1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法和用途的制作方法

专利名称：1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物合成技术领域，涉及一类结构新颖的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，具体涉及 一种2,4,6,7位有各种基团取代的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，及其合成方法和在医学上的应 用。
背景技术：
阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease AD)是严重危害老年人身体健康的神经系统退行性疾 病。伴随着人口老龄化，以AD为主的老年痴呆症己成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后威胁 老年人生命的第三大疾病。AD不仅严重危及老年人的健康，而且给患者家属带来沉重的精神 负担，为社会带来巨大的健康危机，更对经济造成巨大的影响(Mount C， Downton C. Ato. MM, 2006， 12: 780)。因此，加速对AD致病机理的研究和寻找高效的AD治疗药物有着重要的医学 和社会意义，已成为国际医药界瞩目的热点和前沿领域。
AD患者脑内的关键性病理变化为胆碱能神经元为主的中枢神经细胞大量变性和丢失、P 淀粉样蛋白(P-amyloidpeptide, A卩)大量沉积为主的老年斑(senileplaques, SP)以及磷酸 化的tau蛋白为主的神经纤维缠结(neurofibrilary tangle, NFT)的形成(Klafki H, Staufenbiel M, Komhuber J， Wiltfang J. 2006， 129: 2840)。至今人类对其发病机理尚缺乏全面和实质性 的认识，在众多机理解释中，"胆碱能假说"和"p淀粉肽假说"是人们普遍接受的两种重要阐释 (Coyle J T， Price D L, Delong M R. Sde"ce, 1983， 219: 1184; Hardy J. Cwr.爿feAd附e/" i 饥，2006， 3: 71; Pdk&ki M， Kdlmdn J. iVewrac/zew. /脱，2008， 53: 103)。
目前临床使用的AD治疗药物主要是基于胆碱能假说设计的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制 剂，它通过抑制乙酰胆碱(ACh)的水解来提高突触间的ACh浓度，从而改善学习记忆功能 和认知水平。现今美国FDA批准上市的五个AD治疗药物中有四个为AChE抑制剂，包括他克 林(Tacrine) (Davis K L, Powchik P. Zawcef, 1995,345: 625)、多奈哌齐(Donepezil)( Kawakami Y, Inoue A， Kawai T， Wakita M, Sugimoto H， Hopfinger A J.i/ed CZzew.， 1996， 4: 1429)、 利斯的明(Rivastigmine)( Enz A， Boddeke H， Gray J L, Spiegel R, Preclin R.ADokZ. 5W.， 1991, 640: 272)和加兰他敏(Galanthamine)( Greenblatt H M, Kryger G， Lewis T, Silman I， Sussman J L. i^SSZe"., 1999， 463: 321)。他克林因其具有肝毒性和严重不良反应，现已很少用于临床(Ford J M, Truman C A， Wilcock G K， Roberts C J. Cto.尸/ awwco/. 7T er.， 1993， 53: 691)。多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏是三种广泛使用的治疗AD的第2代AChE抑制剂，均表 现出较高的乙酰胆碱酯酶抑制活性和较轻的毒性，但这些AChE抑制剂却只能减轻AD症状而 不能逆转其病理过程，即不能从根本上治愈AD。
"P淀粉肽假说"是指在病理情况下，AP的异常增多和聚集，引起老年斑形成和神经细胞 凋亡，是导致AD的根本原因(Hardy J A, Higgins G A. Sc/e"ce. 1992. 256: 184)。基于该理论， 减少AI3产生、阻止A(3聚集或加速AP清除等治疗途径可以从根本上遏制病程的发展。国内 外对该治疗策略的研究也取得了一定进展，有些化合物已进入临床研究，但因疗效甚微、毒 性较大等缺点，未见上市(Muftoz-Torrero D. C"rr. A/ec . CTie肌，2008， IS: 2433 )。
近年来，大量研究证明(Alvarez A， Bronfman F， P6rez C A, Vicente M, Garrido J， Inestrosa N C. WewTOs"'.1995， 201: 49;Alvarez A, Opazo C， Alarc6n R， Garrrosa N C. Afo/.及'o/" 1997， 272: 248)， AChE是Ap聚集最重要的分子伴侣，能加速A(3的聚集、诱导A卩沉积，与Ap 结合形成稳定的复合物从而比单纯的AP更具神经毒性作用。进一步实验发现:AChE诱导A卩 聚集的作用是由裸露在酶蛋白表面的Leu274-Met308疏水性残基导致的，其中包括酶活性口 袋外周阴离子位点(PAS)的关键残基Trp279在内(Inestrosa N C, Alvarez A, P6rez C A, Moreno R D, Vicente M, Linker C, Casanueva O I, Soto C, Garrido J. Afewra"., 1996， 16: 881)。因此，开发 能同时作用于AChE中心催化位点(Catalytic Triad)与外周阴离子位点的新型抑制剂具有更 好的前景，它既能改善AD症状(抑制AChE)又能干预其病理过程(抑制A|3的沉积)，为 AD的治愈提供了一个新方向。
本发明对先导化合物Corydaline (结构如图l所示)进行开环改造，利用简单的工艺路线 合成了一系列结构新颖的l，2,3,4-四氢异喹啉衍生物，并将目的物制备成药用盐。另外，本发 明还利用Ellman比色法(Ellman, G L， Courtney K D, Andres V J， Featherstone R M.历ocAe附. i^"rawco/., 1961, 7: 88)对合成的l，2,3,4-四氢异喹啉衍生物进行了体外乙酰胆碱酯酶抑制活 性测定，目的在于寻找能与AChE中心的催化位点(CatalyticTriad)与外周阴离子位点等多个 作用点同时结合的具有高活性的治疗AD的候选药物。
