反应结束后，将反应广物倒入200 mL水中，析出固体，抽滤，加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯腈7. 23 g,收率86. 3%。实施例四
(I)溴代反应向反应容器中加入7. 095 g对氟硝基苯、24 g醋酸，水浴控温到60 °C。搅拌下缓慢加入10.68 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过60 °C。加完后保温反应I. 8 h，反应结束。反应完后将反应物倒入500 mL冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯10. 03 g，收率91. 2%。(2)硝基还原反应向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯，加水到反应容器的1/2处，加入2. 5 g氯化铵，升温到105 °C，分批加入12. 6 g铁粉，加入过程中，温度不要超过105 C，加完后保温反应4 h,反应结束。反应结束后，向反应各器中加入40 mL乙酸乙酯进行萃取，抽滤，分液，减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺8. 15 g，收率
85.8%。(3)重氮化-桑德迈尔反应向反应容器中加入9. 5 g 3-溴-4-氟苯胺，14. 5 mL盐酸，控温到10 °C，搅拌下缓慢滴入由5. 175 g亚硝酸钠和13 mL水配制的亚硝酸钠水溶液，滴加过程中，控制温度在10 °C，滴完后，保温搅拌I h，加热升温至55 °C,iJPA3. 73 g氯化亚铜，保温搅拌反应I h，反应结束。反应结束后，将产品倒入200 mL水中，加入40 mL1，2- 二氯乙烷萃取，经水多次洗涤后，分液，减压蒸馏，得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯8. 19g，收率 78. 2%。(4) Williamson取代反应向反应容器中加入10.47 g 2_溴_4_氯氟苯，40 mLDMF，控温到75 °C，搅拌下缓慢加入5. 4 g甲醇钠固体，加入过程中，温度不要超过75 °C，·加完后，保温揽祥反应I. 5 h,反应结束。反应结束后,将广品倒入200 mL水中，加入40 mL1，2-二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，减压蒸馏，得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚9. 26 g，收率83. 6%。(5)氰化反应向反应容器中加入11.074 g 2-溴-4-氯苯甲醚，45 mL DMF，控温到160 °C，搅拌下缓慢加入6. 75 g氰化亚铜固体，加入过程中，温度不要超过160 °C,加完后，保温揽祥反应4 h,反应结束。反应结束后，将反应广物倒入200 mL水中，析出固体，抽滤，加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯腈6. 9 g,收率82. 3%。以上所述，是本发明改变部分反应条件对反应所产生的影响的实施例，并非对本发明的技术方案作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围之内。
权利要求
1.5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行 (1)溴代反应向反应容器中加入对氟硝基苯、溶剂醋酸，温度控制15 60°C，其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为4. O 8. 0:1，搅拌下缓慢加入溴代试剂溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺，其中溴代试剂与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为I. O I. 2: 1，反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯； (2)硝基还原反应向反应容器中加入第一步的产物3-溴-4-氟硝基苯，加水到反应容器的1/2、温度控制在70 105 °C，温度到达最佳温度范围后，开始加入还原剂、其中还原剂为铁粉、氯化铵或水合肼，其中还原剂与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围·2.5 4. 5:1，反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺； (3)重氮化-桑德迈尔反应向反应容器中加入第二步的产物3-溴-4-氟苯胺，盐酸，温度控制在-5 10 °C，温度到达最佳温度范围后，搅拌下缓慢滴入亚硝酸钠溶液，其中所用盐酸、亚硝酸钠与3-溴-4-氟苯胺的物质的量的比值范围为2.5:1. 1:1.0 ·3.5:1.5:1. 0，生成的重氮盐经加热升温，控制在35 55 °C，温度到达最佳温度范围后，力口入氯化亚铜，所用的氯化亚铜与重氮盐的物质的量的比值范围为O. 25 O. 75:1,反应结束后，将产品倒入大量水中，加入有机溶剂萃取，经水多次洗涤后，分液，减压蒸馏，得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯； (4)WiIIiamson取代反应向反应容器中加入第三步的产物2-溴-4-氯氟苯，N，N-二甲基甲酰胺；其中2-溴-4-氯氟苯与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1:800 (mol/mL),反应温度控制在55 75 °C，温度到达最佳温度范围后，搅拌下缓慢加入甲醇钠固体，所用的甲醇钠与2-溴-4-氯氟苯的物质的量的比值范围为I. 2 2. 0:1，反应结束后，将产品倒入大量水中，加入有机溶剂萃取，然后抽滤，分液，减压蒸馏，得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚； (5)氰化反应向反应容器中加入第四步的产物2-溴-4-氯苯甲醚，N,N- 二甲基甲酰胺；其中2-溴-4-氯苯甲醚与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1:900 (mol/mL)，反应温度控制在130 160 °C，温度到达最佳温度范围后，搅拌下加入氰化亚铜，所用氰化亚铜与2-溴-4-氯苯甲醚的物质的量的比值范围为1.2 I. 5:1，反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入溶剂萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯臆。
2.根据权利要求I所述的5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于其中步骤(I)温度控制25 50 °C，其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为5. O ·6.0:1 ;溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺，其中溴代试剂对氟硝基苯的物质的量的比值范围为 I. 05 I. 1:1 ; 其中步骤(2)中温度控制在85 100 °C，还原剂为铁粉；其中还原剂与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围3. O 4. 0:1 ； 其中步骤(3)温度控制在-5 5 °C，其中所用盐酸、亚硝酸钠与3-溴-4-氟苯胺的物质的量的比值范围为3. 0:1.4:1.0 ;生成的重氮盐经加热升温，控制在35 45 °C，所用的氯化亚铜与重氮盐的物质的量的比值范围为O. 5 O. 6:1 ;其中步骤(4)反应温度控制在55 65 V’所用的甲醇钠与2-溴-4-氯氟苯的物质的量的比值范围为1.6 1.8:1 ; 其中步骤(5)反应温度控制在145 155 °C，所用氰化亚铜与2-溴-4-氯苯甲醚的物质的量的比值范围为I. 4 1.5:1。
3.根据权利要求2所述的5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于其中步骤(I)温度控制30 40 °C;其中步骤(2)温度控制在90 95 °C;其中步骤(3)温度控制在O .5 V ;其中步骤(4)反应温度控制在60 65 V ;其中步骤(5)反应温度控制在150 155O。
全文摘要
本发明公开了5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法，涉及医药中间体技术领域。该5-氯-2-甲氧基苯腈的工业化制备方法，以对氟硝基苯为初始原料，经过溴代、硝基还原、重氮化-桑德迈尔、Williamson取代和氰化五步反应合成5-氯-2-甲氧基苯腈。本过程得到的5-氯-2-甲氧基苯腈为白色粉末状固体，纯度99.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到48%。
文档编号C07C255/54GK102786439SQ201210238909
公开日2012年11月21日 申请日期2012年7月11日 优先权日2012年7月11日
发明者殷杰, 王林, 董燕敏, 蒋锐, 郝永兵, 陈兴权 申请人:常州大学