手性4-取代基二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种手性4?取代基二氢呋喃?2(3H)?酮的制备方法，包括以下步骤：(a)向化合物(1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3)，反应得到酰氯中间体的溶液，再滴加化合物(2)的有机溶剂溶液进行反应，得到化合物(4)；(b)向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液进行反应，向所得反应液中滴加化合物(5)进行反应，得到化合物(6)；(c)化合物(6)与碱反应得到化合物(7)；(d)化合物(7)与还原剂发生反应得到化合物(8)；其中：R选自芳基、芳甲基或烷基；R1、R2、R3独立地选自烷基；X选自Cl、Br或I。本发明的方法工艺简单、可操作性强，易于工业化生产。反应路线如下：。
【专利说明】
手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及化学药物合成技术领域，特别涉及一种手性4-取代基二氢呋喃-2 (3H)-酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 现有技术中存在几种制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的方法，然而这些方 法或多或少都存在一些缺点，不适于工业化应用。现有的制备手性4-取代基二氢呋喃-2 (3H)-酮的方法主要包括以下几种：
[0003] 方法 1:论文（Journal of Organic Chemistry，65(18)，5623_5631，2000)公开了 一种制备手性取代基二氢咲喃-2(3H)_酮的方法。该方法主要存在以下缺点:第一步的起 始原料需要用到（lR，2S，5R)-(-)_薄荷醇(S)-对甲苯亚磺酸酯，其在市场上没有供应商，且 制备成本高，工艺困难;所用的贵金属铑催化剂RhCl(PPh) 3价格昂贵;最后一步需要用到三 丁基氢化锡，其是一种毒性大且具有令人非常不愉悦气味的液体。因而，综合考虑原料的成 本、工艺可操作性以及所采用原料的人体环境安全，该方法难以应用于工业化生产。
[0004] 方法 2:论文（Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1972_1999)，（5)，935_43,1989)公开了一种制备手 性4-取代基二氢呋喃-2 (3H)-酮的方法。该方法存在以下缺点:第一步反应的起始原料(1R， 2R)-(-)-N，N'-二甲基-1，2-环己二胺价格昂贵，二氯化稀丙基膦市场上没有供应商;第二 步需要用到臭氧，臭氧具有强氧化性和高危险性，对生产的设备要求非常高，成本极其昂 贵。因此，综合考虑原料的成本、工艺可操作性以及所采用原料的人体环境安全，该方法虽 然最终能到高光学纯度的(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)_酮，但其应用尚停留在学术研究性 层面，很难应用于工业化生产。
[0005] 方法3:论文[1.Journal of Organic Chemistry，52(5)，719-28，1987;2.e-ER0S Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis?No pp.given?2001；3.Journal of the American Chemical Society，107(13)，4088_90; 1985]公开了一种制备对映体纯的4_ 取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的方法。该方法存在以下缺点：该方法的第一步反应的起始原料 2 (5H)-咲喃酮价格昂贵;起始原料稀丙基对甲苯亚磺酸酯市场上无供应商，如若自己制备， 其制备成本高，工艺复杂，且性质不稳定，需现制现用，给生产带来不确定性。因而，综合考 虑原料的成本、工艺可操作性，该方法虽然最终能到高光学纯度的（R)-4-丙基二氢呋喃-2 (3H)-酮，但其应用尚停留在学术研究性层面，很难应用于工业化生产。
[0006] 因而，成本低、可操作性强且适于工业化生产的制备手性4-取代基二氢呋喃-2 (3H)-酮的方法成为该领域研究的一种迫切需求。
【发明内容】
[0007] 为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_ 酮的制备方法。该方法合成路线短、原料易得、工艺简单，因而成本低且适于工业化生产。
[0008] 为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
[0009] -种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，包括以下步骤：
[0010] (a)向化合物（1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3)，在碱存在的条件下反应得到酰 氯中间体的溶液，将化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到所述酰氯中间体的溶液中进行反应， 得到化合物(4);