<formula>formula see original document page 8</formula>Corydaline的分子结构

发明内容
本发明的目的是提供一系列具有良好乙酰胆碱酯酶抑制活性的新型1,2，3,4-四氢异喹啉 类化合物及其药学上可接受的盐，具体涉及一种2,4，6,7位具有各种基团取代的1，2,3，4-四氢异 喹啉化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供上述2,4,6，7位具有各种烃基或酰基取代的l,2,3,4-四氢异喹啉化 合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明合成了一系列通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
<formula>formula see original document page 9</formula>
X为(CH2)n， 11=1-15或X或CO(CH2)w， n=l-15;
R3为H、 ~CH3、 一CH2CH3、 一CH2CH2CH3或一CH(CH3)2;
R4为烃氧基(一OH、 ~OCH3、 一OCH2CH3、 ~~OCH2CH2CH3、 一OCH(CH3)2、 一OCeHn、 —OC6H5、 ^OCH2C6H5等)、酰氧基(一OCOH、 一OCOMe、 ^OCOEt等)、卣素(一F、 一C1、
一nnh—m V_/ 、
n=n
'n^等)、
一Br等)、烃氨基(一NH2、一N(CH3)2、~N(CH2CH3)2、<formula>formula see original document page 9</formula>、n等)、烃基(~CH3、 一CH2CH3、 ~CH2CH2CH3、 ~€H(CH3): <formula>formula see original document page 9</formula>一H、 一CN或一N。20
Rj、 R2、 R5、 R6为各自独立的烃氧基(一OH、 一0CH3、 一OCH2CH3、 ~OCH2CH2CH3、 —OCH(CH3)2、 ~~0C6Hu 、 一OC6H5、 一OCH2C6H5等)、酰氧基(一0C0H、 一OCOMe 、 一OCOEt
等)、卤素(_F、 一Cl、 一Br等)、烃胺基(一NH2、 一N(CH3)2、 一N(CH2CH3)2
<formula>formula see original document page 9</formula>等)、酰氨基(~~NHCOH、 一NHCOMe、
n=n
—NHCOEt等)、烃基(一CH2OCH2—、 n=A、 —CF3、 一CCl3等)、一H、 ~CN、 一N02 式(I)中，各类基团可用生物电子等排体或同系列基团进行替换。
根据本发明，药学上可以接受的盐包括与下列酸形成的加成盐盐酸、草酸、氢溴酸、 硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、苯磺酸。本发明的新型1，2,3，4-四氢异喹啉衍生物通过下述方法制备采用3，4-取代苯甲醛和硝基 烷烃为原料，经过縮合、与亲核试剂加成、还原、与多聚甲醛缩合与环合得到1,2,3，4-四氢异 喹啉，与酰氯酰化、还原后得到相应的化合物。
所述的制备方法中，生物电子等排体或同系列基团进行替换即可制成各类别化合物。其
中
3,4-取代苯甲醛具有通式(VII)的结构-
(VII)
式(VII)中，Ri、 R2为各自独立的烃氧基(一OH、 一OCH3、 一OCH2CH3、 一OCH2CH2CH3、 —OCH(CH3)2、 一OC6Hu 、 一OC6H5 、 一OCH2C6H5等)、酰氧基(一OCOH、 ~OCOMe、 一OCOEt
等)、卤素(一F、 一C1、 一Br等)、烃胺基(^NH2、 一N(CH3)2、 一N(CH2CH3)2、 —N
n门'一' 一
一NNH —N0 —N
V_/ 、 \_V 、 vJ
一N —N
\=^、 \="等)、酰氨基(一NHCOH、 一NHCOMe、
N=N
~"NHCOEt等)、烃基(~CH2OCH2—、 \4、 —CF3、 ~0<:13等)、一H、 一CN、 一N02 或一COOH。
硝基垸烃具有通式(VIII)的结构。
(VIII)
式(VIII)中，R3为H、 一CH3、 一CH2CH3、 一CH2CH2CH3或一CH(CH3)2。 亲核试剂具有通式(DO的结构。
R4—Na
(IX)
式(DO中，R4为烃氧基(一OH、 一OCH3、 ~OCH2CH3、 一OCH2CH2CH3、 一OCH(CH3)2、
~OC6Hn、 ~OC6H5、 一OCH2C6Hs等)、酰氧基(~OCOH、 一OCOMe、 一OCOEt等)、卤
、
一N〉一N NH
素(一F、 ~CI、 一Br等)、烃氨基(一NH2、 一N(CH3)2、 一N(CH2CH3)2、^ 一
—V_V°、—N\J、\=i、\="等)、烃基(—CH3、~CH2CH3、~CH2CH2CH3、~CH(CH3)2、<formula>formula see original document page 11</formula>
"等)、一H、 一CN或一N02。 酰氯具有通式(IX)的结构。
<formula>formula see original document page 11</formula>式(X)中，n=l-15; R5、R6为各自独立的烃氧基(^OH、一OCH3、一OCH2CH3、""OCH2CH2CH3、 一OCH(CH3)2、一OC6Hn、一OC6H5、一OCH2C6Hs等)、酰氧基(一OCOH、一OCOMe、一OCOEt
等)、卤素(一F、 ~C1、 一Br等)、烃胺基(一NH2、 一N(CH3)2、 一N(CH2CH3)2、—"
、
一n
一n
w、 ^N等)、酰氨基(~NHC0H、 ^NHCOMe、
n=n
一NHCOEt等)、烃基(一CH2OCH2—、 n4、 _CF3、 ~003等)、一H、 ~CN、 一N02 或一COOH。
具体制备反应步骤为<formula>formula see original document page 11</formula>
本发明所涉及的新型化合物通过初步药效学研究(体外乙酰胆碱酯酶抑制活性实验)，由
于能与AChE中心的催化位点与外周阴离子位点等多个作用点同时结合，结果显示所述化合 物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可进一步研制开发为治疗阿尔茨海默症的新型药物。具体实施方法
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。 实施例l
^p，,f-二甲氧基苯乙酰基M;7，8-三甲氧基i^234-四氧异娜(vio的制备
(1) 3,4-二甲氧基-p-硝基苯乙烯(II)的制备
