专利名称：一种合成4-芳基-4，5-二氢呋喃类衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种高产率合成4-芳基-4，5- 二氢呋喃类衍 生物的方法。
背景技术：
二氢呋喃化合物是天然产物中最常见的结构单元之一，也是有机合成中重要的中 间体，广泛地应用于药物及天然产物的合成中。现有的技术对于4-芳基-4，5- 二氢呋喃衍 生物制备方法，主要集中在(1)以苯乙烯为和乙酰丙酮为原料，在醋酸铊和高氯酸的作用下合成4-苯基-4， 5_ 二氢呋喃衍生物，产率中等，但是重金属和高氯酸的用量较大，具体反应过程如下 (Tetrahedron,1966,22,407-413)
O
Ph V-
O OTI(OAC)4 _ W
ph^ +ζκ
产率69%(2)以苯乙烯为和乙酰丙酮为原料，在醋酸铅和醋酸的作用下合成4-苯基-4， 5- 二氢呋喃和5-苯基-4，5- 二氢呋喃衍生物，总产率较低且以后者为主，具体反应过程如 下(The Journalof Organic Chemistry 1967,32,493-495)
OO
Ph V-O O Pb(OAc)4\_/ + __/
ρ八 +ζΚ
产率< 10%(3)以苯乙烯和乙酰丙酮为原料，在醋酸锰和醋酸的作用下合成4-苯基-4，5- 二 氢呋喃，收率仅有30%，具体反应过程如下(The Journal of Organic Chemistry 1974， 39,3456-3457)
〇
Ph
〇 O ■ Mn(OAc)3\_/
ρ” + κ
产半30%(4)采用硫叶里德和乙酰丙酮为原料合成4-苯基-4，5- 二氢呋喃，收率较高 (86%),但是硫叶里德的制备过程比较繁琐，需要低温及强碱，成本较高，步骤多，具体反应
禾呈女ΠΤ" (Thejournal of Organic Chemistry 1980,45,264-271)<formula>formula see original document page 5</formula>(5)以苯乙烯为原料，首先合成对甲苯磺酸的加成中间体，然后再在碳酸铯的催化 下合成4-苯基-4，5- 二氢呋喃，两步反应，收率在30%左右，中间体需要纯化分离，步骤繁 琐，具体反应过程如下(Arkivoc，2003，vi，164-169)
<formula>formula see original document page 5</formula>
综上所述，目前该类化合物的制备方法大多采用重金属作为催化剂，或采用多步 反应来实现最终产物的合成，合成工艺较复杂，同时收率普遍较低，底物的普适性不强。因 此，开发一条简便高效的4-芳基-4，5- 二氢呋喃衍生物制备工艺非常重要。
发明内容
本发明的目的是提供一条简便高效地制备4-芳基-4，5- 二氢呋喃类衍生物的新 工艺，简便此类化合物的合成路径，提高产率，降低成本，并且使底物具有普适性。为达到上述目的，本发明的技术方案是采用便宜易得的芳基取代的硝基乙烯和 乙酰丙酮(或环己二酮)化合物为原料，在碱(有机碱或无机碱)的催化下，30-80°C反应 0. 5-8h，即可高产率地合成4-芳基-4，5- 二氢呋喃或3-芳基-四氢苯并呋喃类化合物，该
技术方案可以表示为
<formula>formula see original document page 5</formula>
Ar为芳香性的带有取代基的五元环或六元环，具体表示为下列六个系列
3-硝基苯乙烯类化合物及其衍生物
<formula>formula see original document page 5</formula>
3“硝基吡啶乙烯类化合物及其衍生物
<formula>formula see original document page 6</formula>
β-硝基呋喃乙烯类化合物及其衍生物<formula>formula see original document page 6</formula>
β-硝基噻吩乙烯类化合物及其衍生物
<formula>formula see original document page 6</formula>
β－硝基吡咯乙烯类化合物及其衍生物<formula>formula see original document page 6</formula>
β -硝基N-甲基吡咯乙烯类化合物及其衍生物
<formula>formula see original document page 6</formula> 上述各种芳香乙烯类化合物中氏，R2，R3的选择采取下列方案之一(1)当氏为h，ch3，c2he；‘c；5H7.，och31' 0c2h￡ F, Cl,Br,I，NO2:，CF3时，R2=r3=h；
(2)当 R2 为 H，CH3，C2He；‘c；5H7.，och31' 0C2H￡ F, Cl,Br,I，NO2:，CF3时，RI=R3=H；
(3)当 R3 为 H，CH3，C2He；‘c；5H7.，och31' 0C2H￡ F, Cl,Br,I，NO2:，CF3时，Ri=R2=Ho1，3-二酮类化合物为乙酰丙酮(n = 0)，或环己二酮(n = 1)。碱为吡啶，氨水，三乙胺，乙二胺，三乙烯四胺等含氮类有机碱及碳酸钠，碳酸钾， 碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠等无机碱的一种。所述碱 与3 -硝基乙烯类化合物的摩尔比为大于等于0. 5，优选0. 6。溶剂为二甲亚砜，直接购买使用，无需特殊处理。用量以反应原料硝基苯乙烯溶解 为限。本发明与现有技术相比具有以下特点及效益(1)采用芳基取代的硝基乙烯和乙酰丙酮为原料，价格便宜且易于制备或购买，成 本较低，而且硝基乙烯类化合物种类繁多，易于底物的扩展，可以方便的合成各种芳基取代 的4-芳基-4，5- 二氢呋喃衍生物。(2)采用一步法合成目标产物，无需中间产品的分离。反应工艺简单，易于操作。
具体实施例方式以下实施实例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。实施例1-3主要考察反应温度、反应时间的影响