[0011] (b)在惰性气体保护下，向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基 碱金属盐溶液，反应〇 . 5~3小时后得到反应液，再向反应液中滴加化合物(5)，在20~50°C 下反应得到化合物(6);
[0012] (c)在有机溶剂中，化合物(6)与碱反应得到化合物(7);
[0013] (d)在有机溶剂中，化合物(7)与还原剂发生还原反应得到化合物(8);
[0014] 反应路线如下：
[0015]
[0016] 其中：R选自芳基、芳甲基或烷基；
[0017] RiUs独立地选自烷基；
[0018] X选自 Cl、Br或 I。
[0019] 优选地，R为苯基、苄基或异丙基。
[0020] 优选地，办为&心烷基，R2为叔丁基，R3为叔丁基。
[0021] 更优选地，Ri为正丙基，R2为叔丁基，R3为叔丁基。
[0022]在一具体实施例中，R为苯基，Ri为正丙基，R2为叔丁基，R3为叔丁基，X为溴。
[0023]在另一具体实施例中，R为苄基，Ri为正丙基，R2为叔丁基，R3为叔丁基，X为溴。
[0024]在又一具体实施例中，R为异丙基，R!为正丙基，R2为叔丁基，R3为叔丁基，X为溴。
[0025] 进一步地，在步骤(a)中，在-40°C~5°C下反应得到酰氯中间体的溶液。反应时间 优选0.5~10小时。
[0026]优选地，在步骤(a)中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙 胺和二异丙基乙胺中的一种或几种。
[0027]优选地，在步骤(a)中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁 基醚、二氯甲烷中的一种或几种。
[0028]优选地，在步骤(a)中，化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到酰氯中间体的溶液中在 10~40 °C进行反应，得到化合物(4)。反应的时间优选4~16小时。
[0029] 进一步地，在步骤(b)中，滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液后在_70°C~-40 °c下进行反应。
[0030] 优选地，反应0.5~3小时后反应完全得到反应液。
[0031] 优选地，二(三甲基硅基)氨基碱金属盐为二(三甲基硅基)氨基钠或二(三甲基硅 基)氣基钟。
[0032] 进一步地，在步骤(b)中，滴加化合物（5)后在20~50°C下反应得到化合物(6)。反 应时间优选10~30分钟。
[0033]优选地，在步骤(b)中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁 基醚中的一种或几种。
[0034]进一步地，在步骤(c)中，反应在搅拌的条件下进行，反应的温度为20~50°C，反应 的时间为5~48小时。
[0035]优选地，在步骤(c)中，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。 [0036]优选地，在步骤(c)中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁 基醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种或几种。
[0037] 进一步地，在步骤(d)中，还原剂为硼烷二甲硫醚或硼氢化钠。
[0038] 优选地，在步骤(d)中，硼烷二甲硫醚作为还原剂的还原反应的温度为10~65°C， 硼氢化钠作为还原剂的还原反应的温度为-30~5°C。
[0039]优选地，在步骤(d)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙醚和甲基 叔丁基醚中的一种或几种。
[0040] 在本发明中，所使用的试剂可通过商业途径购得，例如，二(三甲基硅基)氨基碱金 属盐溶液可直接购买而得。
[0041] 借由上述方案，与现有技术相比，本发明具有以下优点:本发明提供了一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的制备方法，该方法采用成本低且商业途径易得的原料，且制备 工艺简单、可操作性强，易于工业化生产。
[0042]上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
【具体实施方式】
[0043] 下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，应理解的是，这些实施例仅用 作举例说明本发明的目的，而不是对本发明范围的限制。
[0044] 实施例1
[0045] 合成(S)-4_苄基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4a)
[0046]
4a
