8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备方法，其先将式(III)化合物与氯化铝反应，得到式(II)化合物；式(II)化合物在硼氢化钠与步骤i)中所用氯化铝的共同作用下进行还原反应，得到式(I)化合物。本发明还公开了一种制备式(V)化合物或其盐的方法，先以对氯苯乙腈和2-氯丙酸为原料，在羧酸活化试剂的存在下，反应生成式(Ⅳ)化合物；式(Ⅳ)化合物在还原剂作用下进行还原反应得到式(V)化合物。与相有技术相比，本发明的方法具有成本更低、操作方便、生产安全、收率高等优点。
【专利说明】8-氯-1-甲基-2, 3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成领域，具体涉及一种8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢_1Η_3_苯并氮杂卓及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]5-羟色胺是重要的中枢系统抑制性神经递质，通过对下丘脑腹内侧核和外侧区的作用，使患者产生饱感，进而减少食物的摄取，达到减轻体重的目的。其中5-HT2C受体亚型与抑制食欲具有密切的关系。
[0003]氯卡色林是作用于中枢神经系统抑制食欲的药物，于2005年由美国艾尼纳制药公司开发研制，其特异性靶点是5-HT2C，对于控制食欲有很强的作用，而对于5-ΗΤ2Α或者5-ΗΤ2Β受体则没有作用，这两个受体分别与心血管疾病和引起幻觉相关。
[0004]由于目前所有文献报道的氯卡色林的合成制备路线中均未使用不对称合成技术，都是在最后阶段对本发明所制备的目标化合物式I化合物进行拆分才得到氯卡色林，所以式I化合物是合成氯卡色林过程中最重要的中间体。
[0005]目前为止，专利文献中已有报道的具有潜在工业价值的氯卡色林及其中间体的相关合成路线以及工艺见下:
[0006]路线一:
[0007]
【权利要求】
1.一种制备式(I)化合物或其盐的方法，其特征在于包括如下步骤: i):式(III)化合物与氯化铝反应，得到式(II)化合物； ii):式(II)化合物在硼氢化钠与步骤i)中所用氯化铝的共同作用下进行还原反应，得到式(I)化合物； 其反应过程为:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤i的反应结束后，不对式(II)化合物进行分离纯化，而将其直接用于步骤ii的反应中。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤i的反应中，氯化铝与式(III)化合物的摩尔比为2.5:1~1:1，优选2:1~1.6:1，进一步优选1.8:1。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤i的反应中，反应温度120°C~180°C，优选 140°C ~160°C，进一步优选 150°C ~160°C。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤ii的反应中，式II化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:4~1:0.5，优选1:2.5~1:1.5，进一步优选1:2。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤ii的反应中，反应温度为35°C~120°C，优选 40°C~120°C，进一步优选 40°C~80°C。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤ii的反应中，进一步加入三甲基氯硅烷，其中三甲基氯硅烷与硼氢化钠的摩尔量比为0.05:1~1:1，优选0.05:1~0.2:1。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤ii的反应中，其反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1，4- 二氧六环、甲苯、二氯甲烷或1，2- 二氯乙烷中的一种或几种，优选1，2_ 二氯乙烷或四氢呋喃。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤i的反应中，其反应时间为5~12h，优选6~1h;在步骤ii的反应中，其反应时间为6h~48h，优选为12h~36h;或者式(I)化合物进一步与酸或酸性气体反应制备式(I)化合物的盐。
10.一种制备式(V)化合物或其盐的方法，其特征在于包括如下步骤: a):以对氯苯乙腈和2-氯丙酸为原料，在羧酸活化试剂的存在下，反应生成式(IV)化合物； b):式(IV)化合物在还原剂作用下进行还原反应得到式(V)化合物；
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤a中，所述羧酸活化试剂选自三氟甲磺酸酐、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐或三甲基氯硅烷中的一种或几种，优选三氟甲磺酸酐；羧酸活化试剂与对氯苯乙腈的摩尔比为0.1:1~2:1，优选0.25:1~1:1。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤a中，向反应中加入催化剂，催化剂选自氯化锌、氯化铝、四氯化锡、氯化钴、氯化铁、氯化亚铁、氯化镁、氯化钯、氯化镍、三甲基氯硅烷中的一种或几种；催化剂与对氯苯乙腈的摩尔比为1:1~0.1:1。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤a中，2-氯丙酸与对氯苯乙腈的摩尔比为1:1~10:1，优选1.5:1~5:1 ;该步骤中的反应温度为-10°c~120°C，优选(TC ~75。。。
14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤b中，所述还原剂选自硼烷、二烷基硼烷、碱金属三烷基硼氢化物、碱金属铝氢化物、碱金属三烷氧基铝氢化物、二烷基铝氢化物或H2，其中可任选地存在还原助剂；或者还原剂选自硼烷四氢呋喃络合物与硼烷二甲硫醚络合物。
15.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤b中，还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾,且其中存在还原助剂,还原助剂选自氯化铝、氯化锌、氯化镁、四氯化钛、氯化钴、氯化镍、氯化钯、氯化铁、氯化亚铁、碘、三甲基氯硅烷中的一种或多种。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其特征在于在步骤b中，还原剂与式V化合物的摩尔比为1:1~10:1，优选1:1~6:1 ;任--种还原助剂与式V化合物的摩尔比为1:1 ~20:1，优选为 1:10:1。
17.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤b中，反应温度为40°C~110°C；优选60V~80°C。反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1，4- 二氧六环、甲苯、二 氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一种或几种，优选1，2-二氯乙烷或四氢呋喃；或者式(V)化合物进一步与酸或碱反应得到式(V)化合物的盐。
【文档编号】C07C209/50GK104130188SQ201410380481
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年8月5日 优先权日:2014年8月5日
【发明者】周国春, 徐斌, 王德才 申请人:南京工业大学