<formula>formula see original document page 7</formula>实施例1将硝基苯乙烯(0.2mol)29.8g，乙酰丙酮(0. 4mol)40. 0g， K2C03 (0. 12mol) 16. 6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中。30°C搅拌反应8h后，硝基苯 乙烯原料转化完全。加入稀盐酸(lmol/L)至PH = 6，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐 水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚乙酸乙酯= 8 1)得目标产物，产率58%。实施例2将硝基苯乙烯(0. 2mol)29. 8g，乙酰内酮(0. 4mol,2eq)40. 0g,K2C03(0. 12mol, 0. 6eq) 16. 6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中，80°C搅拌反应lh后，硝基苯乙烯原料 转化完全。加入稀盐酸(lmol/L)至PH = 6，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1 次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=8 1)，产 率94%实施例3将旦-硝基苯乙烯(0.2mol)29. 8g,乙酰丙酮(0. 4mol,2eq)40. 0g，K2C03(0. 12mol, 0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到500ml反应瓶中，50°C搅拌反应5h后，硝基苯乙烯原料 转化完全。加入稀盐酸(lmol/L)至PH = 6，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1 次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=8 1)，产 率 94%。实施例4考察碱催化剂对反应的影响实施例4将3 -硝基苯乙烯(0. 2mol)29. 8g,乙酰丙酮(0. 4mol,2eq)40. 0g, DMSO(200ml)， 加 A 到 500ml 反应瓶中，分别使用 K2C03(0. 12mol,0. 6eq) 16. 6g, Na2C03(0. 12mol， 0. 6eq) 12. 7g, Na0H(0. 24mol, 1. 2eq)9. 6g，吡啶(0. 24mol, 1. 2eq) 19. Og,乙二胺(0. 12mol, 0. 6eq) 7. 2g，50°C反应，搅拌反应2h。按实施例1进行后处理。产率分别为82%,80%,84%, 9%，35%。综合实施例1-4，反应温度与反应时间及产率有直接的关系，提高反应温度可以减 少反应时间，优选50°C反应5h ；碱对反应的催化也有不同程度的影响，优选K2C03为催化剂。实施例5 2-甲基-3-乙酰基-4苯基-4，5_ 二氢呋喃<formula>formula see original document page 8</formula>硝基苯乙烯(0. 2mol)29. 8g,乙酰丙酮(0. 4mol,2eq)40. 0g, K2C03(0. 12mol, 0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到500ml反应瓶中，50°C搅拌反应5h后，加入稀盐酸 (lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥， 蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目标产物，产率94%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 19-7. 16 (m, 2H, Ph_H)，7. 01-6. 97 (m, 2H, Ph_H)， 4. 70 (t, 1H, J = 9. 8Hz，_CH)，4. 37 (q, 1H, J = 4. 8Hz，_CH2)，4. 21 (q，1H，J = 4. 8Hz，_CH2)， 2. 35(s，3H，-CH3)，1. 96(s，3H，-CH3) ； 13C 匪R(100MHz，CDC13) : 194. 4，169. 5，161. 8，139. 5， 128. 7，116. 4，115. 7，78. 7，48. 1,29. 4，15. 0. ESI-MS :243. 1[M+Na] +实施例6 3-苯基-2，3，6，7-四氢苯并呋喃-4-(5H)_酮<formula>formula see original document page 8</formula>
硝基苯乙烯(0. 2mol)29. 8g，1，3_ 环己二酮(0. 4mol，2eq) 44. 8g， K2C03 (0. 12mol，0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到 500ml 反应瓶中，50°C搅拌反应 5h 后，加 入稀盐酸(lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸 钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目标产物，产率 88%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 30-7. 26 (m, 2H, Ph_H)，7. 21-7. 17 (m, 3H, Ph_H)， 4. 83 (t, 1H, J = 9. 8Hz, _CH)，4. 43 (q, 1H, J = 5. 2Hz, _CH2)，4. 36 (q, 1H, J = 5. 2Hz, _CH2)， 2.60(m，2H，_CH2)，2. 33—2. 26 (m，2H，_CH2)，2. 09—2. 03 (m，2H，_CH2) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) :194. 7, 178. 3, 142. 7, 128. 