专利名称：四氢叶酸类似物的合成新方法
技术领域：
本发明涉及一系列有机化合物四氢叶酸类似物的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术：
许多已上市的药物都具有四氢叶酸类似物结构，如5-甲基四氢叶酸可以调节体内同型半胱氨酸水平从而预防或治疗心血管疾病及神经血管营养缺乏症，甲酰四氢叶酸钙可用于治疗巨幼红细胞性贫血，左亚叶酸钙可用于治疗牛皮癣和类风湿性关节炎等自身免疫疾病。更重要的是，目前使用广泛的许多抗肿瘤药物都具有四氢叶酸类似物结构，如甲氨蝶呤、氨基蝶呤、依达曲沙、洛美曲索、雷替曲塞等。因此，四氢叶酸类似物具有十分重要的生物生理作用。
权利要求
1.一种合成式(I)所示四氢叶酸类似物的方法，
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，用催化氢化还原法制备化合物3，具体反应条件是将化合物2溶于C1-C5醇、丙酮、水或以上溶剂的混合液，以化合物2重量1% -20%的二氧化钼或Pd-C为催化剂，加入0. l-10mol/L的盐酸或者l_10mol/L的醋酸，在0. 2-lMPa的氢化仪上进行氢化还原反应。
3.根据权利要求2所述的合成方法，优选以下的反应条件将化合物2溶于乙醇中，力口A 8当量的2mol/L盐酸以及化合物2重量5%的二氧化钼或Pd_C，在0. 4MPa氢化仪上反应72小时。
4.根据权利要求2所述的合成方法，在产物后处理时先蒸干反应液，并用无水乙醇稀释、搅拌均匀后反复蒸干几次，再加入无水乙醇搅拌、过滤、洗涤，得到的固体干燥后即为纯度良好的化合物3。滤液和母液合并后，通过柱层析分离还可得到少量化合物3。
5.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，制备化合物5时,可以将化合物3与卤化剂或磺化剂反应，得到6位卤素或磺酰基取代的产物4，经分离纯化后再在碱的作用下脱去卤化氢或磺酸，生成化合物5。
6.根据权利要求5所述的合成方法，优选以下的反应条件用化合物3在三氯氧磷中回流反应，得到6位氯代化合物4后用1，8_ 二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯作为碱来催化生成化合物5。
7.根据权利要求5所述的合成方法，化合物4的后处理条件是，蒸干反应液并用甲醇稀释再蒸干，加入丙酮，滤出沉淀并洗涤后可得纯度较好的产物，化合物5的后处理条件是，蒸除反应溶剂、得到粗产物之后进行柱层析或薄层层析分离。
8.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，制备化合物5时，也可以将化合物3与磺酰氯、碱以及催化剂共同反应，直接一步生成化合物5。
9.根据权利要求8所述的合成方法，优选以下的反应条件用化合物3、对甲苯磺酰氯作为反应原料，50%氢氧化钠水溶液作为碱，四丁基碘化铵作为催化剂,在四氢呋喃或二氯甲烷中反应，得到化合物5。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其后处理条件为，用乙酸乙酯或二氯甲烷稀释反应液后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤，将滤液和洗液合并蒸干后用柱层析或薄层层析分离。
11.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，用固相合成法制备化合物1，将化合物5、含氨基化合物H2N-Ar-CO-R2、硅胶混合反应，混合方法可选用手动研磨混合、超声振荡、机械搅拌、磁力搅拌方法，反应温度为20至100°C，即可得到化合物I。
12.根据权利要求11所述的合成方法，优选以下的反应条件所使用的硅胶选用经110°C加热活化的硅胶H，用磁力搅拌的反应条件于室温反应得到产物。
13.根据权利要求11所述的合成方法，其后处理条件为，将反应混合物直接上样于硅胶H减压柱或加压柱，以二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂进行纯化分离。
14.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于 当X为C，R表示氢或C1-C6的烷基或酰基时，化合物2的制备方法如下
15.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，合成化合物7时，将化合物6与20%盐酸混合、常温搅拌半小时后再加入巴豆醛或取代巴豆醛加热回流；后处理时将反应液低温储存，滤出固体粗产品后，固体用氨水调节PH至中性、过滤固体并洗涤纯化。
16.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，合成化合物8时，在反应完成停止加热时，加入为反应投料重量I %的间氯过氧苯甲酸，搅拌均匀后马上旋蒸蒸干。
17.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，对化合物8进行氯代反应时，化合物8与三氯氧磷的摩尔比为I : 30 I : 50。
18.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，合成化合物2时，将析出产物后的母液浓缩至原体积的2/3、并放置72h以上，可以得到第二批产物2。
19.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，合成化合物20时，用无水乙醚研磨、洗涤粗产物滤饼，可快速得到干燥纯净的产物。
20.一种如5所示的化合物
21.根据权利要求20的化合物，其中R为H。
全文摘要
本发明是四氢叶酸类似物的一种合成新方法。主要解决目前的合成方法中反应条件不易控制、生成副产物多的问题。本发明采用5-氨基尿嘧啶或2，4，5，6-四氨基嘧啶、2，5，6-三氨基-4-羟基嘧啶为起始原料，经过环合、氧化、氯化、氨解、催化氢化还原、分子内环合、氮杂环丙烷开环、亲核取代、乙酯基水解等步骤制得一系列四氢叶酸类似物。与已有技术相比，本发明具有以下特点反应条件温和稳定，副产物少，适用范围广等。
文档编号C07D475/08GK102977090SQ20111026099
公开日2013年3月20日 申请日期2011年9月6日 优先权日2011年9月6日
发明者刘俊义, 周受辛, 张志丽 申请人:北京大学