将3,4-二甲氧基苯甲醛16.60g溶于20mL甲醇，加入硝基甲垸6.10g，在冰浴下缓慢滴 加冷却的NaOH溶液(10.5 mmol/mL) 10mL，出现大量白色固体。倒入60mL冰水溶解，并 置于冰浴中降温，5'C时将其在剧烈搅拌下倾入60mL盐酸(l:l)中，析出大量黄色沉淀。抽滤， 干燥，无水乙醇重结晶，真空干燥，得黄色晶体，收率88.6%，熔点14L2 142.(TC。
(2) 1,2-二甲氧基4-(2-硝基1-甲氧基乙萄苯(ni!)的制备
将8.42g3,4-二甲氧基-p-硝基苯乙烯(II)溶于80ml干燥的乙醚混合，冰浴冷却至0 5°C， 快速倾入新制甲醇钠(160mmol)的乙醚溶液40ml，剧烈搅拌，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，待 反应完全后滴加10.5mL冰乙酸，产生淡黄色粘稠液体，继续搅拌5min后倒入200ml水中， 搅拌，分液，用20mLx3二氯甲烷萃取水相，20mLx2水洗，有机相与苯相合并，无水硫酸镁 干燥，旋干溶剂，放置冰箱中析晶，过滤，无水乙醇重结晶，真空干燥，得黄色晶体，收率 80.3%,熔点103.0 104.3°C。
(3) 2-(3，4-二甲氧基苯蜀-2-甲氧基乙胺(IVO的制备
在250ml三颈烧瓶中加入3.92g氢化铝锂与80mL无水四氢呋喃，搅拌下缓慢滴加3.10g 1，2-二甲氧基斗(2-硝基-l-甲氧基乙基)苯(m。的40mL无水四氢呋喃溶液，反应放热，产生大量 气体。加完后升温回流反应2h。冰水浴冷却下滴加35mL饱和硫酸钠溶液，产生大量白色胶 状物。常压过滤，滤液用30mLx3二氯甲烷萃取，萃取液用30mLx2水洗，无水硫酸钠干燥。 过滤，减压浓缩得橙黄色油状物，收率86.2%，产品不经纯化直接投下一步。
(4) 4，7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(V,)的制备
向带有回流冷凝管的100ml三颈烧瓶中加入2.11g2-(3，4-二甲氧基苯萄-2-甲氧基乙胺(IVD 与12mL甲酸，搅拌下加入0.30g多聚甲醛，加热至40'C反应28h。减压除去甲酸，残余物溶 于30mL无水乙醇中，滴加1.8g草酸的15mL乙醇溶液，抽滤得到乳白色固体。将其加入水 中30mL得悬浮液，加饱和碳酸钠溶液调pH-lO，产生白色固体。用30mLx4乙酸乙酯萃取， 萃取液用30mLx3水洗至中性，无水Na2S04千燥。过滤，减压浓縮得白色固体，收率83.4%， 烙点88.3 90.0°C。
(5) 2-(3，,4，-二甲氧基苯乙酰基)-4，7，8-三甲氧基-l么3,4-四氢异喹啉(VIO的制备
将3,4-二甲氧基苯乙酸l.Olg， 二氯亚砜3mL， 1,2-二氯乙烷10 mL投入到50 mL反应瓶
12中，回流3h，减压蒸除二氯亚砜和1，2-二氯乙垸，并加入1,2-二氯乙烷带走残余的二氯亚砜， 得黄色油状物，溶于5mL 二氯甲垸供下一步使用。
将4,7，8-三甲氧基-l,2,3,4-四氢异喹啉(VIO1.00g ,无水碳酸钾(5mmol)溶于lOmL 二氯甲垸， 再将新制3，4-二甲氧基苯乙酰氯的二氯甲烷(5mL)溶液于0。C下缓慢滴加，搅拌3h，加入5%的 碳,钠水溶液30mL洗涤，分液，旋干溶剂,所得黄色油状物用硅胶柱层析，以乙酸乙酯:石油 醚=1:1为洗脱剂(加1%的三乙胺)，得白色固体，产率79.4%，熔点156.5 158.0。C。
iH-NMR: (CDC13， 400Hz) 1.73(br，lH,N-H),3.16(s,3H，OCH3),3.40(s,2H,CO-CH2-Ar)3.61 3.64(dd,2H,CH-CH2-N)，3.79(s,3H，OCH3)，3.80(s，3H,OCH3)，3.98(s，6H,2OCH3),4.65(s，2H，Ar-CH2-N)，4.84 4.86(t，lH,Ar-CH-CH2),6.53(s，lH,Ar-H),6.61(s，lH，Ar-H)，7.29 7.34(q，3H,Ar-H).
实施例2
2-(3，，4，-二甲氧基苯乙酰基)-4-节氧基7，8-三甲氧基1^23，4-四氢异喹啉(Vl2)的制备
(n 1,2-二甲氧基-4<2-硝基1-节氧基乙萄苯(ni2)的制备
将3,4-二甲氧基-P-硝基苯乙烯(II )8.25g的乙醚溶液80mL与新制苯甲醇钠(160 mmol)的 乙醚悬浊液(40mL)混合，按ffl!制备过程处理，得黄色晶体，收率75.8%，熔点77.2 78.6°C。
(2) 2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-节氧基乙胺(VI2)的制备
将6.34g 1,2-二甲氧基4-(2-硝基-1-节氧基乙萄苯(ni2)的无水四氢呋喃溶液40mL滴加到 3.92g氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液(80mL)中，按rA制备过程处理，得橙黄色油状物，产 率70.5%，产品不经纯化直接投下一步。
(3) 4-节氧基-7,8-三甲氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉(V2)的制备
将2.卯g 2- G,4-二甲,苯基)-2-苄氧基乙胺(IV2)、 12 mL甲酸、0.30g多聚甲醛混合， 按V!制备过程处理，得白色固体，收率67.4%,熔点106.8 108.3°C。
iH-NMR: (CDCl3，400Hz) 1.76(br，lH，N-H),3.33 3.37(dd,2H,CH-CHrN)，3.92(s,3H,OCH3), 3.93(s，3H,OCH3),3.98(s,2H,Ar-CHrN)，4.47 4.49(t,lH，Ar-CH-CH2),4.80(s,2H,Ar-CH2-N),6.77(s: lH,Ar-H),6.86(s,lH,Ar陽H)，7.15 7.30(m，5H，Ar-H).
(4) 2-(3，,4，-二甲氧基苯乙酰基)-4"节氧基-7,8-三甲氧基-l二3，4-四氢异喹啉(Vl2)的制备 将4-节氧基-7,8-三甲氧基-l,2,3,4-四氢异喹啉(VI2) 1.3g，无水碳酸钾(5mmol)溶于10mL 二氯
甲烷，再将新制3,4-二甲氧基苯乙酰氯(5mmol)的二氯甲垸溶液5mL于(TC下缓漫滴加，按W 制备过程处理，得白色固体，产率66.5°/。，熔点144.2 147.1°C。
'H-NMR: (CDCl3,400Hz) 1.86(br，lH,N-H)，3.48 (s,2H，CO-CH2-Ar) 3.55 3.58(dd,2H, CH-CH2-N)，3.74(s,3H，OCH3),3.75(s，3H,OCH3)，3.96(s,3H,OCH3)，3.98(s,3H，OCH3),4.41 ( s,2H，Ar-CH2-0)，4.63(s,2H，Ar-CH2-N),4.72 4.74(t，lH,Ar-CH-CH2),6.37(s，lH，Ar-H),6.45 (s，lH，Ar-H)， 6.82 6.88(m，3H,Ar-H),7.13 7.16(q,2H,Ar-H)，7.20 7.28(m，3H,Ar-H).
