一种高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物合成技术领域，特别设及一种高光学纯度1-[四氨-2-巧喃基]乙 酬的工业化制备方法。
【背景技术】
[0002] 乙酷基四氨巧喃(化学名：1-[(2S)-四氨-2-巧喃基]乙酬，CAS #: 131328-27-3) 是合成抗菌药头抱维星(Cef ovecin)及新型碳青霉締的关键中间体，结构如式化合物(Ia)。
[0003] 目前报道的主要有W下两种常用的制备方法。
[0004] 方法一:美国专利US2003-114693A，WS-2-四氨巧喃甲腊为起始原料，经与甲基氯 化儀反应制备得到S-乙酷基四氨巧喃，收率60%。
[0005] 该方法步骤简单，但所用的试剂S-2-四氨巧喃甲腊价格昂贵，来源受限，不适合大 规模工业化，且该方法需要绝对无水，并隔绝空气，不利于实现工业化。
[0006] 方法二:精细化工中间体，2015,45(01) ,39-41报道了（S)-1-(四氨巧喃-2-基）乙 酬合成工艺改进，W S-四氨巧喃甲酸为原料，与氯化亚讽和甲醇反应成醋，再与氨甲醇反应 成酷胺，酷胺脱水成腊，接着与甲基氯化儀反应合成S-乙酷基四氨巧喃粗品，粗品与亚硫酸 氨钢成盐，水解得合格产品。
[0007] 该方法步骤繁琐，同样用到格氏试剂，条件苛刻，难W实现生产放大，且产品质量 不合格，需用亚硫酸氨钢精制。
[000引因此，在保证产品纯度和收率的情况下，现有的制备方法都很难形成稳定可靠的 大生产工艺。
【发明内容】
[0009] 本发明的发明目的在于:提供一种新的高光学纯度1-[四氨-2-巧喃基]乙酬的工 业化制备方法，W解决上述问题。
[0010] 本发明采用的技术方案是运样的：一种高光学纯度1-[四氨-2-巧喃基]乙酬的工 业化制备方法，包括如下步骤： (1) W四氨巧喃甲酸(IV)为原料，在有机溶剂中，加入幾基二咪挫，进行反应，得到1-(四氨巧喃-2-基幾基)-lH-咪挫（虹）； (2) 步骤(1)所得的1-(四氨巧喃-2-基幾基)-lH-咪挫（虹），直接加入丙二酸亚异丙醋 进行缩合，得缩合物（n); (3) 步骤(2)所得的缩合物（n)在酸性条件进行水解，然后萃取、浓缩得产品乙酷基四 氨巧喃（I); 其中，所述四氨巧喃甲酸(IV )为S -四氨巧喃甲酸、R -四氨巧喃甲酸或消旋的四氨巧喃 甲酸； 反应如下所示：
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烧，1,2-二氯乙烧，四氨巧 喃，甲苯，甲基叔下基酸中的至少一种。
[0011] 作为优选的技术方案，所述有机溶剂为二氯甲烧。收率可W更高，而且二氯甲烧可 回收套用，可W节约成本。
[0012] 作为优选的技术方案，步骤（1)中，所述幾基二咪挫与四氨巧喃甲酸的摩尔比为1: 1- 20:Io
[0013] 作为优选的技术方案，步骤(3)中，水解时所采用的酸选自盐酸、醋酸、硫酸中的一 种。
[0014] 作为优选的技术方案，步骤（3)中，水解时缩合物（n)与采用的酸的摩尔比为1: 0.1 ~1:10。
[0015] 作为优选的技术方案，步骤(3)中，萃取时pH值为6-10。
[0016] 本发明所设及的"纯度"，除非特别说明，均是指HPLC测定的纯度(归一法）。
[0017] 本发明所设及的"光学纯度"，均是指对映体过量，即ee,Enantiomeric excess,即 (R-S)/(R+S)X100〇/〇。
[0018] 综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是:本发明制备高光学纯 度1-[四氨-2-巧喃基]乙酬的工艺，原料成本低，不需要使用格氏试剂，产品性状稳定，纯度 可达98%W上，光学纯度可达99%W上，收率可达70%W上;本发明制备高光学纯度1-[四氨- 2- 巧喃基]乙酬的工艺，经过了实际工业化生产验证，质量稳定，反应条件溫和，操作安全可 靠，工艺重现性好，制备成本低，是一种可靠的高光学纯度1-[四氨-2-巧喃基]乙酬的工业 化制备方法。
【具体实施方式】
[0019] 下面对本发明作详细的说明。
[0020] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，W下结合实施例，对本发明 进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用W解释本发明，并不用于 限定本发明。
[0021] 实施例1 一种1-[(2S)-四氨-2-巧喃基]乙酬的工业化制备方法，包括W下步骤： 向干燥反应蓋中加入S-四氨巧喃甲酸100 Kg、二氯甲烧500 Kg,-5~(TC分批加入幾基 二咪挫181 kg，加毕保持-5~(TC反应至原料S-四氨巧喃甲酸反应完全，得1-(四氨巧喃-2-基幾基)-lH-咪挫（虹）的反应液，光学纯度：99.5%; 向干燥反应蓋中加入上述反应溶液体系，在-5~(TC揽拌滴加丙二酸亚异丙醋131 kg， 加毕保持-5~(TC至丙二酸亚异丙醋反应完全;反应完全后在-5~(TC用质量百分浓度为 10%的盐酸调抑至3~4，静置分层，水相用200 Kg二氯甲烧萃取2次，合并有机相，55 °C减压 浓缩至固体，得缩合物（n )，纯度为95.9%，光学纯度为99.3%(HPLC); 向缩合物（n)中加入水155 Kg、醋酸15 Kg，揽拌升溫至65-70°C，保溫反应1.5-化，降 溫至-5~(TC滴加入化0田容液，调节抑=7-9，用250 Kg二氯甲烧萃取S次，有机相合并，用10 Kg无水硫酸钢干燥，过滤，滤液45 °C减压浓缩，然后升溫至60-90°C真空蒸馈得无色液体:76 Kg，收率77.6%，纯度为99.1%，光学纯度为99.3%。