7, 127. 0, 126. 9, 117. 1, 81. 1, 44. 9, 36. 8, 24. 1, 21. 8. ESI-MS :237. 1[M+Na] +实施例7 2-甲基-3-乙酰基-4-呋喃基-4，5_ 二氢呋喃<formula>formula see original document page 8</formula>3 -硝基呋喃乙烯(0. 2mol)27. 8g,乙酰丙酮(0. 4mol,2eq) 40. 0g，K2C03(0. 12mol, 0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到500ml反应瓶中，50°C搅拌反应5h后，加入稀盐酸 (lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥， 蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目标产物，产率62%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 33 (t, 1H, J = 0. 8Hz, Ar-H), 6. 30 (t, 1H, J =2. 4Hz, Ar-H) ,6. 09 (d, 1H, J = 3. 2Hz, Ar-H) ,4. 59 (t, 1H, J = 9. 2Hz，_CH)，4. 48 (q，1H， J = 4. 6Hz, -CH2) ,4. 40 (q, 1H, J = 4. 4Hz, _CH2)，2. 31 (s，3H，_CH3)，2. 06 (s，3H，_CH3) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) :194. 5，170. 2，155. 6，141. 8,113. 4,110. 5，106. 0,75. 7,42. 2,29. 2， 15. 1. ESI-MS :215. 1[M+Na] +实施例8 3_(4，-甲基苯基)-2，3，6，7_四氢苯并呋喃-4-(5H)_酮<formula>formula see original document page 9</formula>硝基对甲基苯乙烯(0. 2mol)32. 6g，l，3_ 环己二酮(0. 4mol,2eq)44. 8g, K2C03 (0. 12mol，0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到 500ml 反应瓶中，50°C搅拌反应 5h 后，加 入稀盐酸(lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸 钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目标产物，产率 82%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 08-7. 03 (m, 5H, Ph_H)，4. 80-4. 74 (m, 1H, _CH)， 4. 39-4. 35 (m, 1H, -CH2)，4. 31-4. 29 (m, 1H, -CH2)，2. 54-2. 41 (m, 2H, -CH2)，2. 34 (s, 3H，-CH3)，2. 30-2. 27 (m，2H，-CH2)，2. 03-2. 00 (m，2H，-CH2) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) :194. 5, 178. 1,139. 8，136. 3，129. 4，126. 9,117. 2,81. 1,44. 6,36. 9,24. 1,21. 8,21. 1. ESI-MS 251. 1 [M+Na]+实施例9 2-甲基-3-乙酰基-4-(4’ -甲氧苯基)_4，5_ 二氢呋喃0 -硝基对甲氧基苯乙烯(0. 2mol)36. 0g,乙酰丙酮(0. 4mol,2eq)40. 0g， K2C03 (0. 12mol，0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到 500ml 反应瓶中，50°C搅拌反应 5h 后，加 入稀盐酸(lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸 钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目标产物，产率 93%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 09(d,2H, J = 8. 4Hz, Ph_H)，6. 80 (d，2H，J = 8. 4Hz, Ph-H) ,4. 77 (t, 1H, J = 9. 8Hz，_CH)，4. 36 (q，1H，J = 5. 2Hz，_CH2)，4. 29 (q，1H， J = 5. 2Hz, -CH2), 3. 71(s，3H，_CH3)，2. 52-2. 47(m，2H，_CH2)，2. 31-2. 28 (m, 2H, _CH2)， 2. 06-2. 01 (m，2H，-CH2) ；13C NMR(100MHz, CDC13) : 194. 6，178. 1，158. 4，134. 9，128. 0， 117. 1，114. 0,81. 1,55. 2,44. 1,36. 8,24. 0,21. 8. ESI-MS :267. 1[M+Na] +实施例10 2-甲基-3-乙酰基-4-(3，-氯苯基)_4，5_ 二氢呋喃。<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>硝基邻氯苯乙烯(0. 2mol)36. 6g，乙酰丙酮(0. 4mol，2eq) 40. 0g， K2C03 (0. 12mol，0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到 500ml 反应瓶中，50°C搅拌反应 5h 后，加 入稀盐酸(lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸 钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目标产物，产率 95%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 23-7. 