实施例3
2-(3，，4，-二甲氧基苯乙酰基)-4-环己氧基7，8-三甲氧基1^2A4-四氢异娜(VI3)的制备
(1) 1，2-二甲氧基-4<2-硝基1-环己氧基乙萄苯(DI3)的制备
将3,4-二甲氧基-p-硝基苯乙烯(II)8.09g、新制的环己醇钠(160mmol)和100mL 二氧六环 100mL投入到250mL三颈瓶中，70。C下强搅拌反应，薄层色谱(TLC)跟踪，待反应完全后滴 加10.5mL冰乙酸，产生淡黄色粘稠液体，旋干溶剂，加水30mL，用30mLx3 二氯甲垸萃取 水相，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，减压蒸馏得棕黄色油状物，收率45.8%。
(2) 2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-环己氧基乙胺(IV3)的制备 将6.20gl,2-二甲氧基-4-(2-硝基-l-环己氧基乙基)苯(m3)的40mL无水四氢呋喃滴加到3.92g
氣化铝锂80mL无水四氢呋喃溶液中，按IVi制备方法，得橙黄色油状物，产率45.6°/。，产 品不经纯化直接投下一步。
(3) 4-环己氧基-7,8-三甲氧基1，2,3,4-四氢异喹啉(V3)的制备
将2.23§ 2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-环己氧基乙胺(IV3)、 12 mL甲酸、0.30g多聚甲醛混合， 按^制备过程处理，得白色固体，收率70.7%，熔点83.6 85.1°C。
力隱NMR: (CDCl3，400Hz ) 1.34 1.59(m,6H，CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 1.75 .85(m，4H， 2CHrCH2-CH),2.68 2.72(m,lH,CH2-CH-CH2)，3.65 3.68(dd,2H,CH-CH2-N)，3.80(s，3H，OCH3)， 3.82(s，3H,OCH3)，4.06(s，2H,Ar-CH2-N)，4.31 4.33(t，lH，Ar-CH-CH2)，6.72(s,lH，Ar-H)，6.78(s，lH， Ar-H).
(O ^p，,二甲氧基苯乙酰基M-环己氧基-7，s-三甲氧基-iAM-四氢异喹啉(Vl3怖制备
将冬环己氧基-7，8-三甲氧基-lA3，4-四氢异喹啉(VI3) UOg，无水K2C03 (10mmol)溶入25 mL 二氯甲烷，再将新制3，4-二甲氧基苯乙酰氯(5mmol)的二氯甲垸溶液5mL于(TC下缓侵滴加， 按VI!制备Jif呈处理，得白色固体，产率67.4%，熔点U2.3 115.(TC。
'H-NMR: ( CDCl3,400Hz ) 1.23 1.48(m,6H,CH2-CH2-CH2-CH2-CH2),l .58 1.67(m,4H, CH2-CH-CH2),2.73 2.77(m,lH,CH2-CH-CH2)，3.38 ( s,2H,CO-CH2-Ar ) 3.66 3.68(dd,2H， CH-CH2-N),3.80(s，6H,2OCH3), 3.95(s，3H,OCH3)，3.98(s,3H,OCH3),4,63(s,2H,Ar-CH2-N),4.73 4.75(t,lH，Ar-CH-CH2),6.51(s,lH,Ar-H)，6.61(s,lH,Ar-H),7.33 7.36(m,3H,Ar-H).
实施例4
142-(3，，4，-二甲氧基苯丙酰基H-节氧基7，8-三甲氧基1^2A泰四氢异喹啉(V10的制备
将3,4-二甲氧基苯丙酸1.00g， 二氯亚砜3mL， 1,2-二氯乙烷10mL投入到100 mL反应瓶 中，回流3h，减压蒸除二氯亚砜和1,2-二氯乙烷，得黄色油状物，溶于5ml二氯甲垸供下一 步使用。
)^节氧基-7,8-三甲氧基-l，2，3,4-四氢异喹啉(VI2) 1.30g，无水碳酸钾(10mmol)溶入25mL 二 氯甲烷，再将新制的3,4-二甲氧基苯乙酰氯的二氯甲垸溶液10mL于0。C下缓厦滴加，按VI,制 备过程处理，得产物，产率58.3%，熔点132.4 133.4'C。
!H-NMR: (CDCl3，400Hz) 1.68(br,lH,N-H),2.90 2.96 (m，4H,CO-CH2-CH2-Ar) ，3.53 3.57 (dd，2H，CH-CH2-N)，3.81(s，3H,OCH3)，3.82(s,3H,OCH3)，3.95(s,3H，OCH3),3.97(s,3H,OCH3),4.40(s， 2H, Ar-CH2-N),4.64 (s,2H，Ar-CH2-0) ,4.72 4.75(t，lH,Ar-CH-CH2),6.37(s，lH,Ar-H)， 6.45(s,lH, Ar-H), 6.82 6.88(m，3H,Ar-H),7.15 7.19(q,2H，Ar-H),7.22 7.30(m,3H,Ar-H).
实施例5
2-(3，，4，-二甲氧基苯乙基)-4，7，8-三甲氧基l^A4-四錄喹啉(W的制备
将0.4g2-(3，，4，-二甲氧基苯乙酰基)-4，7，8-三甲氧基-l,2,3,4-四氢异喹啉(VW的无水四氢呋喃(5 mL)溶液于室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.20g的无水四氢呋P南(10mL)溶液中，滴加完后，升温回 流搅拌2h，冷却至室温。冰水浴冷却下缓慢滴加10mL饱和硫酸钠溶液，产生大量白色胶状 物。常压过滤，10niLx3二氯甲垸萃取，10mLx2水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓縮， 所得黄色油状物用硅胶柱层析，以乙酸乙酯:石油醚=1:1为洗脱剂(加1%的三乙胺)。滴加 HC1的乙醇溶液使其成盐，得白色固体，产率72.8%,熔点238.2 240.rC。
'H-NMR: ( D2O,400Hz ) 3.05 3.I7(m,4H，N-CH2-CH2-Ar),3.38(s，3H，OCH3)，3.51(s,3H, OCH3)，3.53(s，3H,OCH3)，3.75(s，3H,OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.26 4.44(d，2H， CH-CH2-N)，4.77 4.81 (t,lH,Ar-CH-CH2),4.94(s,2H, Ar-CH2-N )，6.66 6.74(d，2H,Ar-H),7.34 7.41 (m,3H，Ar-H).