[0047] 向反应瓶中加入1L四氢呋喃，70.47克戊酸(化合物la)，155.83克三乙胺，氮气保 护冷却至-10 °C。缓慢滴加83.49克特戊酰氯（化合物3a)。保持-10 °C搅拌Ο . 5小时，加入 31.37克无水氯化锂。缓慢滴加100.89克(S)-4-苄基恶唑烷-2-酮(化合物2a)的四氢呋喃溶 液。自然升温至室温(20~25) °C，继续搅拌16小时。过滤，滤液中加入10%碳酸钾1.2L，搅拌 10分钟，减压蒸馏除去四氢呋喃，甲叔醚萃取。甲叔醚层依次用500mL 5 %稀盐酸、500mL饱 和碳酸氢钠洗涤。干燥，过滤，浓缩至干，得到140克无色油状(S)-4-苄基-3-戊酰基恶唑烷-2_酮(化合物4a，纯度90 %，收率94 % )。
[0048] 实施例2
[0049] 合成(R) -3- ((S) -4-苄基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6a)
[0050]
[0051] 将140克(S)-4_苄基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4a)溶于1L四氢呋喃中，氮气 保护，冷却至_70°C~_65°C。滴加290mL 2mol/L的二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)，控制温 度-65°C以下。滴加完毕保温0.5小时。滴加134.4克溴乙酸叔丁酯(化合物5a)。滴加完毕自 然升温至室温(20~25°C)，继续搅拌10分钟。加入500mL饱和氯化铵淬灭。用甲叔醚(800mL X 3)萃取反应液，干燥，过滤，减压浓缩至干。然后重结晶（甲叔醚:石油醚=1:5)得143克 (R)-3-((S)-4-苄基-2-恶唑烷酮-3-羰基）己酸叔丁酯（化合物6a，收率72%， d.e.98.5%)〇
[0052] 实施例3
[0053]合成(R)-2-(2_(叔丁氧基)-2_氧代乙基)戊酸(化合物7a)
[0054]
[0055] 将318克(R)-3-((S)-4-苄基-2-恶唑烷酮-3-羰基）己酸叔丁酯（化合物6a)溶于 2.25L四氢呋喃和0.75L水的混合溶剂中，冰浴搅拌。保持5 °C以下滴加428克双氧水。加入 70.4克氢氧化锂水合物。室温(20~25 °C)搅拌15小时。加入水稀释，冰浴下滴加亚硫酸钠溶 液(476克亚硫酸钠溶于2L水），控制温度不超过10°C。加入1.5L乙酸乙酯，搅拌分液，水层再 用800mL乙酸乙酯洗一次。加入400克柠檬酸调水层至pH = 3,以乙酸乙酯萃取(600毫升X 3)。干燥，过滤，浓缩得到165克油状物(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a， 收率91%)。
[0056] 实施例4
[0057] 合成(R)-4_丙基二氢呋喃-2(3H)_酮(化合物8a)
[0058]
[0059] 将165克(R)-2-(2_(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)溶于1L四氢呋喃，冰 浴下滴加84mL 10m〇l/L的硼烷二甲硫醚，保持温度10°C以下。滴加完毕室温(20~25°C)搅 拌16小时。反应液降温至0°C，滴加300mL18%的盐酸。滴加完毕继续室温(20~25°C)搅拌24 小时。反应液加入500mL饱和氯化钠，用甲基叔丁基醚萃取(500mL X 3)。干燥，过滤，浓缩，残 余物减压蒸馏得到76克无色液体（R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)_酮，（化合物8a，110°C/ 18謹取，78%收率）。
[0060] 实施例5
[0061] 合成（3)-4-?某-3-戊酰某恶睞烷-2-B耐化合物4b)
[0062]
[0063] 向反应瓶中加入1L甲基叔丁基醚，69.78克戊酸(化合物la，1.2当量），碳酸氢钠 (19.1克，2.7当量），氮气保护冷却至-40 °C。缓慢滴加82.38克特戊酰氯(化合物3a，1.2当 量）。保持-40°C下搅拌10小时，加入31.38克无水氯化锂（1.3当量）。（S)-4-苯基恶唑烷-2-酮(化合物2b，92.91克)配制成甲基叔丁基醚的溶液，缓慢滴加至反应液。升温至35~40°C， 继续搅拌4小时。过滤，滤液中加入氢氧化钠的溶液中和，充分搅拌，减压蒸馏除去溶剂，用 溶剂萃取。有机层依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，脱溶剂，得到125克无色油状 物(S) -4-苯基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4b，纯度90 %，收率89 % )。
[0064] 实施例6
[0065] 合成(R) -3-( (S) -4-苯基-2-恶唑烷酮-3-羰基）己酸叔丁酯(化合物6b)
[0066]
[0067] 将100克(S)-4_苯基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4b)溶于1L甲基叔丁基醚中， 惰性气体保护下，冷却到-45°C至-40°C。滴加290mL 2mo 1/L的二(三甲基硅基)氨基钾，控制 温度-40 °C~-65 °C以下。滴加完毕保温3个小时。滴加102.54克溴乙酸叔丁酯(化合物5a)。 滴加完毕，升温至45~50 °C反应，继续反应10分钟，加入500mL饱和氯化铵淬灭。反应液用甲 叔醚萃取，干燥，过滤，减压浓缩至干。然后经过重结晶精制，得110克(R) -3 - ((S) -4-苯基-2-恶唑烷酮-3-羰基）己酸叔丁酯(化合物6b，75 %收率，d. e 97.1 % )。
