专利名称：1-〔2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及l- (2-胺基-l-(4-甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐的合成方法。
背景技术：
1- 〔2-胺基-l-(4-甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐是合成抗忧郁症药物文 拉法新的主要中间体，主要包括腈醇合成和腈醇还原成盐两步，已经有 许多国内外专利报道了 1- 〔2-胺基-l-(4-甲氧基苯萄乙基)环己醇醋酸盐的 制备方法，如美国专利4.535.186以丁基锂为合成介质，在-7(TC条件下，将对甲氧基 苯乙腈与环己酮反应，制成l-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇。其所存 在的一个显著缺陷是，丁基锂是一种易燃易爆物质，且价格昂贵，合成条 件苛刻；中国专利CN1225356:以甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠等物质取代 丁基锂来合成1-(氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇，收率仅为70%;同时， 合成条件要求高，温度为0—5'C， 一步结晶质量差。 发明内容本发明需要解决的技术问题是公开一种1- (2-胺基-l-(4-甲氧基苯基) 乙基〕环己醇醋酸盐的合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明的方法包括1-(氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇的合成和1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基)环己醇还原成盐步骤，其特征在于，所说的 1-(氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇的合成方法如下步骤将对甲氧基苯乙腈和环己酮加入碱性物质、异丙醇和水的混合溶剂中， 在0 2(TC,优选10。C的条件下，反应8 16小时，反应液在0 5。C，优选0"C下加入酸性物质至pH为6.0~7.0，优选6.5，然后从反应产物中收集1-(氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇；所说的碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠； 所说的酸性物质选自盐酸、硫酸、甲酸或乙酸； 碱性物质在混合溶剂中的含量为0.05~0.1g/ml;混合溶剂中，异丙醇和水的体积比例为异丙醇水=1 : 1.0~5;所说的1-(氰基(4-甲氧基苯基)甲基)环己醇还原成盐可以采用文献 公开的方法，本发明不再赘述。采用本发明的方法，收率可达到89%以上。 由上述公开的技术方案可见，本发明的方法，以水和异丙醇为溶媒体系， 在接近常温条件下合成目标产物，收率高，质量好，便于工业化实施。
具体实施方式
实施例11-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇合成将lgNaOH溶于5ml异丙醇和10ml水的混合溶剂中，加入3.7g的对甲 氧基苯乙腈和2.9g的环己酮，在l(TC条件下，搅拌反应12小时。反应液 在冰水浴下滴加重量浓度为15%的HC1，至PH为6.5，搅拌10分钟，过滤， 滤饼用水洗涤抽干，85°。真空干燥，得1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环 己醇5.5g，收率89%。1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇还原成盐在16ml的四氢呋喃中投入三氯化铝2g、硼氢钾2g、 1-(氰基(4-甲氧基 苯基)甲基〕环己醇4.9g，回流反应6小时，还原完全，回收四氢呋喃，加 入甲苯20ml溶解，冷却后，向甲苯溶液加入10ml的水，然后加入5 %NaOH 水溶液30ml，搅拌分层。甲苯层分别用10^NaOH溶液洗涤一次，水洗涤 一次，用20。/。HCL洗涤一次。在甲苯液中加入重量浓度为30X的HC1—乙醇溶液6ml， 3(TC酸解20小时至反应完成，分离甲苯层，用20XHCL洗涤 甲苯层，合并HCL溶液，置冰浴，用30X的NaOH调PH为12—13，加入 甲苯10ml，萃取，甲苯液共沸脱水，冷却后加由1.5ml乙酸、35ml甲苯组 成的混合液，结晶析出。得目标产物l- (2-胺基-l-(4-甲氧基苯基)乙基〕环 己醇醋酸盐4.8g，收率78.9%。实施例21-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇合成将1.2g甲醇钠溶于5ml异丙醇和10ml水的混合溶剂中，加入3.7g的对 甲氧基苯乙腈和2.9g的环己酮，在15r条件下，搅拌反应S小时。反应液 在0r下滴加重量浓度为15%的盐酸，至PH为6.5，搅拌10分钟，过滤， 滤饼用水洗涤抽干，85r真空干燥，得1-(氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环 己醇5.6g,收率89°%。1-(氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇还原成盐的方法同实施例1。收 率为78.9%。实施例31-(氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇合成将10g氢氧化钾溶于4ml异丙醇和10ml水的混合溶剂中，加入3.7g的对 甲氧基苯乙腈和2.9g的环己酮，在6。C条件下，搅拌反应"小时。反应液 在0。C下滴加重量浓度为15%的甲酸，至PH为6.1，搅拌10分钟，过滤， 滤饼用水洗涤抽干，85'C真空干燥，得1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环 己醇5.5g，收率89%。1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇还原成盐的方法同实施例1。收率为 78.9%。
权利要求
1. 一种1-〔2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐的合成方法，包括1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇的合成和1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇还原成盐步骤，其特征在于，所说的1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇的合成方法如下步骤将对甲氧基苯乙腈和环己酮加入碱性物质、异丙醇和水的混合溶剂中，在0～20℃，反应8～16小时，反应液加入酸性物质至pH为6.0～7.0，然后从反应产物中收集1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇；所说的碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为1(TC。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应液在0 5"C加入酸 性物质至pH为6.5。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，碱性物质在混合溶剂中 的含量为0.05 0.1g/ml。
5. 根据权利要求1 4任一项所述的方法，其特征在于，混合溶剂中，异丙醇和水的体积比例为异丙醇水=1 : 1 5。
全文摘要
本发明公开了一种1-〔2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐的合成方法，包括1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇的合成和1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇还原成盐步骤，所说的1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇的合成方法如下步骤将对甲氧基苯乙腈和环己酮加入碱性物质、异丙醇和水的混合溶剂中，在0～20℃反应，反应液加入酸性物质至pH为6.0～7.0，然后从反应产物中收集1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇；碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。本发明的方法，以水和异丙醇为溶媒体系，在接近常温条件下合成目标产物，收率高，质量好，便于工业化实施。
文档编号C07C217/64GK101245021SQ200710037560
公开日2008年8月20日 申请日期2007年2月14日 优先权日2007年2月14日
发明者丁有信, 陈建伟 申请人:上海华氏医药高科技实业发展有限公司