元素分析(％):理论值C: 68.02; N: 3.61; H: 7.78;测试值C: 69.65; N: 3.74; H:
7.78
实施例6
2-(3，，4，-二甲氧基苯乙基)-4-节氧晷7，8-三甲氧基l;Z3，4"四氣异娜(12)的制备
将0.25g 2-(3，,4，-二甲氧基苯乙酰基)-4-节氧基-7,8-三甲氧基1,2,3,4-四氢异喹,2)的无水四 氢呋喃(5 mL)溶液室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.10g的无水四氢呋喃(IO mL)溶液中，按h制备 过程处理，得白色固体，产率70.25%，熔点221.5 223.2°C。^-NMR:(CDCl3，400Hz)2.96 2.98(t，2H，N-CH2-CH2-Ar)，3.43 3.48(t，2H, N-CH2-CH2-Ar), 3.65 3.67(dd，2H,CH-CH2-N),3.75(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),3.98(s,3H, OCH3)，4.41(s,2H， Ar-CH2-N),4.65 (s,2H，Ar-CH2-0) ,4.73 4.80(t,lH,Ar-CH-CH2),6.38(s，lH, Ar-H)，6.46(s，lH,Ar-H),6.82 6.88(m,3H,Ar-H),7.15 7.30(m,5H，Ar-H).
元素分析(％):理论值C: 72.39; N: 3.01; H: 7.38;测试值C: 73.18; N: 3.01; H:
7.38
实施例7
2-(3，，4，-二甲氧基苯乙基H-环己赂；8"三甲氧基1^23+四氢异喹啉(13)的制备
将0.20g 2-(3，，4，-二甲氧基苯乙酰基M-环己氧基7，8-三甲氧基l,2，3,4-四氢异喹啉(Vl3)的无
水四氢呋喃(5 mL)溶液室温下缓漫滴加入氢化铝锂O.lOg的无水四氢呋喃(lO mL)溶液中，按"
制备过程处理，得白色固体，产率64.35%,熔点232.2 234.(TC。
!H-NMR: ( CDCl3，400Hz ) 1.31 1.56(m，6H,CH2-CH2-CH2-CH2-CH2),1.72 1.82
(m,4H,CH2-CH-CH2),2.78 2.82(m,lH,CH2-CH-CH2),2.94 2.96 (t,2H, N-CH2-CH2-Ar) 3.46
3.48 (t,2H， N-CH2-CH2-Ar)， 3.64 3.66(dd,2H,CH-CH2-N),3.81(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3),
3.91(s，3H， OCH3),3.93(s,3H,OCH3)，4.63(s,2H,Ar-CH2-N),4.83 4.85(t，lH,Ar-CH-CH2),6.51(s，lH，
Ar-H), 6.61(s,m,Ar-H),7.33 7.36(m，3H,Ar-H).
元素分析(％):理论值C: 71.02; N: 3.07; H: 8.39;测试值C: 72.72; N: 3.07， H:
8.35
实施例8
2-(3，，4，-二甲氧基苯丙基)-4-节氧基-7，8-三甲氧基l^，4-四氢异喹啉(W的制备
将0.30g 2-(3，，4，-二甲氧基苯丙酰基)-4-节氧基-7，8-三甲氧基-l,2，3，4-四氢异HiBlKvi4)的^7K四
氢呋喃(5mL)溶液室温下缓優滴加入氢化铝锂0.10g的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，按"制备
过程处理，得白色固体，产率64.81%，熔点228.0 229.(TC。
'H-NMR: (CDCl3,400Hz) 2.04 2.11(m,2H, CH2-CH2-CH2),2.59 2.62(t,2H, CH2-CH2-Ar),
3.24 3.28(t，2H, N-CHrCH2),3.52 3.57(dd,2H,CH-CH2-N), 3.71(s,3H,OCH3), 3.72(s,3H,OCH3),
3.86(s，3H,OCH3),3.88(s,3H,OCH3), 4.40(s,2H， Ar-CH2-N),4.61 (s,2H,Ar-CH2-0) ，4.71 4.74
(t,lH,Ar-CH-CH2),6.39(s,lH,Ar-H),6.47(s,lH,Ar-H),6.83 6.89(m,3H,Ar-H),7.16 7.22 (q，2H，
Ar-H), 7.23 7.32(m,3H,Ar-H).
元素分析(％):理论值C: 72.78; N: 2.93; H: 7.58;测试值C: 73.48; N: 2.89; H:
7.66
16实施例9
2-(3，，4，-二氯苯乙基)-4-乙酰氧^6- (l-哌啶基)-1>2>3，4-四氢异喹啉(15)的制备
(O 3- (l-哌啶基)-苯甲醛的制备
将3-氯苯甲醛14.0g，哌啶17.0g，碳酸钾14.5g溶于100mL 二甲基亚砜，150。C下强搅 拌30min,冷却至室温，倾入500mL水中，析出大量沉淀，抽滤即得粗品，异己垸重结晶， 产率72.5%。
(2) 3- (l-哌啶基)-p-硝基苯乙烯(115)的制备
将3- (l-哌啶基)-苯甲醛9.45§溶于lOmL甲醇，加入硝基甲垸3.05g，按II制备过程 处理，得黄色晶体，产率64.2%。
(3) 1- (l-哌啶基)-3《2-硝基-1-乙酰氧基乙基)苯(1115)的制备
将3- (l-哌啶基)-p-硝基苯乙烯(115) 9.05g的乙醚溶液80mL与乙酸钠(160 mmol)的乙 醚悬浊液(40mL)混合，按H^制备过程处理，得产品，产率58.6%。
(4) 2-羟基-2-(3画(l-哌啶基)苯基)-乙胺(IV5)的制备
将5.57g 1- (l-哌啶基)-3-(2-硝基1-乙酰氧基乙萄苯(1115)的无水四氢呋喃溶液40mL滴加到 7.84g氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液(160mL)中，按IVi制备过程处理，得橙黄色油状物，产 品不经纯化直接投入下一步反应。
(5) 4-羟基-6- (l-哌啶基)-1，2,3，4-四氢异喹啉(V5)的制备
将2.32g 2-羟基-2-(3- (l-哌啶基)苯基)-乙胺(IV5)、 12mL甲酸、0.30g多聚甲醛混合，按 Vi制备过程处理，得产品，产率69.1%。
(6) 2-(3'，4，-二氯苯乙酰基)-4-羟基-6- (l-哌啶基)-152,3,4-四氢异喹啉(VIs)的制备 将4-羟基-6- (l-哌啶基)-1，2,3,4-四氢异喹啉(V5) U2g，无水碳酸钾(5mmol)溶于10mL 二氯
甲烷，再将新制3,4-二氯苯乙酰氯(5mmol)的二氯甲烷溶液5mL于(TC下缓侵滴加，按VIt制备 过程处理，得产品，产率66.8%。
元素分析(％):理论值C: 63,01; N: 6.68; Cl: 16.91; H: 5.77;测试值C: 62.93; N: 6.61; Cl: 16.85; H: 5.79
(7) 2-(3，,4，-二氯苯乙基)-4-乙酰氧基-6- (l-哌咬基)-1,2,3，4-四^喹啉(15)的制备 将0.20§2-(3，,4，-二氯苯乙酰基)-4-羟基-6- (l-哌啶基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(\15)的无7乂四氢呋
喃(5 mL)溶液室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.10g的无水四氢呋喃(10 mL)溶液中，按I！制备过程 处理后，加入1.01g乙酸酐溶于10ml冰醋酸的溶液，于8(TC反应2h，倾入500mL水中，过 滤，干燥，得产品，产率44.7%。