[0068] 实施例7
[0069]合成(R)-2-(2_(叔丁氧基)-2_氧代乙基)戊酸(化合物7a)
[0070] υυ
[0071] 将226克（R)-3-((S)-4-苯基-2-恶唑烷酮-3-羰基）己酸叔丁酯（化合物6b)溶于 1.8L甲基叔丁基醚和0.6L水的混合溶剂中，搅拌，冰水浴冷却。滴加双氧水(319克，30 % )， 保持内温5-10 °C。加入2个当量的氢氧化钠(50克）。45~50 °C搅拌5小时。加入水稀释，冰浴 下滴加亚硫酸钠溶液淬灭，控制温度5-10°C。反应液用乙酸乙酯处理。加入柠檬酸调节水层 至pH = 3,再用乙酸乙酯萃取。有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩至干，得到120.4克油状物 (R) -2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a，收率89 % )。
[0072] 实施例8
[0073] 合成(R) -4-丙基二氢呋喃-2 (3H)-酮(化合物8a)
[0074] m
[0075] 将165克(R)-2-(2_(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)溶于1L四氢呋喃， 冰浴下滴加84mL 1 Omo 1 /L的硼烷二甲硫醚，保持温度10 °C以下。滴加完毕，升温至65 °C，搅 拌8小时。反应液降温至0°C，滴加300mL18%的盐酸。滴加完毕继续室温(20~25°C)搅拌24 小时。反应液加入500mL饱和氯化钠，用甲基叔丁基醚萃取(500mL X 3)。干燥，过滤，浓缩，残 余物减压蒸馏得到71克无色液体（R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)_酮，（化合物8a，110°C/ 18_取，72.8%收率)。
[0076] 实施例9
[0077] 合成(S) -4-异丙基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4c)
[0078]
[0079] 向反应瓶中加入1升2-甲基四氢呋喃，戊酸(化合物la，1.2当量），碳酸氢钾（188.4 克，2.7当量），氮气保护冷却至5°C。缓慢滴加100.8克特戊酰氯(化合物3a，1.2当量）。保持5 °C下搅拌5小时，加入无水氯化锂(38.4克，1.3当量）。（S)-4-异丙基-恶唑烷-2-酮(化合物 2c，90克)配制成2-甲基四氢呋喃的溶液，缓慢滴加至反应液。自然升温至10~15°C)，继续 搅拌10小时。过滤，滤液中加入碳酸氢钾的溶液中和，充分搅拌，减压蒸馏除去溶剂，用溶剂 萃取。有机层依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，脱溶剂，得到122克无色油状物 (S)-4-异丙基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4c，纯度92%，收率82% )。
[0080] 实施例10
[0081] 合成(R)-3-((S)_4-异丙基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6c)
[0082]
[0083] 将100克(S)-4_异丙基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮溶于1L二氯甲烷中，惰性气体保护， 冷却到-55°C。滴加290mL 2mol/L的二(三甲基硅基）氨基钾，控制温度-55°C以下。滴加完 毕保温2个小时。滴加119克溴乙酸叔丁酯（化合物5a)。滴加完毕自然升温至室温（30 °C左 右），继续反应30分钟，加入500mL饱和氯化铵淬灭。反应液用二氯甲烧萃取，干燥，过滤，减 压浓缩至干。然后经过重结晶精制，得107.5克(R)-3-((S)-4-异丙基-2-恶唑烷酮-3-羰基） 己酸叔丁酯(化合物6c，收率70 %，d. e 97.1 % )。
[0084] 实施例11
[0085]合成(R)-2-(2_(叔丁氧基)-2_氧代乙基)戊酸(化合物7a)
[0086]
12 将180^(R)-3-((S)-4-弁内基-2-恶唑烷酮-3-羰基）己酸叙丁酯（化合物6c)溶于 1.8L甲醇和0.6升水的混合溶剂中，搅拌，冰水浴冷却。滴加双氧水(280克，30 % )，保持内温 5-10°C。加入2个当量的氢氧化锂(46克）。室温(30°C左右)搅拌48小时。加入水稀释，冰浴下 滴加亚硫酸钠溶液淬灭，控制温度5-10°C。反应液用乙酸乙酯处理。加入400克柠檬酸调水 层至 PH = 3,再用乙酸乙酯萃取。有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩至干，得到110.6克油状 物(R)-2-( 2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a，收率93 % )。 2 实施例12