18 (m, 3H, Ph_H)，7. 10-7. 09 (m, 1H, Ph_H)， 4. 71-4. 66 (m, 1H, _CH)，4. 34 (t，1H, J = 5. 0Hz, _CH2)，4. 22-4. 19 (m, 1H, _CH2)，2. 34 (s， 3H, -CH3)，1. 97(s，3H，_CH3) ； 13C 匪R(100MHz，CDC13) :194. 0，169. 7，146. 0，134. 5，130. 1， 127. 2，125. 4，116. 1,78. 3，48. 5，29. 4，15. 0. ESI-MS :259. 1[M+Na] +实施例11 2-甲基-3-乙酰基-4-(2，-溴苯基)_4，5_ 二氢呋喃硝基邻溴苯乙烯(0. 2mol)45. 6g，乙酰丙酮(0. 4mol，2eq) 40. 0g， K2C03 (0. 12mol，0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到 500ml 反应瓶中，50°C搅拌反应 5h 后，加 入稀盐酸(lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸 钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目标产物，产率 58%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 63-7. 55 (m, 1H, Ph_H)，7. 33-7. 20 (m, 1H, Ph_H)， 7. 14-7. 08(m，2H，Ph_H)，4. 87 (q，1H，J = 4. 2Hz, -CH2) ,4. 79 (t, 1H, J = 9.8Hz，_CH)， 4. 14(q, 1H, J = 4. 6Hz, _CH2) 2. 37 (s，3H，_CH3)，1. 95 (s，3H，_CH3) ；13C NMR(100MHz, CDC13) :194. 6，170. 8，142. 4，132. 9，128. 7，128. 2，128. 1，123. 9,114. 3,77. 9,47. 4,29. 3， 15. 1. ESI-MS :303. 0[M+Na] +
权利要求
一种合成4-芳基-4，5-二氢呋喃类衍生物的方法，其特征在于以1，3-二羰基化合物与芳基取代的硝基乙烯为反应原料，以二甲亚砜为反应溶剂，以碱为催化剂，30-80℃反应0.5-8h，得到4-芳基-4，5-二氢呋喃衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种合成4-芳基-4，5-二氢呋喃类衍生物的方法，其特征在 于所述的芳基取代的硝基乙烯选自下列六个系列β-硝基苯乙烯类化合物及其衍生物，<formula>formula see original document page 2</formula>β“硝基吡啶乙烯类化合物及其衍生物，<formula>formula see original document page 2</formula>β-硝基呋喃乙烯类化合物及其衍生物，<formula>formula see original document page 2</formula>β-硝基噻吩乙烯类化合物及其衍生物，<formula>formula see original document page 2</formula>β“硝基吡咯乙烯类化合物及其衍生物，<formula>formula see original document page 2</formula>β -硝基N-甲基吡咯乙烯类化合物及其衍生物<formula>formula see original document page 2</formula>上述各种芳基取代的硝基乙烯类化合物中R1, R2, R3的选择采取下列方案之一(1)当R1 为 H，CH3, C2H5，C3H7, OCH3, OC2H5，F, Cl, Br, I，NO2, CF3 时，R2 = R3 = H ；(2)当R2 为 H，CH3, C2H5，C3H7, OCH3, OC2H5，F, Cl, Br, I，NO2, CF3 时，R1 = R3 = H ；(3)当R3 为 H，CH3, C2H5，C3H7, OCH3, OC2H5，F, Cl, Br, I，NO2, CF3 时，R1 = R2 = H。
3.根据权利要求1所述的一种合成4-芳基-4，5-二氢呋喃类衍生物的方法，其特征在 于所述1，3- 二羰基化合物选自乙酰丙酮或1，3-环己二酮。
4.根据权利要求1所述的一种合成4-芳基-4，5-二氢呋喃类衍生物的方法，其特征在 于所述碱选自吡啶，氨水，三乙胺，乙二胺，三乙烯四胺等含氮类有机碱或碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠等无机碱中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种合成4-芳基-4，5-二氢呋喃类衍生物的方法，其特征在 于所述碱与芳基取代的硝基乙烯类化合物的摩尔比大于等于0. 5。
6.根据权利要求1所述的一种合成4-芳基-4，5-二氢呋喃类衍生物的方法，其特征在 于所述1，3_ 二羰基化合物与芳基取代的硝基乙烯类化合物的摩尔比大于等于1。
全文摘要
本发明公开了一种在碱催化下合成4-芳基-4，5-二氢呋喃类衍生物的方法。该方法采用芳基取代的硝基乙烯与1，3-二羰基化合物为原料，以二甲亚砜为溶剂，在碱的催化下30-80℃反应0.5-8h，一锅法直接得到4-芳基-4，5-二氢呋喃衍生物。
文档编号C07D307/79GK101824010SQ20101016024
公开日2010年9月8日 申请日期2010年4月30日 优先权日2010年4月30日
发明者余孝其, 吴明雨, 李坤, 王娜 申请人:四川大学