元素分析(％):理论值C: 64.43; N: 6.26; Cl: 15.85; H: 6.31;测试值C: 64.47; N:6.21; CI: 15.79; H: 6.30 实施例10
2-(3，，4，-二甲氧基苯乙萄-4-甲基4氯"6，7-二乙酰氧基1^23，4-四辦娜(W的制备
(1) 1,2-二亚甲氧基-4- (l-甲基-2-硝基小羟基乙基)苯(II6)的制备
将50mL硝基乙垸冷却至0'C后，加入氢氧化钾4.1g和10mL无水甲醇，在0匸下搅拌 lh，形成浅黄色负离子悬浊液。再将其缓慢滴加入7.5g3,4-二亚甲氧基苯甲醛的10mL石肖基甲 烷溶液中，缓慢升至室温，搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液终止反应，乙酸乙酯萃取，水洗，浓縮， 干燥，得产物，产率62.7%。
(2) 1,2-二亚甲氧基-4- (l-甲基-2-硝基-l-氯乙基)苯(ni6)的制备
将1，2-二亚甲氧基-4- (l-甲基-2-硝基-l-羟基乙基)苯4.22g与二氯亚砜lOmL， 1,2-二氯 乙烷50mL混合，升温回流3h后，减压整除溶剂和多余的二氯亚砜，倾入200mL冰水中， 析出大量固体，过滤，水洗，即得产品，产率68.4%。
(3) 2-甲基-2-氯-2-(3,4-二亚甲氧基苯基)-乙胺(IV6)的制备
将2,29g 1，2-二乙酰氧基-4 (2-硝基-l-氯乙基)苯(ni6)的无水四氢呋喃溶液20mL滴加到 1.96g氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液(40mL)中，按IVi制备过程处理，得橙黄色油状物，产 率53.6%。
(4) 4-甲基4-氯-6,7-二亚甲氧基-l又3,4-四氢异喹啉(V6)的制备
将2.13 g 2-甲基-2-氯-2-(3,4-二亚甲氧基苯基)-乙胺(IV6)、 12 mL甲酸、0.30g多聚甲醛混 合，按^制备过程处理，得产品，产率59.4%。
(5) 2-(3，，4，-二亚甲氧基苯癸酰基)-4-甲基斗氯-6 ，7-二亚甲氧基-1，2,3，4-四氢异Hift (VW的制 备
将4-甲基4-氯-6，7-二亚甲氧基-l,2，3,4-四氢异喹啉(V6) U2g,无水K2C03 (10mmol)溶入25 mL 二氯甲垸，再将新制3,4-二亚甲氧基苯癸酰氯(5mmol)的二氯甲垸溶液5mL于(TC下缓漫 滴加，按VIi制备鹏处理，得白色固体，产率84.5%。
元素分析(％):理论值C: 67.26; N: 2.80; Cl: 7.09; H: 6.85;测试值C: 67.28; N: 2.72; Ch 7.01; H: 6.83
(6) 2-(3，,4，-二亚甲氧基苯癸基)-4-甲基4-氯-6,7-二亚甲,-l义3,4-四a^喹晰VIl6)的制备 将0.46g 2-(3，,4，-二甲氧基苯癸酰基)-4-氯-6,7-二亚甲氧 -1，2,3，4-四氢异喹啉(Vl6)的无水
四氢呋喃(10 mL)溶液室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.20g的无水四氢呋P執20 mL)溶液中，按I！制 备过程处理，得白色固体，产率48.2%。元素分析(％):理论值C: 69.19; N: 2.88; Cl: 7.29; H: 7.47;测试值C: 69.18; N: 2.82; Cl: 7.30; H: 7.48
(7) 2-(3，，4，-二羟基苯癸基)-4-甲基4-氯-6,7-二羟基l，2,3，4-四氢异喹购Vni6)的制备
将2-(3',4，-二亚甲氧基苯癸基)-4-甲基4-氯^6,7-二亚甲氧基-l,2,3，4-四氢异喹啉0.49g与五氯化 磷l,24g混合均匀，搅拌回流3h，冷却至室温，旋蒸溶剂；加入90"y。丙酮7JC溶液5mL，在氮气保护 下回流3h，再旋蒸溶剂，力卩lOmL乙酸乙酯溶解，10mLx2 7jC冼，千燥，旋干溶剂即得产品，产率 64.5%。
元素分析O):理论值C- 67.59; N.' 3.03; Cl: 7.67; H: 7.85;测试值C: 67.60; N: 3.01; Cl: 7.63; H: 7.85
(8) 2-(3，，4，-二乙酰氧基苯癸基)-4-甲基4-氯-6，7-二乙酰氧基-l,2，3，4-四氢异喹啉(16)的制备 将2-(3，,4'-二羟基苯癸基)-4-甲基-4-氯"6，7-二羟基-l，2，3，4-四氢异喹啉0.40g、 NaOH溶液
(0.14g， 30%)和5mL二氯甲烷混合，冰水浴冷却下滴加1.01g醋酸酐，滴加完毕后室温下 继续搅拌反应3h，静置分层，30mLx3二氯甲垸萃取，30mLx3水洗，干燥，浓縮得产物，产 率55.7%。
元素分析(％):理论值C: 64.80; N: 2.22; Ch 5.63; H: 7.04;测试值C: 64.81; N: 2.21; Cl: 5.61; H: 7.05
实施例11
2-(3，,4，- 二 (l-吡咯基)苯乙基)-4-异丙蟇6-乙酰氨基-1)2)3，4-四*[1#喹啉(17)的制备
(1) p-硝基苯乙烯(n7)的制备
将苯甲醛5.30g溶于lOmL甲醇，加入硝基甲垸3.05g，按II制备过程处理得黄色晶体， 产率74.2°/。。
(2) 3-(2-硝基-1-异丙基乙基)苯(1117)的制备
将(3-硝基苯乙烯(II7) 3.73g的无水四氢呋喃溶液30mL冷却至-20'C，再缓慢滴加异丙基 溴化镁(125mmol)的无水四氢呋喃溶液30mL,搅拌10分钟后，加入5%的盐酸30 mL,继续 搅拌30min， 30 mLx3二氯甲烷萃取，30mLx2水洗，干燥，抽滤，旋干溶剂即得产品，产 率73.7%。
(3) 2-异丙基-2-苯基乙胺(IV7)的制备
将3.86g 3-(2-硝基-l-异丙基乙基)苯(ni7)的无水四氢呋喃溶液40mL滴加到3.92g氢化铝锂的 无水四氢呋喃溶液(80mL)中，按IV,制备过程处理，得橙黄色油状物，产品不经纯化直接投 入下一步。(4) 4-异丙基-l,2，3,4-四氢异喹啉的制备
将1.63g2-异丙基-2-苯基乙胺(IV7)、 12mL甲酸、0.30g多聚甲醛混合，按Vi制备过程处 理，得产品，产率61.8%。
(5) 4-异丙基-6-硝基-i;2,3,4-四氢异(W (V7)的制备
将0.88g 4-异丙基-l,2,3，4-四氢异喹啉与15rnL浓硫酸混合并冷却至(TC，缓慢滴入3mL硝酸 (65%)，滴加完毕后，在室温下搅拌30min，将反应物倾入2.5mL冰水中，用氨水中和多余 的酸，即得产物，产率62.9%。
(6) 2-(3，，4，-二 (l-吡咯基)苯乙酰基)-4-异丙基-6-硝基-l，2，3，4-四氢异喹啉(Vl7)的制备
将4-异丙基-6-硝基-l，2，3，4-四氢异喹斷V7)1.10g，无水碳酸钾(5mmol)溶于10mL 二氯甲烷， 再将新制3,4-二 (l-吡咯基)苯乙酰氯(5mmol)的二氯甲烷溶液5mL于(TC下缓慢滴加，按VIi 制备过程处理，得产品，产率66.1%。
元素分析(％):理论值C: 70.56; N: 11.76; H: 7.61;测试值C: 70.53; N: 11.69; H:
7.62
(7) 2-(3，，4'- 二 (l-吡咯基)苯乙基)-4-异丙基-6-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
将0.22g2-(3，,4，-二 (l-吡咯基)苯乙酰基)-4-异丙基"6-硝基l,2,3,4-四氢异tglft (^7)的5￡*四 氢嗷南(5 mL)溶液室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.20g的无水四氢呋喃(10 mL)溶液中，按Ii制备 过程处理，得产品，产率35.6%。