[0089] 合成(R) -4-丙基二氢呋喃-2 (3H)-酮(化合物8a)
[0090
[0091] 将100克(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)溶于1L四氢呋喃，冰 浴下加入三乙胺(56.2克，1.2当量），然后滴加氯甲酸异丁酯(69.5克，1.1当量），保持温度 10 °C以下。滴加完毕，20 °C搅拌1小时，过滤。滤液冷却至-30 °C，缓慢加入硼氢化钠（19克， 1.1当量）。温度升至-10 °C反应1小时。滴加300mL 18 %的盐酸。滴加完毕继续50 °C搅拌16小 时。反应液加入500mL饱和氯化钠，用甲基叔丁基醚萃取(500mL X 3)。干燥，浓缩，残余物减 压蒸馏得到30.2克无色液体(1〇-4-丙基二氢呋喃-2(3!〇-酮(化合物8&，110°(：/18111111取，收 率 51%)〇
[0092] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技 术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和 变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 向化合物（1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3)，在碱存在的条件下在反应得到酰氯 中间体的溶液，将化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到所述酰氯中间体的溶液中进行反应，得 到化合物(4); (b) 在惰性气体保护下，向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基碱金 属盐溶液进行反应，反应完成后向所得反应液中滴加化合物(5)进行反应，得到化合物(6); (c) 在有机溶剂中，化合物(6)与碱反应得到化合物(7); (d) 在有机溶剂中，化合物(7)与还原剂发生还原反应得到化合物(8); KiT.其中： R选自芳基、芳甲基或烷基； Ri、R2、R3独立地选自烷基； X选自Cl、Br或I。2. 根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的制备方法，其特征在于： 所述R为苯基、苄基或异丙基。3. 根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的制备方法，其特征在于： 所述RiSC1-C 4烷基，R2为叔丁基，R3为叔丁基。4. 根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的制备方法，其特征在于： 在步骤(a)中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺和二异丙基 乙胺中的一种或几种，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、 二氯甲烷中的一种或几种。5. 根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的制备方法，其特征在于： 在步骤(a)中，化合物（2)的有机溶剂溶液滴加到所述酰氯中间体的溶液中在10~40°C反 应，得到化合物(4)。6. 根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的制备方法，其特征在于： 在步骤(b)中，所述二(三甲基硅基)氨基碱金属盐为二(三甲基硅基)氨基钠或二(三甲基硅 基)氣基钟。7. 根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的制备方法，其特征在于： 在步骤(b)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种 或几种。8. 根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的制备方法，其特征在于： 在步骤(c)中，反应在搅拌的条件下进行，反应的温度为20~50°C。9. 根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的制备方法，其特征在于： 在步骤(c)中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，所述有机溶剂选 自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇中的一种或几种。10. 根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)_酮的制备方法，其特征在于： 在步骤(d)中，所述还原剂为硼烷二甲硫醚或硼氢化钠。
【文档编号】C07D307/33GK106008411SQ201610356378
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】范朋高, 饶卫军, 江荣英
【申请人】上海华默西医药科技有限公司