[0022] 实施例2 一种1-[(2R)-四氨-2-巧喃基]乙酬的工业化制备方法，包括W下步骤： 向干燥反应蓋中加入R-四氨巧喃甲酸100 Kg、四氨巧喃500 Kg,-5~0°C分批加入幾基 二咪挫263 kg，加毕保持-5~(TC反应至原料S-四氨巧喃甲酸反应完全，得酷基咪挫化合物 (虹）的反应液，光学纯度:99.4%; 向干燥反应蓋中加入上述反应溶液体系，在-5~(TC揽拌滴加丙二酸亚异丙醋131 kg， 加毕保持-5~0°C反应至原料丙二酸亚异丙醋反应完全;反应完全后在-5~(TC用质量百分 浓度为10%的盐酸调抑=3~4，静置分层，水相用200 Kg甲苯萃取2次，合并有机化55 °C减压 浓缩至固体，得缩合物（n )，纯度97.2%，光学纯度99.2%(HPLC); 向缩合物（n)中加入水165 Kg、盐酸14 Kg，揽拌升溫至65-70°C，保持65-70°C反应 2.5-3h，降溫至-5~(TC滴加入碱，调节抑=7-9，用250 Kg甲苯萃取S次，有机相合并，用10 Kg无水硫酸钢干燥，过滤，滤液45°C减压浓缩至无液出，升溫至60-90°C真空蒸馈得无色液 体:74 Kg，收率75.5%，纯度99.1%，光学纯度99.5%。
[0023] 实施例3 一种1-[(±)-四氨-2-巧喃基]乙酬的工业化制备方法，包括W下步骤： 向干燥反应蓋中加入化-四氨巧喃甲酸100 Kg、甲苯500 Kg,-5~(TC分批加入幾基二 咪挫306 kg，加毕保持-5~(TC反应至原料化-四氨巧喃甲酸反应完全，得酷基咪挫化合物 (虹）的反应液； 向干燥反应蓋中加入上述反应溶液体系，在-5~(TC揽拌滴加丙二酸亚异丙醋131 kg， 加毕保持-5~(TC反应至原料丙二酸亚异丙醋反应完全;反应完全后在-5~(TC用10%的盐 酸调抑=3~4,静置分层，水相用200 Kg乙酸乙醋萃取2次，合并有机相，55°C减压浓缩至固 体，得缩合物（n )，纯度96.3%(HPLC); 向缩合物（n)中加入水165 Kg、醋酸15 Kg，揽拌升溫至75-00°C，保持此溫度反应2.5-池，降溫至-5~(TC滴加入碱，调节抑=7-9，用250 Kg乙酸乙醋萃取S次，有机相合并，用10 Kg无水硫酸钢干燥，过滤，滤液45°C减压浓缩至无液出，升溫至60-90°C真空蒸馈得无色液 体:73 Kg,收率74.5%，纯度99.1%。
【主权项】
1. 一种高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，其特征在于，包括如下 步骤： (1) 以四氢呋喃甲酸（IV)为原料，在有机溶剂中，加入羰基二咪唑，进行反应，得到1-(四氢呋喃-2-基羰基)-1Η-咪唑（m); (2) 步骤（1)所得的1-(四氢呋喃-2-基羰基)-ih-咪唑απ)，直接加入丙二酸亚异丙酯 进行缩合，得缩合物（Π ); (3) 步骤(2)所得的缩合物（Π )在酸性条件进行水解，然后萃取、浓缩得产品乙酰基四 氢呋喃（I); 其中，所述四氢呋喃甲酸(IV)为S-四氢呋喃甲酸、R-四氢呋喃甲酸或消旋的四氢呋喃 甲酸。2. 根据权利要求1所述的高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，其特 征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷，1，2_二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，甲基叔丁 基醚中的至少一种。3. 根据权利要求2所述的高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，其特 征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷。4. 根据权利要求1所述的高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，其特 征在于，步骤(1)中，所述羰基二咪唑与四氢呋喃甲酸的摩尔比为1:1-20:1。5. 根据权利要求1所述的高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，其特 征在于，步骤(3)中，水解时所采用的酸选自盐酸、醋酸、硫酸中的一种。6. 根据权利要求1所述的高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，其特 征在于，步骤(3)中，水解时缩合物（Π )与采用的酸的摩尔比为1:0.1~1:10。7. 根据权利要求1所述的高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，其特 征在于，步骤(3)中，萃取时pH值为6-10。
【专利摘要】本发明公开了一种高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，属于化学合成领域，包括如下步骤：以四氢呋喃甲酸为原料，与羰基二咪唑反应，然后加入丙二酸亚异丙酯进行缩合，然后在酸性条件进行水解，最后萃取、浓缩得产品乙酰基四氢呋喃；本发明制备高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工艺，原料成本低，不需要使用格氏试剂，产品性状稳定，纯度可达98%以上，光学纯度可达99%以上，收率可达70%以上；本工艺经过了实际工业化生产验证，质量稳定，反应条件温和，操作安全可靠，工艺重现性好，制备成本低，是一种可靠的高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法。
【IPC分类】C07D307/12
【公开号】CN105669606
【申请号】CN201610000557
【发明人】袁伟成, 邢志奎, 徐小英, 牟行彦, 李宗林, 欧仁树, 葛真真, 雷三忠, 陈诚, 雷继中
【申请人】成都丽凯手性技术有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年1月4日