元素分析(％):理论值C: 77.73; N: 12.95; H: 9.32;测试值C: 77.74; N: 12.93; H:
9.32
(8) 2-(3，，4，- 二 (l-吡咯基)苯乙基)-4-异丙基-6-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉(17)的制备 将2-(3，,4，- 二 (l-吡咯基)苯乙基)-4-异丙基-6-氨基-152，3，4-四氢异喹啉0.22§，无水碳酸钾
(0.5mmol)溶于15mL 二氯甲烷，再将新制乙酰氯(0.5mmol)的二氯甲烷溶液3mL于0'C下缓慢 滴加，滴加完毕后室温下继续搅拌反应3h，静置分层，30mLx3 二氯甲烷萃取，30mLx3水洗， 干燥，浓縮得产物，得产品，产率75.1%。
元素分析(％):理论值C: 75.91; N: 11.80; H: 8.92;测试值C: 75.90; N: 11.82; H:
8.91
实施例12
2-(5，- (3，，4，-二甲氧基苯基)戊基)-4" (l-咪鹏)-6，7-二亚甲氧基1 2)3，4-四親娜(1 )的制 备
(i) 3,4-二亚甲氧基-e-硝基苯乙烯的制备
20将3，4-二亚甲基氧基苯甲醛7.41g按IIl6制备方法处理得产品，产率86.9%。
(2) 3,4-二亚甲氧基-1- (2-硝基-l-咪唑基乙基)苯(nis)的制备
将咪唑3.40g， 3,4-二亚甲氧基-P-硝基苯乙烯9.56g溶于200ml二氯甲烷，加入氢氧化钠 4.01g，室温下反应3.5h， TCL跟踪反应完全后，加入80ml 二氯甲烷，水洗，分液，干燥， 得产品，产率74.1%。
(3) 2- (l-咪唑基)-2-(3,4-二亚甲氧基苯萄乙胺(TV8)的制备 将5.19gl-(N，N-二甲基)氨基-4 (2-硝基-l-咪唑基乙基)苯(ni8)的无水四氢呋喃溶液40mL
滴加到3.92g氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液(80mL)中，按IVt制备过程处理，得橙黄色油状 物，产率69.3%。
(4) 4- (l-咪唑基)-6,7-二亚甲氧基-1,2，3,4-四氢异喹啉(V8)的制备
将2.29g2- (l-咪唑基)-2-(3,4-二亚甲氧基苯基)乙胺(IV8)、 12 mL甲酸、0.30g多聚甲 醛混合，按Vi制备过程处理，得产品，产率65.3%。
(5) 2-(5，- (3'，4，-二甲氧基苯基)戊酰基)-4- (l-咪唑基)-6,7-二亚甲氧基-132,3，4-四氢异11^1#(￥18) 的制备
将4^(l-咪唑基)-6,7-二亚甲氧基-12,3,4-四氢异喹斷V8)1.09g,无水K2C03溶入25 mL 二氯 甲烷，再将新制3,4-二甲氧基苯戊酰氯(5mmol)的二氯甲垸溶液5mL于(TC下缓慢滴加，按 Vh制备过程处理，得白色固体，产率69.3%。
元素分析(％):理论值C: 70.26; N: 9.10; H: 6.77;测试值C: 70.98; N: 8.89; H:
6.75
(6) 2-(5，- (3'，4，-二甲氧基苯基)戊基)-4- (l-咪唑基)-6,7-二亚甲氧基-1,2，3,4-四氢异喹啉(18)的 制备
将0.2(^2-(5，- (3'，4，-二甲氧基苯基)戊酰基)-4- (l-咪唑基)-7- (N,N-二甲基氨基)-1^3,4-四氢异喹,8)的无水四氢呋喃(5 mL)溶液室温下缓厦滴加入氣化铝锂O.lOg的无水四氢呋喃(IO mL)溶液中，按Ii制备过程处理，得白色固体，产率57.0%。
元素分析(％):理论值C: 72.46; N: 9.39; H: 7.43;测试值C: 72.25; N: 9.34; H:
7.38
化合物的活性测定结果
乙酰胆碱酯酶抑制活性采用Ellman比色法根据乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱，生成胆碱
及乙酸，胆碱与巯基显色剂反应生成黄色化合物，比色法检测胆碱数量，从而以水解产物胆
碱的数量反映乙酰胆碱酯酶活力。AChE测定试剂盒采用南京建成生物技术有限公司的AChE试剂盒，AChE酶源采用山东京蓬生物药物有限公司从果蝇中提取的乙酰胆碱酯酶纯酶，加 生理盐水稀释至活力为0.429U/mL，采用Lab Tech UV-2100紫外可见分光光度计测定光密度。
测定步骤混全0.05mL酶液和0.05mL待测化合物溶液，于37'C下保温20分种；然后 加入0.5mL Ellman显色剂5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB;j和0.5mL碘化硫代乙酰胆碱溶 液，在37'C下反应6分钟；再在室温下用紫外分光光度计在412nm波长处测定其光密度，与 不加待测化合物的空白管比较计算得出的降低百分率即为酶抑制率。选择化合物的六至七个 浓度测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶抑制率进行线性回归，求得50% 抑制时的摩尔浓度即为该化合物的ICso值，以氢溴酸加兰他敏为阳性对照。
本发明化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性结果如下表(以氢溴酸加兰他敏为阳性对照，单 位JiM)。
化合物IC50 (一)
加兰他敏1.686±0.030
VIi「 2.999±0.04I
II0.473±0.067
VI22.489±0.041
I20.0075±0.026
VI31.738±0.050
I30.580±0.029
VI40.395±0.049
I40.326±0.016
2权利要求
1、1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是，具有通式(I)的结构及其盐；X为(CH2)n，n＝1-15或X为CO(CH2)n-1，n＝1-15；R3为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2；R4为烃氧基、酰氧基、卤素、烃氨基、烃基、-H、-CN或-NO2，其中烃氧基选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5，酰氧基选自-OCOH、-OCOMe、-OCOEt，烃氨基选自-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 id="icf0002" file="A2009100433820002C2.tif" wi="69" he="8" top= "113" left = "114" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/> id="icf0003" file="A2009100433820002C3.tif" wi="11" he="9" top= "126" left = "23" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>或 id="icf0004" file="A2009100433820002C4.tif" wi="13" he="10" top= "125" left = "39" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>烃基选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或 id="icf0005" file="A2009100433820002C5.tif" wi="14" he="10" top= "141" left = "138" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>R1、R2、R5、R6为各自独立的烃氧基、酰氧基、卤素、烃胺基、酰氨基、烃基、-H、-CN、-NO2或-COOH。其中烃氧基选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5，酰氧基选自-OCOH、-OCOMe或-OCOEt，烃胺基选自-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 id="icf0006" file="A2009100433820002C6.tif" wi="69" he="8" top= "194" left = "114" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/> id="icf0007" file="A2009100433820002C7.tif" wi="12" he="8" top= "208" left = "23" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>或 id="icf0008" file="A2009100433820002C8.tif" wi="13" he="10" top= "207" left = "40" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>酰氨基选自-NHCOH、-NHCOMe或-NHCOEt，烃基选自-CH2OCH2-、 id="icf0009" file="A2009100433820002C9.tif" wi="12" he="9" top= "231" left = "76" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>、-CF3或-CCl3。
2.根据权利要求1所述的1,2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物h及 其盐；och3h3co.h3co.och,(Ii)。
3.根据权利要求1所述的1，2,3,4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物l2及 其盐；och3h3co、h3cct - v v (l2)
4.根据权利要求1所述的1,2，3,4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物I3及 升皿,■och3h3co、H3C0'- - - (I3)。
5.根据权利要求l所述的l,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物I4及 其盐；,och3och，(I4)。
6.根据权利要求1所述的1,2，3,4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物VIi及 其盐；<formula>formula see original document page 4</formula>
7.根据权利要求1所述的1，2,3,4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物Vl2及 其盐；<formula>formula see original document page 4</formula>
8.根据权利要求1所述的1,2，3,4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物Vl3及 其盐；<formula>formula see original document page 4</formula>
9.根据权利要求1所述的1,2，3,4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物Vl4及 其盐；<formula>formula see original document page 4</formula>
10、 权利要求l-9任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂。
11、 权利要求l-9任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐用于制备阿尔茨海默症的药物。
12、 根据权利要求1所述的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是采用3,4位带Ri 和R2取代基的苯甲醛和R3CH2N02硝基烷烃为原料，经过缩合，R4Na亲核加成、还原、多<formula>formula see original document page 5</formula>聚甲醛縮合、环合得到1,2,3,4-四氢异喹啉，再与酰氯 到相应的化合物； n为1-15;R3为H、 一CH3、 一CH2CH3、 一CH2CH2CH3或一CH(CH3)2; R4为烃氧基、酰氧基、卤素、烃氨基、烃基、一H、 一CN或一N02， 其中烃氧基选自一OH、 ~OCH3、 一OCH2CH3、 ~OCH2CH2CH3. —OCsH! t 、 一OC6H5或^OCH2QH5 ，酰氧基选自一OCOH、 一OCOMe、 一OCOEt，酰化、还原后得-OCH(CH3)2 、烃氨基选自""NH2、 一N(CH3)2、 一N(CH2CH3)2、一n nh AA 门 一n0 —n、 U-n —n或 \=n赁烃基选自一CH3、 ^CH2CH3、 ~CH2CH2CH3、 一CH(CH3)2或 n-i!i;Rb R2、 R5、 R6为各自独立的烃氧基、酰氧基、卤素、烃胺基、酰氨基、烃基、一H、 —CN、 一N02或"C00H。其中烃氧基选自一0H、 一0CH3、 一0CH2CH: ^0C讽i 、 一OC6H5或一OCH2C6H5 ，酰氧基选自一OCOH、 一0C0Me或^0C0Et，一n'-OCH2CH2CH3 、 ~OCH(CH3)2'烃胺基选自一NH2、 一N(CH3)2、 一N(CH2CH3)2、一nnh一n^m或酰氨基选自一NHCOH、 一NHCOMe或一NHC0Et，n=n烃基选自""CH20CH2—、 n一、 一CF3或一CCb 反应步骤为<formula>formula see original document page 6</formula>
全文摘要
1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法和用途，本发明属药物合成技术领域，涉及通式(I)为X＝(CH₂)_n，n＝1-15或X＝CO(CH₂)_n-1，n＝1-15；R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆为不同取代基的1，2，3，4-四氢异喹啉化合物及其盐、其制备方法和在医学上的应用。本发明公开了这些化合物的化学结构和合成方法及体外乙酰胆碱酯酶抑制活性，可进一步研制开发为治疗阿尔茨海默症的新型药物。
文档编号C07D217/00GK101550103SQ20091004338
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月13日 优先权日2009年5月13日
发明者周晓红, 蒋玉仁, 慧 许, 马贯军 申请人:中南大学